Analysis and discussion

El primer model de diferenciació dels llinatges de la ICM i el TE, el model regulatiu, proposa  que el zigot és completament simètric, no té un eix animal‐vegetal ni presenta qualsevol altre  indici de polaritat i, per tant, es desenvolupa amb cèl∙lules idèntiques que es divideixen en una  orientació a l’atzar (Alarcon i Marikawa, 2003; Hiiragi i Solter, 2004; Johnson i McConell, 2004;  Motosugi et al., 2005; Dietrich i Hiiragi, 2007; Kurotaki et al., 2007; Suwinska et al., 2008;  Tarkowski et al., 2010). Aquest model afirma que no existeix una correlació directa entre el primer  pla de divisió i l’eix embrionari‐extraembrionari del blastocist i que aquesta relació no afectaria al  posterior desenvolupament postimplantacional. Segons aquesta teoria, les primeres diferències  entre blastòmers pel que fa al destí cel∙lular apareixerien quan es comencen a diferenciar les  cèl∙lules internes i externes entre l’estadi de 8 cèl∙lules tardà i la mòrula, de manera que la cavitat  del blastocist es formaria en una posició a l’atzar i l’orientació de l’eix embrionari‐extraembrionari 

del  blastocist  no  correlacionaria  amb  cap  fenomen  de  diferenciació  primerenc  del  desenvolupament.                               

El model  regulatiu contempla  dues teories  que intenten  explicar com s’adquireixen les  diferències entre les cèl∙lules internes i les externes de l’embrió. La primera d’aquestes teories es  coneix amb el nom de inside‐outside hypothesis (Tarkowski i Wroblewska, 1967) i proposa que el  destí dels blastòmers s’establiria per la posició que ocupen un cop estructurats en les cèl∙lules  interiors i exteriors en l’estadi de 16 cèl∙lules, i que aquesta traducció de posició en destí cel∙lular  podria ser induïda per l’ambient diferencial que comparteixen  aquestes cèl∙lules, com per  exemple els contactes que estableixen amb les cèl∙lules veïnes, en funció de la posició que ocupen  i que determinaria un destí diferent. Però el mecanisme mitjançant el qual l’ambient determina la 

Figura 11. Models de diferenciació de la ICM i del TE.MODEL REGULATIU. A l’esquerra  s’observa com una divisió asimètrica en estadi de 8 cèl∙lules tardà produeix una cèl∙lula  exterior i una interior. La distribució de les unions adherents en zones de contacte entre  cèl∙lules i els dominis apical i basolateral s’il∙lustren en ambdós tipus cel∙lulars. A la dreta  s’il∙lustra la seqüència de processos que tindrien lloc per tal de segregar les cèl∙lules de la  ICM i el TE en el blastocist. MODEL PRE‐PATTERNING. La polaritat de l’oòcit i factors del  desenvolupament primerenc poden guiar el destí dels blastòmers (A). L’orientació del pla  de divisió en estadi de 4 cèl∙lules es considera un factor important en la predeterminació  del destí (B). A:  animal; V: vegetal;  Embr.: embrionari; Extr.:  extraembrionari; M:  meridional; E: equatorial; Adaptat de Henckel i col∙laboradors (2007) i Yamanaka i  col∙laboradors (2006). 

Restricció en l’expressió 

de gens específics de 

llinatge cel∙lular 

Supressió de la formació 

del domini apical en les 

cèl∙lules internes 

Segregació domini apical 

Formació domini apical  POLARITZACIÓ CEL∙LULAR  

(Unions intercel∙lulars) 

DIVISIONS ASIMÈTRIQUES 

POSICIÓ CEL∙LULAR 

DESTÍ CEL∙LULAR 

MODEL REGULATIU: DETERMINACIÓ TARDANA DELS LLINATGES 

CEL∙LULARS DE LA ICM I EL TE 

Domini apical 

Domini basolateral 

Unions adherents 

MODEL PRE‐PATTERNING: DETERMINACIÓ PRIMERENCA DELS 

LLINATGES CEL∙LULARS DE LA ICM I EL TE  

B A A V Embr. Extr.

posició cel∙lular i el dubte sobre si el destí cel∙lular únicament està guiat per la posició dels  blastòmers va fer que sorgís una nova teoria anomenada cell polarity hypothesis (Johnson i  Ziomek, 1981) que proposa que els blastòmers es polaritzen al llarg de l’eix apical‐basal abans que  les cèl∙lules internes comencin a diferenciar‐se. Així, les divisions asimètriques posteriors generen  cèl∙lules internes i externes que difereixen en la seva polaritat.  

Originalment, aquestes dues teories que contempla el model regulatiu es consideraven  alternatives, malgrat que treballs més recents (Vinot et al., 2005; Zernicka‐Goetz et al., 2009)  apunten a que podrien actuar en conjunt per tal de segregar els llinatges de la ICM i el TE (Figura  11). Atès que les divisions asimètriques localitzen els blastòmers cap a posicions diferents i, per  tant, els blastòmers resultants varien en la seves propietats pel que fa a la polaritat, sembla difícil  diferenciar l’efecte de la posició i de la polaritat. A més, no només variant la posició dels  blastòmers s’afecta la polaritat, sinó que un canvi en la polaritat també afecta la localització dels  blastòmers. Existeixen tot un seguit de proteïnes que caracteritzen aquesta polaritat, la majoria  de les quals pertanyen a la família de gens Par com, per exemple, JAM1 (Junction Adhesion 

Molecule 1), PKC i Par3, que es localitzen a la regió apical dels blastòmers en estadi de 8 cèl∙lules 

o Par1 que es troba a la regió basolateral (Yamanaka et al., 2006). Finalment, canvis en els nivells  d’expressió dels gens de pluripotència afecten la posició dels blastòmers molt probablement com  a conseqüència de canvis en la polaritat. OCT4, Nanog i SOX2 s’expressen tant en les cèl∙lules  internes com en les externes, fins que la seva expressió es restringida per l’acció de CDX2 que  sembla que juga un paper important en el trencament de la simetria dels blastòmers un cop  s’assoleix l’estadi de 8 cèl∙lules. Sembla que tant la polaritat com CDX2 es regulen positivament  l’una a l’altra per tal de diferenciar els llinatges de la ICM i el TE en el blastocist (Jedrusik et al.,  2008 i 2010), de manera que la polaritat cel∙lular proporciona una distribució heterogènia del  mRNA de CDX2, i CDX2, a la vegada, reforça la polaritat a través d’un increment en l’expressió  apical de PKC. A més, a banda de la polaritat induïda per l’expressió de CDX2, es creu que el  recent descobriment de la via de senyalització Hippo, implicada en l’especificació del TE dels  embrions  preimplantacionals,  també  podria  explicar  la  localització  dels  blastòmers  com  a  conseqüència de la polaritat induïda pels contactes diferencials mitjançant l’E‐cadherina entre els  blastòmers en funció si ocupen una posició externa o interna (Nishioka et al., 2009). La via de  senyalització Hippo s’activa en resposta al contacte cel∙lular mitjançant les unions adherents amb  E‐cadherina, de manera que la proteïna Lats fosforila YAP1, coactivador de Tead4, i YAP1 és exclòs  del nucli. Com a conseqüència, Tead4 es manté inactiu i no activa la transcripció de CDX2, de  manera que aquests blastòmers aniran a formar part de la ICM. Una vegada més, totes aquestes  dades suporten la hipòtesi de que ambdues teories del model regulatiu, basades en l’efecte de la 

posició i de la polaritat, estan relacionades i regulades a través d’una xarxa transcripcional  complexa, de manera que la posició i la polaritat juntament amb la restricció de l’expressió dels  gens específics de llinatge portarà a que els blastòmers adquireixin el seu destí final en el  blastocist (Yamanaka et al., 2006).