IBUPROFENO 30.8 30.8 30.8 30.8 PARACETAMOL 50.0 50.0 50.0 50.0 CAFEINA 7.7 7.7 7.7 7.7 ALMIDON GLICOLATO DE SODIO 2 - 8 2.3 2.3 2.3 CELULOSA MICROCRISTALINA 5 - 20 8.1 7.7 7.2 ESTEARATO DE CALCIO 0.2 - 2.0 1.1 1.5 2.0 2) FÒRMULA PORCENTAJE TEÒRICO
UTILIZACIÒN FÒRMULA 1 FÒRMULA 2 FÒRMULA 3
IBUPROFENO 30.8 30.8 30.8 30.8 PARACETAMOL 50.0 50.0 50.0 50.0 CAFEINA 7.7 7.7 7.7 7.7 ALMIDON GLICOLATO DE SODIO 4 - 8 2.3 2.3 2.3 CELULOSA MICROCRISTALINA 5 - 20 8.1 7.7 7.2 ESTEARIL FUMARATO DE SODIO 0.5 - 2.0 1.1 1.5 2.0 3) FÒRMULA PORCENTAJE TEÒRICO
UTILIZACIÒN FÒRMULA 1 FÒRMULA 2 FÒRMULA 3
IBUPROFENO 30.8 30.8 30.8 30.8 PARACETAMOL 50.0 50.0 50.0 50.0 CAFEINA 7.7 7.7 7.7 7.7 ALMIDON GLICOLATO DE SODIO 4 - 8 2.3 2.3 2.3 CELULOSA MICROCRISTALINA 5 - 20 8.7 8.2 7.7 ESTEARATO DE MAGNESIO 0.5 - 2.5 0.5 1.0 1.5
Se pesaron los excipientes de acuerdo a lo indicado en la Tabla 16. Se varía la cantidad de Estearil Fumarato de Sodio, Estearato de Calcio, Estearato de Magnesio dejando fija la cantidad de Almidón Glicolato y la cantidad de Celulosa Microcristalina es cbp para llegar a 100%.
4.2.3 Se realizó la prueba de compatibilidad de las mezclas que cuentan con un mayor porcentaje de lubricante. Se peso aproximadamente 2 g de la formula 3 con excipientes Estearil Fumarato de Sodio, Estearato de Calcio y Estearato de Magnesio y no se mostraron cambios en las formulas en condiciones cíclicas y fijas, ver Tabla 17. Esta prueba se realiza a la par de la compresión directa, en la cual se usaron punzones redondos lisos de 13 mm y una maquina rotativa Stokes a una velocidad necesario 60 rpm, para producir tabletas de un peso promedio de 700 mg.
Tabla 17. Resultados de evaluación de compatibilidad las mezclas Evaluación de Compatibilidad de Mezcla Formula 3
25 ºC durante 15 días (fija) 5 ºC,60 ºC durante 15 días con rotación cada tercer día (cíclica) Ibuprofeno +Paracetamol + Cafeína + Almidón Glicolato de
Sodio+ Celulosa Microcristalina + Estearil Fumarato de Sodio 2% CUMPLE
Ibuprofeno +Paracetamol + Cafeína + Almidón Glicolato de
Sodio+ Celulosa Microcristalina + Estearato de Calcio 2% CUMPLE
Ibuprofeno +Paracetamol + Cafeína + Almidón Glicolato de
4.2.4 Durante el proceso de la fabricación de las fórmulas, se realizaron las pruebas físicas mostrando los siguientes resultados; con un tamaño 1500 unidades por lote.
Tabla 18a Pruebas físicas de fórmula con Estearato de Calcio
Pruebas Físicas Estearato de Calcio 1.1 %
Estearato de Calcio 1.5%
Estearato de calcio 2.0%
Datos para mezcla de polvos
Altura (mm) 5.26 mm 5.26 mm 5.31 mm Diámetro (mm) 12.1 12.1 12.1 Dureza (kp) 9.51 8.05 6.9 Densidad Aparente (g/cm3) 0.5189 0.5180 0.5088 Densidad Compactada (g/ cm3) 0.6029 0.6231 0.6615 Angulo de reposo 7.91 14.35 13.76 Velocidad de flujo (g.s-1) 7.5 10 15 % Compresibilidad 16.17 20.28 30.77
Datos para tabletas
Peso Promedio (mg) 642.5 665.5 656.4
Friabilidad(%) 0.1 0.34 0.1
Aspecto Tabletas biconvexas de color blanco
Tabletas biconvexas de color blanco
Tabletas biconvexas de color blanco
Tabla 18 b Distribución de tamaño de partícula por tamices
Estearato de Calcio 1.1% Estearato de Calcio 1.5% Estearato de Calcio 2.0%
Malla Apertura Peso Retenido (g) ( %) Retenido (%) Retenido * Apertura de Malla (%* μm) Peso Retenido (g) (%) Retenido (%) Retenido * Apertura de Malla (%* μm) Peso Retenido (g) (%) Retenido (%) Retenido * Apertura de Malla (%* μm) 18 1000 μm 3.1 3.1 3100 3.5 3.5 3500 3.1 3.1 3100 30 600 μm 11.8 11.8 7080 19.9 19.9 11940 16.5 16.5 9900 60 250 μm 26.7 26.8 6700 21.3 21.3 5325 22.2 22.2 5550 80 180 μm 40.8 41.0 7380 43.4 43.5 7830 46.5 46.6 8388 100 150 μm 4.0 4.0 600 4.3 4.3 645 4.6 4.6 690 200 75 μm 4.4 4.4 330 4.5 4.5 338 3.4 3.4 255 300 45 μm 4.4 4.4 198 1.4 1.4 63 2.0 2.0 90 Base 4.1 4.1 1.4 1.4 1.4 1.4 Diámetro promedio en peso =
Σ ( % Retenido) (Apertura malla) = μm
100g 254 296 280
*Al menos un 80 % de las partículas superan los 75 μm
La fórmula con un mejor comportamiento de acuerdo a las propiedades físicas experimentadas es Estearato de Calcio 1.5%, mostrando una buena compresibilidad y en general muestran un buen comportamiento reológico. Ver tabla 18a y 18b.
Tabla 19a. Pruebas físicas para fórmula con Estearil Fumarato de Sodio Pruebas Físicas Estearil Fumarato de Sodio
1.5%
Estearil Fumarato de Sodio 2.0%
Datos para mezcla de polvos
Altura (mm) 5.3 mm 5.3 mm Diámetro (mm) 12.1 12.1 Dureza (Kp) 3.06 9.06 Densidad Aparente (g/ cm3) 0.5058 0.5180 Densidad Compactada (g/cm3) 0.6615 0.6231 Angulo de reposo 13.69 13.44 Velocidad de flujo (g.s-1) 15 15 % Compresibilidad 30.77 20.27 Datos de tabletas Peso Promedio (mm) 656.2 649 Friabilidad (%) 0.23 0.31 Aspecto
Tabletas biconvexas de color blanco, suelta poco polvo de la tableta
Tabletas biconvexas de color blanco, suelta poco polvo de la tableta
Tabla 19b.Distribución de Tamaño de partícula por tamices
Estearil Fumarato de Sodio 1.5 % Estearil Fumarato de Sodio 2.0 %
Malla Apertura Peso Retenido (g) ( %) Retenido
(%) Retenido * Apertura de Malla (%* μm) Peso Retenido (g) % Retenido (%) Retenido * Apertura de Malla (%* μm) 18 1000 μm 2.7 2.7 2700 3.2 3.2 3200 30 600 μm 19.4 19.6 11760 10.7 10.7 6420 60 250 μm 24.1 24.3 6075 27.4 27.5 6875 80 180 μm 37.2 37.6 6768 40.5 40.6 7308 100 150 μm 1.8 1.8 270 4.2 4.2 630 200 75 μm 4.6 4.6 345 4.7 4.7 353 300 45 μm 4.6 4.6 207 4.7 4.7 212 Base 3.9 3.9 4.4 4.4 Diámetro promedio en peso =
Σ ( % Retenido) (Apertura malla) = μm
100g 281 250
• Al menos un 80 % de las partículas superan los 75 μm
La consistencia de las mezclas era buena excepto para Estearil Fumarato de Sodio a 1.1 %, ya que al adicionar el Estearil en la mezcla se observo que queda el polvo ligeramente adherido a los equipos, por lo que solo se tabletearon las de Estearil Fumarato al 1.5 % y 2.0%.
Las tabletas muestran una compresibilidad regular, sueltan polvo fino al momento de comprimirlas y aun cuando en las prueba de tamices se tiene más porcentaje bajo de partículas menores a 75 μm, la presencia de partículas finas durante la compresión, puede afectar posteriormente, durante la fabricación ya que no hay una mezcla uniforme de los componentes de la fórmula. Ver tabla 19a y 19b
Tabla 20a. Pruebas físicas para fórmula con Estearato de Magnesio Pruebas Físicas Estearato de
Magnesio 0.5%
Estearato de Magnesio 1.0 %
Estearato de Magnesio 1.5 % Datos para mezcla de polvos
Altura (mm) 5.1 5.2 5.1 Diámetro(mm) 10.0 10.1 10.2 Dureza (Kp) 9.6 9.06 9.03 Densidad Aparente(g/cm3) 0.4941 0.5059 0.4828 Densidad Compactada (g/cm3) 0.7636 0.7500 0.7778 Angulo de reposo 22.40 23.30 23.60 Velocidad de flujo (g.s-1) 3 1.5 1.3 % Compresibilidad 35.29 32.94 37.92
Datos para Tabletas
Peso Promedio (mg) 635.6 637 635.7
Friabilidad(%) 0.65 0.62 0.65
Aspecto Tabletas biconvexas de color blanco y fractura en la tableta
Tabletas biconvexas de color blanco y con fractura en la tableta
Tabletas biconvexas de color blanco y con fractura en la tableta
* Al menos un 80 % de las partículas superan los 75 μm
Tabla 20b Distribución de tamaño de partícula por tamices
Estearato de Magnesio 0.5% Estearato de Magnesio 1.0% Estearato de Magnesio 1.5% Malla Apertura Peso Retenido (g) ( %) Retenido (%) Retenido * Apertura de Malla (%* μm) Peso Retenido (g) (%) Retenido (%) Retenido * Apertura de Malla (%* μm) Peso Retenido (g) (%) Retenido (%) Retenido * Apertura de Malla (%* μm) 18 1000 μm 3.5 3.4 3400 3.1 3.1 3100 2.277 2.3 2300 30 600 μm 20.4 19.9 11940 19.2 19.2 11520 20.196 20.4 12240 60 250 μm 21.8 21.3 5325 22.8 22.8 5700 22.275 22.5 5625 80 180 μm 44.9 43.8 7884 42.5 42.5 7650 41.877 42.3 7614 100 150 μm 4.8 4.7 705 5.4 5.4 810 4.653 4.7 705 200 75 μm 4.0 3.9 293 4.1 4.1 308 3.663 3.7 278 300 45 μm 1.4 1.4 63 1.6 1.6 72 1.782 1.8 81 Base 1.4 1.4 1.2 1.2 1.2 1.2 Diámetro promedio en peso =
Σ ( % Retenido) (Apertura malla) = μm
100g 296 292 288 * Al menos un 80 % de las partículas superan los 75 μm
Las muestras con Estearato de Magnesio tienen características físicas regulares, al momento de comprimirlas, las tabletas se pegan en los punzones, se había notado una mala compresibilidad y una friabilidad alta, aun cuando se tuvo que aumentar la dureza, no se pudieron obtener buenas tabletas ya que el peso promedio estuvo bajo.
4.2.5 Se realizó el análisis fisicoquímico de las muestras con Estearato de Calcio, debido a su mejor comportamiento en las pruebas físicas.
Tabla 21 Pruebas Químicas a fórmulas con Estearato de Calcio Análisis Químico Esterarato de
Calcio 1.1% Estearato de Calcio 1.5 % Estearato de Calcio 2.0 % Aspecto Tableta Blanca
Biconvexa Cumple Cumple Cumple
Valoración Paracetamol 293.0-357.5 mg/tab 394.6 323.9 311.9 Cafeina 45.0 - 55.0 mg/tab 47.3 50.3 47.8 Ibuprofeno 180.0-220.0 mg/tab 229 195.8 199.8 Disolución Paracetamol Q> 80% 121 105 100 Cafeína Q> 80% 107 100 88 Ibuprofeno Q>80% 113 95 98
Desintegración Máx. 30 min. 5 min. 5 min. 6 min.
Determinación de agua
Determinación de agua
0.0 -3.0 % 1.2 1.2 1.2
Se muestra que para la concentración al 1.1 %, los valores de valoración y disolución se encuentran altos para todos los activos y para la concentración al 2.0 % se encuentran bajos, mostrando un valor constante para todas las formulas, en determinación de agua.
De acuerdo a lo anterior la mejor fórmula fue la de Estearato de Calcio al 1.5 % tanto en las pruebas físicas y químicas, observando valores de disolución y valoración cercanos al 100 % por lo que fue seleccionada para realizar posteriormente los lotes piloto, buscando su reproducibilidad y poder someterse a estabilidad acelerada.
5.0 CONCLUSIONES
El impacto que tiene obtener esta preformulación fue agilizar las actividades del departamento Desarrollo Galénico ya que al término de este proyecto, solo deben realizar los lotes piloto para sus estudios de estabilidad. Al obtenerse la formulación final, se realizan pruebas de bioequivalencia, y fase IV clínica (marketing) como seguimiento a su terapéutica y reacciones adversas realizados por el Área Medica. Al momento del lanzamiento de este producto se tendrá un medicamento, que no existe por el momento en México, de tal forma que será novedoso y creará un nuevo portafolio de productos, aumentando las ventas, debido a que incluye la acción de Cafeína, Paracetamol e Ibuprofeno, actualmente solo se tienen en combinación de 2 activos, Paracetamol-Cafeína, Ibuprofeno-Cafeína, Ibuprofeno–Paracetamol. Su ventaja en la planta productiva se da por ser elaborada por compresión directa y no presentó problemas en pruebas físicas, presentando óptimas características de compatibilidad.
Promete tener bajas reacciones adversas y una actividad de alivio temporal a dolores leves y moderados que van desde dolor de cabeza, articulares, musculares, con disminución de fiebre en padecimientos como gripe.
Al término de la experimentación pude obtener la experiencia necesaria para la realización de una preformulación en forma Farmacéutica Sólida, poniendo en práctica mis conocimientos adquiridos y el fortalecimiento de mis conocimientos en Producción ya que cuento con la capacitación para el seguimiento de productos nuevos y la importancia que tiene el tiempo de transferencia a planta, ya que pone en riesgo el tiempo en el que podremos tener un producto en el mercado.
De esta forma pude concluir que en base a los resultados obtenidos, se obtuvo una preformulación con características analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias, para tabletas de Ibuprofeno, Paracetamol y Cafeína de manera satisfactoria, con base elementalmente a la selección de los excipientes adecuados, de acuerdo a las referencias para preformulación. (26)
Se obtuvieron pruebas satisfactorias de compatibilidad fija y cíclica, de los excipientes - activos, obteniendo mezclas con pruebas físicas de buenas características reologicas, basadas en un producto líder como son tamaño de partícula, flujo, densidad compactada y aparente y compresibilidad, por lo cual se facilitó la compresión.
Se demostró que de acuerdo al comportamiento de las fórmulas, se pudo utilizar la compresión directa como una forma de fabricación más rápida, económica, que facilita su implementación en la planta, buscando un beneficio en optimización de tiempos y estabilidad de los componentes, por lo que se elige la muestra con un mejor comportamiento durante la compresión. Se selecciona la fórmula con la proporción de Estearato de Calcio 1.5 % debido a que los resultados analíticos de Valoración y Disolución, se encuentran cercanos al 100 % y cumple con las demás especificaciones, por lo anterior puede ser utilizada para la elaboración de lotes piloto y pruebas de estabilidad.
Es conveniente hacer las siguientes recomendaciones, los activos Ibuprofeno y Paracetamol no provocan interacciones en las dosis aquí manejadas, pero pueden provocar una serie de reacciones como son insuficiencia renal, asma, rino conjuntivitis, enfermedad atópica, eccema, no debe usarse en pacientes con tratamiento de anticoagulantes y en niños menores de 6 años , además de tener cuidado de no utilizar con otros productos que contengan Paracetamol o Ibuprofeno, así como antiácidos entre otras. No se han determinado reacciones con la combinación con Cafeína, pero debe darse seguimiento antes de que la fórmula salga al mercado.
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