CONTRIBUTIONS OF THE STUDY

En el hombre es difícil observar efectos de tolerancia a los distintos efectos farmacológicos derivados del consumo de preparados de cannabis. Sin embargo, diversos estudios clínicos han demostrado que se desarrolla tolerancia a diversas acciones farmacológicas del THC en humanos cuando se consume en grandes cantidades. Además, el grado de tolerancia está directamente relacionado con la cantidad de THC consumido (Compton y cols., 1990; Haney y cols., 1997; Bobes y Calafat, 2000).

En estudios realizados en diferentes especies animales se ha comprobado que se desarrolla un fenómeno de tolerancia a la mayor parte de las respuestas farmacológicas tras la administración crónica de diferentes agonistas cannabinoides (Rodriguez de Fonseca y cols., 1991; Abood y Martin, 1992; Hutcheson y cols., 1998; Maldonado, 2002; Maldonado y Rodriguez de Fonseca, 2002). El desarrollo de esta tolerancia en animales de experimentación es particularmente rápido. Ya se observa una importante disminución del efecto farmacológico tras la segunda administración de una dosis elevada de agonistas cannabinoides (Abood y Martin, 1992; Hutcheson y cols., 1998) y se obtiene el máximo grado de tolerancia cannabinoide también con cierta rapidez tras la administración crónica (Bass y Martin, 2000).

De todas formas, hay que tener en cuenta que las dosis utilizadas en estos animales de experimentación son masivas en comparación con las que se suelen utilizar por el uso humano. Por tanto, considerando la relación directa que existe entre la dosis de THC y el desarrollo de tolerancia, el grado de tolerancia obtenido en estas condiciones experimentales en el animal resultaría difícil de alcanzar en las condiciones de consumo humano.

1.1.8.1.1 Mecanismos implicados en la tolerancia cannabinoide

1.1.8.1.1.1 Mecanismos de tipo farmacocinético

Se han sugerido mecanismos de tipo farmacocinético que pueden participar en el desarrollo de la tolerancia cannabinoide, tales como cambios en la absorción, distribución, biotransformación y excreción de los compuestos. Compuestos que

bloquean la actividad enzimática microsomal hepática atenúan en cierta forma la aparición de tolerancia (Bobes y Calafat, 2000). De hecho, se ha observado que el tratamiento crónico con distintos cannabinoides es capaz de inducir la citocromo P450 hepática (Bornheim y cols., 1994; Costa y cols., 1996). Además, los niveles plasmáticos de THC tras tratamiento crónico, se reducen de forma significativa (Rodriguez de Fonseca y cols., 1991). A pesar de esto, hay evidencias que indican que el papel de estos mecanismos farmacocinéticos en el desarrollo de la tolerancia a agonistas cannabinoides es secundario o incluso inexistente (Bobes y Calafat, 2000).

1.1.8.1.1.2 Mecanismos de tipo farmacodinámico

Parece que el papel fundamental en el desarrollo de tolerancia a los efectos farmacológicos de los cannabinoides, lo juegan mecanismos farmacodinámicos que afectan al sistema cannabinoide endógeno (expresión, características de fijación y actividad funcional de los receptores cannabinoides CB1). Se ha comprobado que la exposición crónica a cannabinoides produce un fenómeno de desensibilización, lo que sugiere que la aparición de tolerancia para algunos de los efectos producidos por estos compuestos puede deberse a una disminución del número de receptores CB1 cerebrales (Rodriguez de Fonseca y cols., 1994; Romero y cols., 1997). El fenómeno de desensibilización no es igual en todo el cerebro, existen regiones particularmente sensibles al tratamiento crónico con cannabinoides, como el hipocampo, y regiones más resistentes, como el hipotálamo y algunas estructuras de los ganglios basales (Romero y cols., 1997; Romero y cols., 1998). Así, la administración crónica de agonistas cannabinoides disminuye el número total de receptores en diversas estructuras cerebrales, incluyendo el estriado, partes del sistema límbico (como la amígdala), distintas regiones de la corteza cerebral y el cerebelo (Oviedo y cols., 1993; Rodriguez de Fonseca y cols., 1994; Rubino y cols., 1994; Fan y cols., 1996; Romero y cols., 1997; Romero y cols., 1998; Rubino y cols., 2000b). En algunas estructuras de los ganglios basales, el núcleo acumbens entre otros, los niveles de CB1 también disminuyen significativamente tras tratamiento con agonistas cannabinoides (Oviedo y cols., 1993; Rodriguez de Fonseca y cols., 1994; Romero y cols., 1997; Romero y cols., 1998), lo que se correlaciona con una reducción en la magnitud de la inhibición motora (Rodriguez de Fonseca y cols., 1994).

La exposición prolongada a compuestos cannabinoides también produce una reducción en los niveles de ARNm para el receptor CB1 con variaciones regionales; aunque al parecer este efecto es secundario a la desaparición de la proteína (Rubino y cols., 1994; Romero y cols., 1998). Sin embargo, otros estudios no han encontrado cambios en el número de receptores CB1 ni en sus niveles de ARNm durante la administración crónica de THC (Abood y cols., 1993), e incluso se han descrito aumentos en la densidad de la proteína (Romero y cols., 1995b) y de su ARNm (Zhuang y cols., 1998) a nivel del hipocampo y del cerebelo.

También se ha descrito una reducción en la capacidad de agonistas cannabinoides de activar proteínas G tras tratamiento crónico. La fijación de [35S]GTPγs (marcador de actividad de proteínas G) tras la administración de un agonista cannabinoide también se vio reducida en un amplio número de estructuras cerebrales de animales que habían recibido un tratamiento crónico con cannabinoides; entre las principales regiones encontramos el hipocampo (de nuevo la zona más susceptible y donde aparece antes), el estriado, la corteza, la sustancia negra, el cerebelo y distintas estructuras del tronco encefálico. Al parecer distintas estructuras del sistema límbico son las menos susceptibles a sufrir modulaciones de este tipo (Sim y cols., 1996; Zhuang y cols., 1998), incluso con tratamientos crónicos con anandamida (Rubino y cols., 2000b). La administración crónica de cannabinoides también produjo una disminución de los niveles de ARNm que codifica las proteínas Gαi y Gαs en muchas estructuras cerebrales, así como una reducción más localizada del ARNm de las proteínas Gαo. A pesar de estas alteraciones en la expresión génica, no se observaron modificaciones cerebrales en la cantidad total de estas proteínas (Rubino y cols., 1997). También se han descrito alteraciones en la vía del AMPc. El tratamiento crónico con agonistas cannabinoides produjo un aumento de los niveles de AMPc y de la actividad PKA en áreas donde se produce desensibilización del CB1, sobretodo en el cerebelo y en menor proporción en corteza y estriado (Rubino y cols., 2000c; Rubino y cols., 2000d).

La duración temporal de estos cambios bioquímicos inducidos por la administración crónica de cannabinoides es muy corta, lo que va en concordancia con la corta duración del fenómeno de tolerancia farmacológica a cannabinoides (Westlake y cols., 1991; Rubino y cols., 1998; Bass y Martin, 2000).