Sulfonilureas
Según Nolte (2012) todos los miembros de esta clase de fármacos son arilsulfonilureas sustituidas, difieren en sus sustituciones en la posición del anillo de benceno y un ácido de nitrógeno en el radical urea.
Segun Brunton, Lazo, y Parker (2009) la primera generación de sulfonilureas (tolbutamida, tolazamida y clorpropamida) rara vez se utilizan en el tratamiento de la diabetes tipo 2; las sulfonilureas hipoglucemiantes de segunda generación, que son más potentes, incluyen glibenclamida, glipizida y glimepirida, algunas se encuentran disponibles en formas de liberación prolongada (glipizida) o micronizada (glibenclamida).
Mecanismo de acción: Según Nolte (2012) las sulfonilureas estimulan la liberación de insulina al unirse a un sitio específico en el complejo de conductos de KATP en la célula β
(receptor de sulfonilureas, SUR) e inhiben su actividad. La inhibición del conducto de KATP causa despolarización de la membrana celular y una serie de eventos que conducen a la secreción de insulina. La administración aguda de sulfonilureas en pacientes con diabetes tipo 2 incrementa la liberación de insulina del páncreas. Las sulfonilureas también pueden reducir la eliminación hepática de insulina, con lo que se incrementa aún más la concentración plasmática de esta hormona.
Absorción, distribución y eliminación: Segun Brunton, Lazo, y Parker (2009) las tasas de absorción de diferentes sulfonilureas varían, y todas se absorben de manera eficaz en el tubo digestivo. Sin embargo, los alimentos y la hiperglucemia pueden reducir la absorción. Las sulfonilureas en plasma están unidas principalmente a proteínas (90 a 99%), en especial a la albúmina; la unión a proteínas plasmáticas es mayor para glibenclamida. Los volúmenes de distribución de la mayor parte de las sulfonilureas son de casi 0.2 L/kg. Aunque su semivida es más corta (3 a 5 h), los efectos hipoglucemiantes son evidentes por 12 a 24h y a menudo pueden administrarse una vez al día. La razón para la discrepancia entre las semividas y duración de la acción no está clara. El hígado metaboliza todas las sulfonilureas y los metabolitos se eliminan en la orina. Así, las sulfonilureas deben administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Efectos secundarios e interacciones medicamentosas: Según Nolte (2012) las
sulfonilureas pueden causar hipoglucemia, que podría llegar al coma, esta es una preocupación en particular en individuos de edad avanzada con alteración de la función hepática o renal y que toman sulfonilureas de acción prolongada (una de las principales razones por las que hoy en día se utilizan con menor frecuencia los fármacos de primera generación). Por la semivida larga de algunas sulfonilureas, podría ser necesario vigilar a las personas de edad avanzada con hipoglucemia por 24 a 48 h con soluciones intravenosas continuas con glucosa en un ámbito hospitalario. Es común el incremento de 1 a 3 kg de peso, un efecto secundario de mejor control glucémico que con el tratamiento con sulfonilureas. Efectos secundarios menos frecuentes incluyen náusea y vómito, ictericia colestásica, agranulocitosis, anemia aplásica y hemolítica, reacciones de hipersensibilidad generalizada y reacciones dermatológicas. Rara vez, los pacientes tratados con estos
fármacos desarrollan eritema inducido por alcohol, similar al causado por disulfiram o bien pueden causar hiponatriemia.
Formas de dosificación disponibles: Según Nolte (2012) el tratamiento se inicia con el extremo más bajo del intervalo de dosis y se ajusta al alza con base en la respuesta glucémica del paciente. Algunos tienen duración de acción más prolongada y pueden prescribirse en una dosis al día (glimepirida), en tanto que otros tienen formulación de liberación prolongada o micronizada para prolongar su duración de acción. La dosis de glipizida de liberación prolongada o de glibenclamida micronizada es más baja. No se recomienda la administración de glibenclamida cuando la depuración de creatinina es menor a 50 ml/min o en individuos de edad avanzada, porque la disminución en la eliminación del fármaco y de sus metabolitos incrementa en gran medida el riesgo de hipoglucemia. Las sulfonilureas, como glipizida o glimepirida suelen ser más seguras en individuos de edad avanzada con diabetes tipo 2.
Usos terapéuticos: Segun Brunton, Lazo, y Parker (2009) las sulfonilureas se utilizan para el tratamiento de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Entre 50 y 80% de los pacientes elegidos de manera apropiada responden a esta clase de fármacos. Todos los miembros de la clase parecen tener la misma eficacia. Un número significativo de pacientes que responde inicialmente, más tarde deja de responder a las sulfonilureas y desarrolla una hiperglucemia inaceptable (falla secundaria). Esto puede ocurrir como consecuencia de cambio en el metabolismo del fármaco o, con mayor probabilidad, por la progresión de la insuficiencia de las células β.
Glitinidas
Repaglinida: Según Nolte (2012) la repaglinida es un secretagogo oral de insulina del grupo de las meglitinidas, derivado del ácido benzoico sin relación estructural con las sulfonilureas, estimula la liberación de insulina al favorecer el cierre de los conductos de KATP en las células β del páncreas. El fármaco se absorbe con rapidez en el tubo digestivo y alcanza sus concentraciones máximas en 1 h. La semivida es de casi 1 h. Tales características permiten el uso múltiple preprandial a diferencia de la dosificación clásica una o dos veces al día de sulfonilureas. La repaglinida se metaboliza principalmente en
el hígado o derivados inactivos. La hipoglucemia es el principal efecto secundario de la repaglinida, al igual que con las sulfonilureas. Ambos fármacos se asocian con disminución en la eficacia (falla secundaria) después de un mejor control glucémico inicial. (Nolte, 2012)
Nateglinida: Segun Brunton, Lazo, y Parker (2009) este fármaco es un secretagogo eficaz de insulina de administración oral derivado de la d-fenilalanina. Al igual que las sulfonilureas y la repaglinida, la nateglinida estimula la secreción de insulina al cerrar los conductos de KATP en las células β del páncreas. La nateglinida favorece una secreción más rápida pero menos sostenida de insulina que otros antidiabéticos orales disponibles. El principal efecto terapéutico del fármaco es la reducción de las elevaciones posprandiales de la glucemia en individuos con diabetes tipo 2. Es más eficaz cuando se administra en dosis de 120 mg en 1 a 10 min antes de los alimentos. La nateglinida se metaboliza principalmente a través del sistema CYP hepático [2C9, 70%; 3A4, 30%] y por tanto debe utilizarse con precaución en individuos con insuficiencia hepática.
Biguanidas
Metformina: Según Nolte (2012) la metformina incrementa la actividad de la proteína Kinasa dependiente de AMP (AMPK) la cual es activada por fosforilación cuando se reducen las reservas de energía celular (es decir, se reducen las concentraciones de ATP y de fosfocreatina). La proteína Kinasa dependiente de AMP activada estimula la oxidación de ácidos grasos, la captación de glucosa y el metabolismo no oxidativo y reduce la lipogénesis y la gluconeogénesis.
Segun Brunton, Lazo, y Parker (2009) el resultado neto de esas acciones es incremento en el almacenamiento de glucógeno en el músculo estriado, menores tasas de producción de glucosa hepática y aumento de la sensibilidad a la insulina con reducción en la glucemia. La metformina inhibe la respiración celular por acciones específicas en el complejo I mitocondrial. La metformina tiene poco efecto sobre las concentraciones de glucosa en estados de normoglucemia y no afecta la liberación de insulina o de otras hormonas de los islotes y rara vez causa hipoglucemia.
Absorción, distribución y eliminación: Según Nolte (2012) la metformina se absorbe principalmente en el intestino delgado. El fármaco es estable, no se une a proteínas plasmáticas y se excreta sin cambios en la orina. El transportador de cationes orgánicos 2 (OCT 2) al parecer transporta la metformina hacia los túbulos renales para su excreción.
Usos terapéuticos y dosificación: Segun Brunton, Lazo, y Parker (2009) la metformina es el fármaco oral más utilizado para el tratamiento de la diabetes tipo 2 y por lo general se acepta como tratamiento de primera línea para este trastorno. La metformina es eficaz como monoterapia y su combinación con casi cualquier otro tipo de tratamiento para la diabetes tipo 2. Se cuenta con combinaciones de dosis fijas de metformina con glipizida, glibenclamida, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona y sitaglipina. La metformina se encuentra disponible como producto de liberación inmediata y el tratamiento puede iniciarse con dosis bajas y ajustarse al alza a lo largo de días o semanas con el fin de reducir los efectos secundarios.
Brunton, Lazo, y Parker (2009) refieren que: “la dosis recomendada hoy en día es de 0.5 a 1.0g cada 12 h con una dosis máxima de 2550 mg; no existen ventajas con la administración tres veces al día.
Según Nolte (2012) la metformina tiene una eficacia hipoglucemiante superior o equivalente a la de otros fármacos orales para el tratamiento de la diabetes y reduce las complicaciones relacionadas con la diabetes en pacientes con diabetes tipo 2. No suele causar incremento de peso y en algunos casos favorece la reducción de peso.
Efectos secundarios e interacciones farmacológicas: Según Nolte (2012) los efectos secundarios más comunes de la metformina son gastrointestinales. Casi 10 a 25% de los pacientes que inician el medicamento reportan náusea, indigestión, dolor abdominal cólico, distensión, diarrea o alguna combinación de estos síntomas. La metformina tiene efectos directos en la función gastrointestinal, lo que incluye la absorción de sales biliares y glucosa.
Brunton, Lazo, y Parker (2009) refieren que: “el uso de metformina se asocia con reducción de 20 a 30% de las concentraciones sanguíneas de vitamina B12. La mayor parte
de los efectos gastrointestinales adversos ceden con el paso del tiempo con el uso continuo del fármaco y pueden reducirse al iniciar con dosis bajas y ajustar al alza gradualmente hasta llegar a la dosis ideal a lo largo de varias semanas y al administrar el medicamento con los alimentos”.
Tiazolidinedionas
Mecanismo de acción: Según Nolte (2012) las tiazolidinedionas están relacionadas con el receptor activador de la proliferación del peroxisoma γ (PPAR γ), un grupo de receptores hormonales nucleares que participan en la regulación de los genes relacionados con el metabolismo de la glucosa y de los lípidos, se encuentran disponibles dos tiazolidinedionas para el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2, rosiglitazona y pioglitazon, tales compuestos por lo general son similares pero tienen varias diferencias importantes. Las tiazolidinedionas disminuyen los triglicéridos hepáticos, y son utilizadas en el tratamiento de hígado graso no alcohólico.
Absorción, distribución y eliminación: Según Nolte (2012) las tiazolidinedionas se absorben en 2 a 3 h y la biodisponibilidad no parece afectarse con los alimentos. Las tiazolidinedionas se metabolizan en el hígado y pueden administrarse a pacientes con insuficiencia renal, pero no deben utilizarse en individuos con hepatopatía activa o elevaciones significativas de las transaminasas séricas hepáticas. Las tiazolidinedionas se metabolizan a través de los CYP hepáticos, los CYP 2C8 y 3A4 metabolizan la pioglitazona mientras que la rosiglitazona es metabolizada por 2C9 y 2C8. La rifampicina induce a estas enzimas y causa disminución significativa en las concentraciones plasmáticas de rosiglitazona y pioglitazona.
Usos terapéuticos y dosificación: Según Nolte (2012) la rosiglitazona y pioglitazona se administran una vez al día. La dosis inicial de rosiglitazona es de 4 mg y no debe exceder 8 mg por día. La dosis inicial de pioglitazona es de 15 a 30 mg, hasta dosis máximas de 45 mg por día. Se ha demostrado que las tiazolidinedionas incrementan la acción de la insulina en el hígado, tejido adiposo y músculo estriado.
Brunton, Lazo, y Parker (2009) refieren que: “los efectos compuestos sobre el metabolismo de glucosa confieren mejoría en el control glucémico en personas con diabetes tipo 2 y pueden causar reducciones en promedio de la HbA1C de 0.5 a 1.4%. La pioglitazona y rosiglitazona son eficaces como monoterapia y como tratamiento adicional a metformina, sulfonilureas o insulina”
Nolte (2012) manifiesta que el inicio de acción de las tiazolidinedionas es relativamente lento; los efectos máximos sobre la homeostasis de glucosa se desarrollan de manera gradual a lo largo de uno a tres meses.
Efectos secundarios e interacciones farmacológicas: Según Nolte (2012) los efectos adversos más comunes de las tiazolidinedionas son el incremento de peso y el edema. Además produce resistencia a la insulina mediada por efectos directos sobre los tejidos en los cuales ejerce su acción (músculo estriado e hígado) por efectos indirectos mediados por los productos de secreción de los adipocitos (p. ej., adiponectina) o por una combinación de éstos.
Fármacos basados en agonistas de los receptores del políptido similar al glucagon (GLP-1)
Según Nolte (2012) las incretinas son hormonas gastrointestinales que se liberan después de los alimentos y estimulan la secreción de insulina. Las dos incretinas mejor conocidas son GLP-1 y GIP. Aunque estos péptidos comparten muchas similitudes, difieren porque GIP no es eficaz para estimular la liberación de insulina y para reducir la glucemia en personas con diabetes tipo 2, en tanto que GLP-1 sí es eficaz.
Segun Brunton, Lazo, y Parker (2009) cuando se administra por vía intravenosa a sujetos diabéticos en cantidades suprafisiológicas, el GLP-1 estimula la secreción de insulina, inhibe la liberación de glucagon, retrasa el vaciamiento gástrico, reduce el consumo de alimentos y normaliza la secreción de insulina posprandial y en ayuno.
Según Nolte (2012) el efecto insulinotrópico de GLP-1 depende de la glucosa en el sentido de que la secreción de insulina con concentraciones de glucosa en ayuno es mínima,
incluso con concentraciones elevadas de GLP-1 circulante. Este efecto favorecer la homeostasis de la glucosa aspecto beneficioso para el tratamiento de la diabetes tipo 2.
Exenatida: Según Nolte (2012) la exenatida es un agonista potente de los receptores de GLP-1 que comparte muchos de los efectos fisiológicos y farmacológicos de GLP-1. No se metaboliza a través de DPP-4 y tiene una semivida plasmática de 23 h después de la inyección subcutánea, esta causa secreción de insulina dependiente de glucosa, retrasa el vaciamiento gástrico, reduce las concentraciones de glucagon y disminuye el consumo de alimentos, fue aprobada para su uso como monoterapia y como tratamiento auxiliar para la diabetes tipo 2 en pacientes que no se logra la concentración deseada de glucosa con metformina, sulfonilureas, combinación de metformina y sulfonilureas o tiazolidinedionas.
Liraglutida: Según Nolte (2012) la liraglutida es un segundo agonista de receptores de GLP-1 que desde el punto de vista estructural es casi idéntico a GLP-1 original, con la sustitución de una lisina en posición 34 por una arginina y con la adición de un espaciador de ácido glutámico α acoplado a un grupo acilo de un ácido graso de 16 carbonos. La cadena lateral de ácido graso permite la unión a la albúmina y a otras proteínas plasmáticas y explica su semivida prolongada que permite su administración una vez al día.
Mecanismo de acción: Según Nolte (2012) todos los agonistas de los receptores de GLP-1 comparten características comunes, la activación del receptor de GLP-1; se expresan en las células β, células en el sistema nervioso central y periférico, corazón y vasos sanguíneos, riñón, pulmón y mucosa gastrointestinal, la unión de agonistas del receptor de GLP-1 activa la vía de cAMP-PKA y varios factores de intercambio de nucleótidos de guanina.
Absorción, distribución, y dosificación: Segun Brunton, Lazo, y Parker (2009) la liraglutida se administra en inyección subcutánea dos veces al día, por lo común antes de los alimentos; se absorbe con rapidez, alcanza concentraciones máximas en casi 2 h, sufre poco metabolismo en la circulación y tiene un volumen de distribución de casi 30 L. La eliminación del fármaco ocurre principalmente por filtración glomerular, con proteólisis y reabsorción tubular mínimas. Se comercializa en una jeringa prellenada que suministra 5 o
10 μg; la dosis por lo común se inicia con la cantidad mínima y se incrementa conforme se presenta la respuesta al tratamiento.
Segun Brunton, Lazo, y Parker (2009) refiere que: “la liraglutida se administra en inyección subcutánea una vez al día. Alcanza sus concentraciones máximas en 8 a 12 h y la semivida de eliminación es de 12 a 14 h. Se encuentra disponible como jeringa prellenada que suministra 0.6, 1.2 o 1.8 mg del fármaco; el tratamiento se inicia con la dosis más baja y por lo general se incrementa al doble de la dosis con base en la respuesta clínica”.
Efectos secundarios e interacciones farmacológicas: Segun Brunton, Lazo, y Parker (2009) la administración intravenosa o subcutánea de GLP-1 causa náusea y vómito en una forma dependiente de la dosis; las dosis por arriba de las que GLP-1 causa efectos secundarios gastrointestinales es mayor que la necesaria para regular las concentraciones de glucosa sanguínea, pese a que los efectos secundarios gastrointestinales de estos fármacos ceden con el paso del tiempo, la mayor parte de los pacientes afectados son capaces de continuar el tratamiento.
Según Nolte (2012) la activación de los receptores de GLP-1 puede retrasar el vaciamiento gástrico; así, la exenatida y otros fármacos de esta clase deben utilizarse con precaución junto con otros compuestos que afectan el vaciamiento gástrico. Además, los agonistas de GLP-1 pueden alterar la farmacocinética de fármacos que requieren de absorción gastrointestinal rápida, como los anticonceptivos orales y antibióticos.
Inhibidores de la glucosidasa α
Mecanismo de acción: reducen la absorción intestinal de almidón, dextrinas y disacáridos al inhibir la acción de la glucosidasa α en el borde intestinal. La inhibición de esta enzima hace más lenta la absorción de carbohidratos en el tubo digestivo y evita el incremento súbito de las concentraciones plasmáticas posprandiales de glucosa. Dichos fármacos también incrementan la liberación de la hormona glucorreguladora GLP-1 hacia la circulación, lo que puede contribuir a sus efectos hipoglucemiantes. (Brunton et al., 2009; Nolte, 2012)
Formas de dosificación: Los fármacos en esta clase incluyen acarbosa, miglitol y voglibosa; la dosificación de acarbosa y miglitol es similar. La presentación de ambos son tabletas de 25, 50 o 100 mg que se toman antes de los alimentos. El tratamiento recomendado inicia con la dosis más baja, que se ajusta al alza con base en la glucosa posprandial, HbA1C y síntomas gastrointestinales. La acarbosa y miglitol son más eficaces cuando se administran con un régimen alimentario con alto contenido de fibra y almidones con restricción de las cantidades de glucosa y sacarosa. (Brunton et al., 2009; Nolte, 2012)
Absorción, distribución, y dosificación: La acarbosa se absorbe poco y las pequeñas cantidades del fármaco que alcanzan la circulación sistémica se eliminan a través del riñón. La absorción de miglitol es saturable; 50 a 100% de cualquier dosis tomada alcanza la circulación. El miglitol se elimina casi por completo por vía renal, y se recomiendan reducciones de la dosis en pacientes con depuraciones de creatinina inferiores a 30 ml/min. (Brunton et al., 2009; Nolte, 2012)
Efectos secundarios: Según Nolte (2012) los efectos secundarios más notables relacionados con los inhibidores de la glucosidasa α incluyen malabsorción, flatulencia, diarrea y distensión abdominal. Tales efectos dependen de la dosis y se relacionan con el mecanismo de acción del fármaco, con mayores cantidades de carbohidratos disponibles en el tubo digestivo bajo para su metabolismo por las bacterias.
Usos terapéuticos: Los inhibidores de la glucosidasa α están indicados como tratamiento auxiliar a la dieta y ejercicio en pacientes con diabetes tipo 2 que no alcanzan las concentraciones ideales de glucosa. También pueden utilizarse en combinación con otros antidiabéticos orales, con insulina o con ambos. No incrementan el peso ni tienen efecto significativo en los lípidos plasmáticos. Los inhibidores de la glucosidasa α reducen la progresión de la intolerancia a la glucosa en la diabetes tipo 2. (Brunton et al., 2009; Nolte, 2012)
Análogo de Amilina
Pramlintida
Mecanismo de acción: Según Nolte (2012) el péptido amiloide de los islotes (amilina) es un péptido de 37 aminoácidos producido en las células β del páncreas y se secreta junto con la insulina. Se ha desarrollado una forma sintética de amilina con varias modificaciones de aminoácidos para mejorar la biodisponibilidad, denominada pramlintida, como fármaco para el tratamiento de la diabetes.
Absorción, distribución, y dosificación: La pramlintida se administra como inyección subcutánea antes de los alimentos. No se une ampliamente a las proteínas plasmáticas y tiene una semivida de 50 min. El metabolismo y eliminación es principalmente a través del riñón. Las dosis en pacientes con diabetes tipo 2, se inicia con 60 μg hasta un máximo de 120 μg. Por las diferencias en el pH de la solución, la pramlintida no debe administrarse en la misma jeringa que la insulina. (Brunton et al., 2009; Nolte, 2012)
Efectos secundarios: Los efectos secundarios más comunes vinculados al tratamiento con pramlintida son náusea e hipoglucemia. No reduce por sí misma las cifras de glucosa, pero