Debt Restructuring

Además de los importantes factores genéticos y ambientales, el principal mecanismo para el desarrollo de resistencias es la presión selectiva impuesta por el uso de antibióticos84. Diversos estudios han relacionado positivamente el uso de ciertos grupos antibióticos y el desarrollo de resistencias, aumentando éstas conforme crece el consumo de ciertos antibióticos85, así como ocurre con los betalactámicos o macrólidos, donde se ha correlacionado su consumo positivamente con mayor resistencia a estos antibióticos, especialmente en el caso de los macrólidos (r=0,942)86. Las diferencias en las propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas entre macrólidos y betalactámicos favorecen el desarrollo de resistencias a los primeros, evitando el efecto de resistencia a betalactámicos mediante la utilización de dosis elevadas de los mismos para saturar los mecanismos responsables de las resistencias87 .

Los factores de riesgo epidemiológicos para que un huésped se convierta en un portador (y potencial transmisor) de neumococos resistentes son: el uso reciente de antibióticos, mayor densidad poblacional, bajo nivel económico, contacto con niños menores de 5 años y la asistencia a las guarderías infantiles88,89.

El estudio de las cepas de neumococo que colonizan la nasofaringe antes y después de iniciar un tratamiento antibiótico sugiere que las cepas inicialmente sensibles a dicho antibiótico raramente adquieren resistencias de novo. El mecanismo responsable de la asociación de uso de antibióticos y resistencias sería el desenmascaramiento de cepas resistentes, que convivían en minoría con las sensibles90. El tratamiento antibiótico no erradica definitivamente al neumococo de la nasofaringe y la reducción del estado de portador sería solamente temporal. De esta manera, la supresión de la flora sensible facilita la proliferación de las cepas resistentes o la colonización por neumococos resistentes.

Los siguientes mecanismos explicarían la asociación entre el consumo de antibióticos y la selección de cepas resistentes en el huésped62:

1- Desenmascaramiento de clones resistentes presentes en baja densidad en la nasofaringe. Es el mecanismo más frecuente.

2- Sustitución durante el tratamiento: Se produce por colonización por otras cepas resistentes durante el tratamiento.

3- Sustitución tras el tratamiento: el tratamiento antibiótico reduce la flora sensible, por lo que aumenta la probabilidad de infección por cepas resistentes.

4- Evolución en el huésped de la resistencia. Desarrollo de mutantes resistentes por la presión antibiótica.

1.2.4.7.1. Medidas de control de la presión antibiótica

Las medidas de control de la presión antibiótica han demostrado ser eficaces en reducir las tasas de neumococos resistentes. La instauración de una política antibiótica restrictiva en un país de alta prevalencia de resistencias neumocócicas (Taiwán) consiguió detener e incluso invertir el incremento de las resistencias a betalactámicos y macrólidos91. Las autoridades sanitarias suecas crearon un programa sanitario específico (programa Strama) para el control del uso de antibióticos y monitorización de las resistencias neumocócicas92. Durante un periodo de 10 años (1995-2004), el programa Strama consiguió que se realizara un uso más racional de los antibióticos, así como una tendencia a declinar de las resistencias antibióticas. En un ensayo farmacoepidemiológico controlado en una población de niños de 3-6 años que acudían a guarderías se realizó la intervención de disminuir el uso de antibióticos en las infecciones virales así como la optimización de las dosis y duración del tratamiento antibiótico. Se observó que el grupo con restricción en el uso de antibióticos presentaba menor colonización por neumococo resistente a la penicilina que el grupo control93.

Las principales medidas que han demostrado ser eficaces para la reducción de la presión antibiótica son: evitar el uso de antibióticos en procesos

no bacterianos, acortar la duración del tratamiento antibiótico para evitar la selección de cepas resistentes, optimizar al alza las dosis de antibiótico para asegurar concentraciones adecuadas en el sitio de la infección62.

1.2.4.7.2. Dinámica de las resistencias

Las modificaciones de las resistencias antibióticas en un espacio geográfico determinado, a lo largo del tiempo, pueden ser explicadas por modelos matemáticos basados en que el uso de antibióticos condicionaría cambios en la prevalencia de las resistencias, actuando mediante la selección de aquellas cepas que no son sensibles al antibiótico empleado.

Estos modelos asumen que los individuos pueden infectarse o bien por una cepa sensible o por una resistente, y tras la recuperación de la infección retornan al estado inmunitario previo. Es un modelo de competición entre cepas sensibles y resistentes en un huésped y asume que sólo se es portador de una determinada cepa en un momento dado. El efecto del tratamiento sería el de acortar la duración de la infecciosidad por la cepas sensibles, aunque ello podría favorecer la circulación y transmisión de aquellas cepas resistentes70,94.

1.2.4.7.3. Limitaciones de los modelos

El consumo de antibióticos y el desarrollo de resistencias no presentan una relación lineal, debida en parte a las siguientes limitaciones94:

a) La diseminación de resistencias es un proceso dinámico.

b) La aparición de resistencias durante el tratamiento es un hecho, sobre todo en pautas antibióticas con dosificación insuficiente o en

pacientes no cumplimentadores, que seleccionarán cepas

resistentes.

c) Las características farmacodinámicas y farmacocinéticas de cada antibiótico de un mismo grupo dificulta el análisis de la relación entre

los consumos de una misma clase de antibiótico y el desarrollo de resistencias.

El uso de antibióticos influye en la dinámica de las resistencias disminuyendo el porcentaje de cepas sensibles circulantes, mientras que el uso de vacunas antineumocócicas (con agrupación de serotipos que asocian resistencias) facilitaría la disminución de la transmisión de las cepas resistentes. La coexistencia de estos factores ayuda a comprender por qué el consumo de antibióticos y el desarrollo de resistencias no siguen una relación lineal.

Sin embargo, la inducción de resistencias por la exposición a antibióticos es un proceso complejo y multifactorial. La presión selectiva hace referencia a las condiciones ambientales que actúan sobre el germen, que no incluyen únicamente el uso de antibióticos, sino también la relación del huésped con el ambiente epidemiológico, el uso de otros fármacos, así como otras condiciones ambientales, que unidas crean un entorno que permite que el microorganismo sobreviva y prolifere con nuevas mutaciones95. Además, en una situación de consumo de antibióticos igual a cero, la desventaja biológica de la bacteria portadora de resistencias facilitaría la transmisión de cepas sensibles por estar mejor condicionadas (fitness cost). En una situación de uso elevado de antibióticos, se producirá un progresivo desplazamiento de las cepas sensibles y el resurgimiento de las resistentes, alcanzando un nuevo equilibrio84.

1.2.4.8. Estado actual de las resistencias. Distribución