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Como ya se mencionó anteriormente, el tamaño medio de los tumores de esta serie es algo menor que el registrado en series precedentes. Aunque es más habitual que los tumores del intestino delgado sean mayores que los gástricos (Emory et al., 1999), nosotros no encontramos una relación significativa entre el tamaño y la localización de las lesiones. Con respecto a este último aspecto, las dos porciones del tubo digestivo en las que con mayor frecuencia asientan los GISTs – el estómago y el intestino delgado – tienen una clara tendencia a mostrar características morfológicas diferenciadas. Mientras que en el estómago se concentran la gran mayoría de los tumores epitelioides, a menudo con áreas de degeneración quística, las lesiones surgidas en el intestino delgado son fusocelulares casi en su totalidad y muestran con frecuencia fibras esquenoides. Este hallazgo, claramente reflejado en esta serie, no ha sido referido con esta contundencia en publicaciones anteriores.

Mientras que en alguna serie precedente el porcentaje de pacientes que sobrevivían a los 5 años tras la cirugía era mayor en el caso de los GISTs de tipo fusocelular respecto a los pacientes con tumores epitelioides o mixtos (49% versus 23%,

respectivamente) (Singer et al., 2002), en esta serie no encontramos diferencias en la evolución clínica en función del tipo histológico.

La necrosis y hemorragia es un hallazgo frecuente en los GISTs de esta serie que, como es esperar, guarda una estrecha asociación con el tamaño de los tumores. La necrosis es habitualmente de tipo coagulativo, es decir, con identificación de sombras celulares, inflamación y en contacto directo con la celularidad viable, sin fibrosis interpuesta. Hay una abundante literatura que demuestra que la presencia de necrosis coagulativa, en los tumores del músculo liso del miometrio, es un claro signo de comportamiento agresivo (Bell et al., 1994), aunque es cierto que los dos tipos morfológicos de necrosis – hialinizante y coagulativa – no siempre son fáciles de distinguir. En el análisis de supervivencia por el método de Kaplan-Meier nosotros encontramos una relación en el límite de la significación estadística entre la presencia de necrosis y el comportamiento clínico. En relación con este punto, los resultados de las distintas series son contradictorios pues mientras que algunos autores observan una fuerte relación entre la necrosis y una evolución desfavorable (Abdulkader et al., 2002; Brainard et al., 1997; Carrillo et al., 1997; Yan et al., 2003), otros no encuentran este vínculo (Cooper et al., 1992; Gelen et al., 2004). En las tablas de contingencia observamos que existe una correlación entre la presencia de hemorragia y un comportamiento clínico agresivo de los tumores, pero esta variable pierde su valor pronóstico cuando es sometida a un análisis de supervivencia.

La ulceración de la mucosa es un fenómeno común en los tumores de gran tamaño. Es muy rara, por el contrario, la infiltración neoplásica directa – de patrón pseudolinfomatoso - de la lámina propia de la mucosa, que nosotros sólo identificamos en un tumor. En este caso, sorprendentemente, no logramos constatar un comportamiento clínicamente maligno del GIST, pero el paciente falleció pronto por el carcinoma gástrico que motivó la intervención quirúrgica.

Se ha propuesto la aplicación de diferentes sistemas de consenso en la asignación del grado histológico en el GIST, desde la aproximación clásica de Broders de cuatro niveles de diferenciación, hasta el sistema más complejo de Hasegawa (Hasegawa

et al., 2002), pasando por los dos sistemas más ampliamente utilizados en el campo de los tumores de partes blandas: el del NCI (National Cancer Institute, de EEUU) (Costa, 1990) y el del FNCLCC (Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, de Francia) (Trojani et al., 1984), que combinan de modo variable el tipo histológico, la celularidad, el pleomorfismo nuclear y la tasa de mitosis. Por otra parte, es cada vez más fuerte la tendencia por parte de los oncólogos que tratan tumores de partes blandas a convertir las asignaciones de grado en tres o cuatro niveles en una estratificación en dos

escalones: neoplasias de bajo grado (grado 1, cuando se utiliza un sistema de tres niveles; grado 1 y 2, si es de cuatro) y neoplasias de alto grado (grado 2 y 3, con sistemas de tres niveles; grado 3 y 4, si es de cuatro) (Cross, 1998; Fletcher et al., 2002b). En la evaluación de los tumores de esta serie, nosotros hemos hecho una aplicación laxa del sistema del NCI, de tres estratos, haciendo hincapié en la densidad celular y el pleomorfismo nuclear por encima de los restantes factores morfológicos. Como es de esperar, si se atiende a las características histopatológicas habituales del GIST, todos estos tumores caen en las categorías 1 (bajo grado) y 2 (alto grado), sin que identifiquemos tumores grado 3.

Que el tamaño es una variable de gran relevancia pronóstica está muy bien expresado en un amplio estudio epidemiológico reciente (Kindblom et al., 2002), que refiere el dato de que se incrementa en un 5% el riesgo de muerte a los 5 años en los pacientes con GISTs por cada centímetro que aumenta el diámetro tumoral. De todos los rasgos morfológicos evaluados en esta serie - el número de mitosis será considerado más adelante - mostraron tener significación pronóstica en el análisis univariante tanto el tamaño como el grado histológico. El modo de expresar el tamaño – ya sea en bruto o estratificado – para obtener el mayor nivel de información pronóstica no está definitivamente resuelto, y se han propuesto diferentes puntos de corte. El sistema de consenso de valoración del riesgo en el GIST (Fletcher et al., 2002a_{) refiere tres puntos}

de corte precisos (2 – 5 – 10 cm) y parece razonable no modificar esta aproximación, aunque en el análisis multivariante encontramos que un corte en los 10 cm permanece como variable independiente explicativa de una evolución adversa, con una OR de 8,933. En el análisis multivariante de las variables cuantitativas sin puntos de corte, y prescindiendo de la inclusión del órgano en el análisis, permaneció el tamaño – expresado en su valor bruto en centímetros - como variable relevante en el pronóstico.

El grado de las neoplasias, asignado como se explicó más arriba, es una variable que demuestra tener en esta serie una estrecha relación con la evolución de los pacientes tanto en las curvas de Kaplan-Meier como en el modelo univariante de Cox, aunque desaparece como parámetro explicativo independiente en el análisis de regresión multivariante.

V.3 INMUNOHISTOQUÍMICA Y DIAGNÓSTICO