Group based sex offenders

La QT tienen sus principales efectos adversos gonadotóxicos sobre el ovario, sin afectar o hacerlo de forma mínima al eje HH y al útero. Por otra parte no actúa igual sobre los folículos grandes que se encuentran en proceso de crecimiento, que sobre los PF “durmientes” que actúan como reserva.

 Actuación de la QT sobre Folículos en crecimiento

La QT afecta de forma predominante a células que se encuentran en proceso de división, por lo que destruyen los folículos maduros o en crecimiento, induciendo apoptosis en las células de la granulosa. Clínicamente se traduce en una interrupción de las menstruaciones y generalmente se produce un reinicio de las mismas tras un tiempo de recuperación. Incluso una dosis baja de QT puede provocar este efecto, sin ocasionar grandes cambios sobre la reserva ovárica (Meirow D 2010).

 Actuación de la QT sobre Folículos primordiales

El efecto de la QT en el ovario sobre este tipo de células no cumple el fenómeno del “todo o nada”, por lo que el número de FP que sobreviven tras su administración es dependiente de diversos factores: edad, dosis y tipo de agente utilizado (Meirow D 1999). La repleción de la reserva ovárica puede ser muy intensa, como la que se produce tras el acondicionamiento de un TPH, mientras que en otras ocasiones es más paulatina, pudiendo acortar en varios años (incluso décadas) la vida funcional de este órgano (Vatanen A 2013).

El mecanismo de afectación de los FP no está del todo claro.Existen 3 posibles opciones que de forma complementaria pueden dañar la reserva ovárica (Morgan S 2012) (Figura 7 : Mecanismos de lesión de FP por QT):

Figura 7 : Mecanismos de lesión de FP por QT

Extraído:Morgan S. How do chemotherapeutic agents damage the ovary? (2012) a. Apoptosis

Se ha sugerido tras diferentes estudios in vitro e in vivo que la QT provoca una alteración de la arquitectura folicular e hinchazón de las células de la granulosa. Sería la apoptosis el principal mecanismo de destrucción. Se necesitan más trabajos que intenten aclarar si la apoptosis se produce directamente sobre el ovocito, o como consecuencia de la producida en las células de la granulosa que le rodean (Oktem O 2007).

b. Fibrosis del estroma

Un mecanismo alternativo más indirecto, es la alteración en la vascularización provocada por los citostáticos ocasionando una obturación de los vasos sanguíneos. Como consecuencia aparecerían áreas de fibrosis en la corteza ovárica, así como formación de vasos desestructurados para compensar la falta de riego (Meirow D 2007). La isquemia producida afectaría al crecimiento y supervivencia de los FP.

c. Burn-out folicular

Por otro lado, a estos mecanismos clásicamente descritos, se añaden recientemente nuevas hipótesis como la del “burn-out” folicular. Entender la situación de los folículos primordiales “durmientes”, que constituyen nuestra

principal reserva ovárica, resulta fundamental.En condiciones normales cuando estos folículos se activan, inician un crecimiento unidireccional e irreversible, que puede culminar en ovulación, pero para la mayoría de ellos en atresia (figura 7). El mantenimiento a largo plazo de esos folículos en ese estado durmiente es la clave para conseguir una óptima duración de la vida fértil (Novella-Maestre E 2015). En el ovario de mamíferos, la activación progresiva de los folículos primordiales sirve como fuente de ovocitos fértiles. La menopausia, o el final de la vida reproductiva de las mujeres, se produce cuando el pool de folículos primordiales se agota.

La teoría de “burn-out” propone que la pérdida de la reserva ovárica se debe al aumento del reclutamiento de estos folículos inactivos, que finalmente mueren por atresia.

La vía de señalización PI3K se compone de moléculas que regulan la proliferación celular, la supervivencia, la migración y el metabolismo. Estudios recientes, han demostrado la implicación del sistema PTEN/PI3K/Akt en la activación y maduración de los folículos ováricos. Ratones con falta de función de PTEN en los ovocitos presentaban un aumento de la activación del conjunto del folículos primordiales. Posteriormente, cuando los animales llegaron a una edad adulta temprana, todos los folículos primordiales se agotaron causando un FOP (Reddy P 2008). Así mismo se ha estudiado como la estimulación in vitro de la vía PI3K/Akt da lugar a un incremento de la activación de los folículos “durmientes” observándose en las células de la granulosa, de los folículos activados, un aumento de los niveles de AMH indicador de la fase folicular secundaria/preantral (Li J 2010).

El pool de FP en estado quiescente se mantiene gracias a los mecanismos inhibidores de diversas moléculas, incluyendo PTEN, p27, FOXO3A, mTORy FOXL2. El papel de estas moléculas en el ovario consiste en evitar la activación de todo el conjunto de todo ese “pool”y al mismo tiempo permitir la activación de un número limitado de FP.La pérdida de la función de cualquiera de estas moléculas inhibidoras parece ser suficiente para conducir a una activación excesiva de esa reserva (Adhikari D 2009). La activación de la vía PTEN/PI3K/Akt en los ovocitos conduce a la fosforilación de FoxO3A, su extrusión nuclear y como consecuencia la iniciación de la maduración del folículo (Gavish Z 2014).

Se ha descrito recientemente en el modelo animal, que algunos agentes QTS, como la CFM, provocarían FOP como consecuencia de provocar cambios en esa ruta (Kalich-Philosoph L 2013). Algunos citostáticos provocarían por tanto una activación masiva de FP que luego serán destruidos por atresia (Figura 8). Los mecanismos que conllevan a este fenómeno pueden ser dos (Roness H 2013) (Meirow D 2010):

1. La QT provoca apoptosis sobre los folículos en crecimiento. La pérdida de éstos, resulta en una disminución de los factores paracrinos de señalización inhibitoria (_{tales como AMH)y un} posible aumento en la activación de PF

2. Paralela o previamente a este hecho, la QT induciría la fosforilación de proteínas clave en la vía de señalización PI3K, alterando el equilibrio del sistema de control responsable del mantenimiento de lalatencia de los FP.

En un estudio realizado por el equipo de Meirow, demostraban que la coadministración del agente AS101 atenuaba el burn-out folicular a través de su efecto sobre la vía PI3K y la reducción de la apoptosis en el cultivo de folículos. Sus resultados abren la puerta a otras moléculas que actúen sobre esta vía de activación y que por tantopuedan tener la capacidad de reducir el desgaste del folículo ovárico en el contexto de utilización de tratamientos gonadotóxicos o trasplante de tejido ovárico, donde también se ha observado el mismo fenómeno (Kalich-Philosoph L 2013).

Figura 8 : Mecanismo de inhibición de la activación folicular en condiciones normales y factores que pueden desequilibrar la situación provocando un activación masiva y

acelerada