History of the CA Implementation

Todos los transportadores de la familia SLC38 descritos presentan la misma función de captación e internalización de aminoácidos en diferentes tejidos.21

Sin embargo, estas proteínas difieren en el aminoácido que captan debido a su elevada especifidad. Atendiendo al mecanismo de transporte y a la especifidad del sustrato los transportadores de la familia SLC38 se clasifican en dos grupos. El Sistema A y el Sistema N. La actividad de los miembros de la familia SLC38 es dependiente de pH. En un entorno alcalino se produce un aumento de la actividad de los transportadores. La actividad de estas proteínas también incrementa dependiendo de determinados estímulos produciendo un cambio de su localización intracelular.21

2.4.1 El Sistema A.

El Sistema A es el principal sistema de co-transporte de sodio y aminoácidos al interior celular. Se encarga de transportar aminoácidos alifáticos pequeños con una mayor especifidad por L-alanina.74 La actividad del Sistema A se modifica por la presencia de glicoproteínas140 y es sensible a pH por lo que se encuentra profundamente inhibida a pH ácido.74 El Sistema A se considera una diana para la acción oncogénica ya que el aumento de aminoácidos es característico de las neoplasias.141,142 Los miembros que componen dicho sistema se caracterizan por transportar mayoritariamente L-alanina y son SNAT1, SNAT2 y SNAT4.21

2.4.2 El Sistema N.

El Sistema N es el principal transportador glutamina además de asparagina e histidina al interior celular.21 A diferencia del Sistema A, el transporte que realiza es más complejo ya que puede co-transportar aminoácidos y sodio o

77 litio con un gradiente en contra de protones.143 Los miembros que componen el Sistema N son: SNAT3, SNAT5 y SNAT7.21 La proteína SNAT5 a diferencia del resto de componentes del Sistema N, también presenta una gran afinidad por el sustrato serina y en menor medida por glicina y cisteína.144 Junto con el transportador SNAT3 son los mediadores más importantes en la captación de glutamina en astrocitos.145

2.4.3 Papel de la familia SLC38 en las funciones hepáticas.

En el hígado adulto los transportadores de la familia SLC38 presentan un papel central en el metabolismo. Los aminoácidos y en concreto, L-alanina y glutamina, son los mayores precursores de la gluconeogénesis en ayuno. Estos aminoácidos se secretan principalmente por el tejido muscular y se utilizan para realizar la gluconeogénesis en el hígado. El balance de la glucosa con el aminoácido L-alanina se determina por el ciclo glucosa-alanina o ciclo de Cahill.146 La mayoría de la captación de los aminoácidos L-alanina y glutamina se realiza mediante los transportadores SNAT2, SNAT3 y SNAT4.134

La proteína SNAT2 presenta una rápida regulación adaptativa en respuesta a una ausencia de aminoácidos en diferentes líneas celulares147 y se redistribuye de un compartimento intracelular a la membrana plasmática.77 Su expresión en el hígado se puede estimular mediante glucagón,148 sugiriendo un papel de SNAT2 en la provisión de aminoácidos en la gluconeogénesis.74 La proteína SNAT4 se encuentra altamente expresada en el hígado y presenta una función clave en el crecimiento celular durante el desarrollo hepático.134 El tratamiento con glucagón y con estreptozocina induce un aumento de su expresión relativa de ARNm en el hígado.148 SNAT4 es una proteína determinante en la captación de aminoácidos necesarios en la biosíntesis de proteínas y en procesos metabólicos.21 Los transportadores SNAT2 y SNAT4 se encuentran implicados en la gluconeogénesis y en la síntesis local de proteínas mediante la captación de L-alanina (Figura 10).21 La principal función de la proteína SNAT3 en el hígado es la detoxificación del amonio hepático. Se encarga de proporcionar glutamina como donante de amoniaco en los hepatocitos periportales al ciclo de la urea y de liberar glutamina después de ser sintetizada en los hepatocitos perivenosos a partir de glutamato y amonio (Figura 10).21,74

78

Figura 10. Representación esquemática del papel de los transportadores SNAT2, SNAT3, SNAT4

y SNAT5 en el hígado.21 Glutamina (glutamine, Gln), catión sodio (Na), protón (H), amonio (NH4),

glutamato (glutamate, Glu), glucosa (glucose, Glc), L-alanina (Ala), gluconeogénesis (gluconeogenesis, GNG).

2.4.4 Papel de la familia SLC38 en la fisiología del cerebro.

El glutamato es el principal activador de los neurotransmisores en el cerebro. Se sintetiza a partir de intermediarios del ciclo de Krebs o mediante glutamina. El glutamato se convierte en glutamina y se libera de los astrocitos para ser captado por las neuronas.21,144 La disminución de glutamato se compensa por la captación de glutamina, la cual, se convierte a glutamato por la pérdida del grupo amonio dando lugar al ciclo intracelular de glutamato-glutamina.144 La proteína SNAT1 se ha caracterizado ampliamente en cerebro,149 concretamente en neuronas glutamatérgicas, gabaérgicas150 y neuronas dopaminérgicas,151 aunque es esencial para el desarrollo de las dendritas y la síntesis de proteínas locales.152 A pesar de que los transportadores SNAT3 y SNAT5 son los mediadores más importantes de glutamina en astrocitos,145 la proteína SNAT1 realiza la captación de glutamina en neuronas.149

79

3. Anexinas.

Las anexinas son una familia de proteínas de unión a fosfolípidos cargados negativamente de manera dependiente de calcio. Presentan una estructura conservada de cuatro repeticiones anexina en tándem. Se encuentran codificadas desde hongos y protistas hasta plantas y vertebrados.153-155 Aunque se sintetizan como proteínas citosólicas están ampliamente asociadas a la unión de membranas celulares de manera reversible y regulada.156,157