Liturgical objects

La visión acerca del papel funcional de la ACh como neuromodulador que aumenta el nivel de activación de todo el manto cortical, y que promueve el procesamiento de la información en el animal despierto y durante el sueño REM ha sido ampliamente demostrada, mediante un amplio abanico de estímulos, manipulaciones comportamentales, novedad, estrés, estimulación sensorial, todos ellos aumentan la actividad colinérgica en el cerebro. En los años 90, diversos estudios evaluaron el efecto cognitivo de la lesión del prosencéfalo basal, mediante lesiones y más tarde mediante toxina 192 IgG- Saporina, confirmando el importante papel de esta estructura para una amplia

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variedad de funciones atencionales y capacidades (Gill et al.,2000; Chudasama et al., 2004; Dalley et al., 2004; Alenda and Nuñez 2007). La utilización de la inmunotoxina 192 inmunoglobulina G (IgG)-saporina, que destruye específicamente las neuronas colinérgicas, altera significativamente el rendimiento en tareas de atención sostenida cuando se inyecta en el prosencéfalo basal.

El grupo de Martín Sarter demostró que existen incrementos transitorios rápidos de ACh durante pruebas de atención que facilitarían las respuestas a estímulos específicos (Parikh et al., 2007; Howe et al., 2013) y demostraron la importancia de la transmisión colinérgica rápida en los procesos de atención, observando un incremento en la concentración de ACh en tareas que requieren un esfuerzo atencional (Dalley et al., 2004; Parikh et al., 2007), en contra de los criterios tradicionales que consideraban más importante el incremento lento y tónico de los niveles de ACh. Ha habido muchos estudios sobre los efectos tónicos de la ACh, que sugieren la implicación de ACh en procesos de atención mediante el aumento de la excitabilidad de la red neuronal (Picciotto et al., 2012). Sin embargo, tal y como demuestra el grupo de Martin Sarter la ACh no solo estaría modulando los procesos cognitivos mediante una respuesta tónica sino a través de una respuesta fásica. Se han observado incrementos rápidos de la concentración de ACh en la CPFm (en el rango de segundos) en pruebas de atención cuando son detectadas las claves (Parikh et al., 2007; Parikh y Sarter, 2008; Howe et al., 2013), sin embargo, estos incrementos transitorios rápidos están ausenten en la corteza motora en estudios con el animal en movimiento. Por tanto, la ACh se libera en la CPFm en tareas que demandan atención, y se asocia con esfuerzos atencionales y con detección de claves (Parikh et al., 2007; Howe et al., 2013).

Además, a nivel celular se han descrito diferentes efectos de la ACh; por ejemplo, se ha observado repetidamente el efecto facilitador de la ACh de las entradas talámicas a las cortezas sensoriales. Por ejemplo, la ACh aumenta la excitabilidad en las neuronas de capa 4 de la corteza visual, efecto mediado por receptores nicotínicos (Goard y Dan, 2009; Soma et al., 2012). En neuronas de la capa 2/3 esta modulación es más compleja, observándose un aumento de la inhibición GABAergica porque activan a las interneuronas

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inhibitorias (Alitto y Dan, 2013; Bloem et al., 2014 b). Además, se ha sugerido que la ACh reduce el procesamiento lateral desde otras áreas o columnas corticales, esto unido a un aumento de la respuesta a las entradas talámicas, sugieren que la ACh juega un papel muy importante en el incremento de la relación señal/ruido (Hasselmo y Giacomo 2006; Hasselmo y Sarter, 2011). Si bien, aunque los últimos datos se han descritos en cortezas sensoriales el efecto modulador de la ACh en la prefrontal puede ser similar, de hecho, hay razones para pensar que esto sea así, por ejemplo, en el estudio Clarke et al., (1984), los autores no encontraron grandes diferencias en la localización de receptores nicotínicos y muscarínicos entre diferentes áreas corticales, o que las neuronas de capa 5 de la CPFm están moduladas principalmente por receptores muscarínicos M1 (Gulledge et al., 2009), como también se ha descrito por ejemplo en corteza de barriles (Nuñez et al., 2012) en cambio, en neuronas de capa 2/3 y 6 la proyección colinérgica es menor (Houser et al. 1985).

La aplicación de nicotina aumenta la liberación de glutamato en la CPFm y facilita la respuesta neuronal en todas las capas durante la estimulación del núcleo DM (Gioanni et al., 1999). También se ha demostrado que la aplicación de nicotina aumenta la liberación espontanea de glutamato en capa 5 desde los terminales presinápticos procedentes del núcleo DM (Lambe et al., 2003). Como se comentó anteriormente existe una organización topográfica por el cual diferentes áreas del prosencéfalo basal inervan diferentes áreas de la CPFm (Bloem et al., 2014b), y que selectivamente liberan ACh en capas superficiales o profundas; este hecho unido a la distribución selectiva de receptores muscarínicos o nicotínicos en distintas capas (Bloem et al, 2014b), y una expresión selectiva de receptores nicotínicos dependiente de la capa cortical (Poorthuis et al., 2013 a y b; Bloem et al., 2014 b; Verhoog et al., 2016), parecen revelar que la modulación colinérgica es sumamente específica y precisa en la CPFm de roedores, tratándose por tanto de una relación bidireccional de vital importancia para los procesos cognitivos y comportamentales.

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A nivel funcional, esta relación bidireccional entre la CPFm y el prosencéfalo basal puede ser sumamente importante. Varios estudios han demostrado que la estimulación sensorial genera un aumento de la liberación de ACh en esa área, concretamente se ha visto que la estimulación visual causa un aumento en la concentración de ACh en corteza visual mucho mayor que en áreas no visuales (Laplante et al., 2005). Se ha propuesto que uno de los posibles mecanismos por los cuales puede ocurrir este aumento de la concentración de ACh de manera específica en cortezas sensoriales de mayor demanda, es a través de la CPF, de tal manera que la estimulación de la corteza sensorial activaría primero la corteza sensorial específica, esta a su vez activaría a la CPF, y sería la CPF quien aumentaría la actividad colinérgica del prosencefalo basal (Zaborszky et al., 1997; Sarter et al., 2001). Por tanto, la CPF jugaría un papel importante en este circuito ya que es un área cortical que casi exclusivamente proyecta al prosencefalo basal (Zaborszky et al., 1997; Vertes, 2004) y además anatómicamente recibe información sensorial desde cortezas primarias y secundarias (Conde et al., 1995; Hoover y Vertes, 2007; Bedwell et al., 2014) y electrofisiológicamente existe un aumento de la actividad y de la respuesta a la estimulación sensorial en CPFm (Golmayo et al., 2003). La estimulación de estas genera disparo de potenciales de acción en neuronas del prosencefalo basal (Golmayo et al. 2003; Rasmusson et al., 2007) y por tanto que la inactivación de la CPFm abole la liberación de ACh a demanda de la corteza que esta siendo estimulada (Rasmusson et al., 2007)

Concretamente en la CPFm la ACh parece aumentar la actividad inhibitoria de capas superficiales a la vez que parece existir una facilitación de la información talámica entrante (Verhoog et al., 2016). En otras palabras, existiría una facilitación de la información entrante desde el talámo, a la vez que se inhibiría buena parte de la información cortico-cortical asociacional que entra mayoritariamente a capas superficiales de la CPFm lo que resetearía la red para que la información entrante sea procesada con mayor facilidad; además facilitaría la información saliente de capas 5/6 de la CPFm hacia estructuras subcorticales, como el estriado, afectando por tanto al inicio de la respuesta motora, e influyendo directamente en la ejecución de la respuesta al estímulo. (Sarter et al., 2005; Sarter et al., 2014; Kim et al., 2016; Verhoog et al., 2016).

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Aunque el efecto colinérgico en la corteza ha sido ampliamente estudiado, existe un problema añadido para el estudio in vivo, y es que las neuronas colinérgicas del prosencefalo basal, pueden co-expresan el transportador de GABA, y por tanto co-liberar ACh y GABA (Saunders et al., 2015). Aunque el papel fisiológico de esta co-liberación no ha sido esclarecido es muy probable que esta co-liberación de GABA tenga una importante influencia en el comportamiento y en el procesamiento de información, dificultando por tanto la interpretación de los resultados, ya que, si se lesionan estas neuronas colinérgicas puede existir una reducción de ambos neurotransmisores, al igual que para la estimulación habría un aumento de ambos.

A raíz de los datos comentados anteriormente sería esperable que la CPFm reciba información sensorial para poder llevar a cabo estas funciones tan específicas, concretamente de las cortezas somatosensoriales dada la importancia que representa para la supervivencia de los roedores.

A continuación, se describirá el sistema somatosensorial de las vibrisas de los roedores ya que es un sistema en el que se centra buena parte de la presente Tesis Doctoral.