PHARMACOKINETICS:
7. METHODOLOGY 1 Preformulation studies:
Durante el desarrollo de esta línea de trabajo se pudo sintetizar el cloruro de clorosulfenilcarbonilo, ClC(O)SCl, a partir de reactivos simples y fácilmente asequibles de
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fuentes comerciales. En las diferentes etapas de reacción se lograron rendimientos aceptables y condiciones seguras para la manipulación de las mismas.
Dentro del marco del trabajo de síntesis, se pudieron aislar y estudiar estructuralmente dos intermediarios de reacción. La estructura cristalina del xantato de dimetilo pudo ser determinada adecuadamente mediante difracción de rayos X a bajas temperaturas. Los parámetros geométricos fueron dilucidados, detectando en el empaquetamiento cristalino interacciones tipo cabeza-cola generadas entre los átomos de O e H.
Por otro lado se destaca la caracterización mediante espectroscopia Raman de la sal iónica (CH3SCl2)Cl, hasta el momento considerada una sustancia molecular.
3.5 Referencias
(1) Freedman, F., Patent 372911. Chem. Abstr. 1965, 62, 1366. (2) Haas, A.; Reinke, H., Chem. Ber. 1969, 102, 2718-2727.
(3) Haas, A.; Helmbrecht, J.; Klug, W.; Koch, B.; Reinke, H.; Sommerhoff, J., J. Fluorine Chem. 1974, 3, (3-4), 383-395.
(4) Della Védova, C. O.; Haas, A., Anorg. Allg. Chem. 1991, 600, 145-151.
(5) Gobbato, K. I.; Della Védova, C. O.; Mack, H. G.; Oberhammer, H. Inorg. Chem. 1996, 35, 6152.
(6) Della Védova, C. O.; Haas, A. Z. Anorg. Allg. Chem. 1991, 600, 145. (7) Romano, R. M.; Della Védova, C. O.; Boese, J. Mol. Struc. 1999, 513, 101.
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(8) Romano, R. M.; Della Védova, C. O.; Downs, A. J.; Greene, T. M. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 5794.
(9) Romano, R. M.; Della Védova, C. O.; Downs, A. J.; Parsons, S.; Smith, C. 2003, New. J. Chem., 27, 514.
(10) Erben, M. F.; Romano, R. M.; Della Védova, C. O. J. Phys. Chem. A 2004, 108, 3938.
(11) Geronés, M.; Erben, M. F.; Romano, R. M.; Della Védova, C. O. J. Electron Spectrosc. Relat. Phenom. 2007, 155, 64.
(12) Erben, M. F.; Romano, R. M.; Della Védova, C. O. J. Phys. Chem. A 2005, 109, 304.
(13) Rodríguez Pirani, L. S.; Erben, M. F.; Geronés, M.; Ma, C.; Ge, M.; Romano, R. M.; Cavasso Filho, R. L.; Della Védova, C. O., J. Phys. Chem. A 2011, 115, 5307.
(14) Rodríguez Pirani, L. S.; Geronés, M.; Della Védova, C. O.; Romano, R. M.; Fantoni, A.; Cavasso Filho, R. L.; Ma, C.; Ge, M.; Erben, M. F., J. Phys. Chem. A 2012, 116, 231.
(15) Shen, Q.; Hagen, K., J. Molec. Struct., 1985, 128, 41.
(16) Della Védova, C. O.; Cutín, E. H.; Varetti, E. L.; Aymonino, P. J., Can. J. Spectrosc. 1984, 29, (3), 69-74.
(17) Barany, G.; Schroll, A. L.; Mott, A. W.; Halsrud, D. A., J. Org. Chem. 1983, 48, 4750.
(18) Douglass, I. B.; Evers, W. J., J. Org. Chem. 1964, 29, 419–420.
(19 ) Douglass, I. B.; Osborne, C. E., J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 4582–4583. (20) Freedman, F., Patent Fr. 1,372,971, 1964.
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(21) Douglass, I. B.; Brower, K. R.; Martin, F. T. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5770- 5772.
(22) Douglass, I. B.; Osborne, C. E. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 4582-4583. (23) Brower, K. R.; Douglass, I. B. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 5787-5789.
(24) Douglass, I. B.; Norton, R. V.; Weichman, R. L.; Clarkson, R. B. J. Org. Chem. 1969, 34, 1803-1807.
(25) Warthmann, W.; Schmidt, A. Spectrochim. Acta 1974, 30A, 1243-1246.
(26) Askew, H. F.; Gates, P. N.; Muir, A. S. J. Raman Spectrosc. 1991, 22, 265-274. (27) Shamir, J. J. Raman Spectrosc. 1975, 3, 95-99.
(28) Minkwitz, R.; Preut, H.; Sawatzki, J. Z. Anorg. Allg. Chem. 1989, 569, 158-168. (29) Hedberg, L.; Mills, I. M. J. Mol. Spectrosc. 2000, 203, 82.
(30) Boese, R.; Nussbaumer, M., Oxford University: Oxford, 1994; pp. 20-37.
(31) Erben, M. F.; Boese, R.; Della Védova, C. O.; Oberhammer, H.; Willner, H., J. Org. Chem., 2005, 71, 616.
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Capítulo 4
Estructura molecular del clorotioformiato de S-etilo
ClC(O)SCH
2CH
3La estructura molecular del clorotioformiato de S-etilo, ClC(O)SCH2CH3, ha sido investigada en estado sólido mediante la técnica de difracción de rayos X a bajas temperaturas utilizando un dispositivo de cristalización in situ. El sólido cristalino consiste exclusivamente de moléculas que adoptan una conformación synperiplanar entre los enlaces C=O y S-C, y una orientación gauche del grupo etilo respecto del plano del grupo tiocarbonato (syn-gauche). La preferencia conformacional para la serie de moléculas ClC(O)SY (Y= Cl, CF3, CH3 y -CH2CH3) fue investigada utilizando Orbitales Naturales de Enlace (NBO). Las interacciones intermoleculares fueron analizadas en base a estudios teóricos basados en la aproximación conocida como “átomos en moléculas” (AIM, por sus siglas en inglés).
4.1 Introducción
Las propiedades estructurales y conformacionales de oxoésteres y tioésteres de fórmula general XC(O)EY (E = O, S) han sido analizadas extensamente. Las diferencias entre estas preferencias juegan un rol fundamental en sistemas biológicos, tales como en la coenzima A.1,2 En la literatura pueden encontrarse estudios estructurales y
conformacionales de análogos oxigenados y sulfurados, entre los que se resaltan los siguientes pares de compuestos: ClC(O)ECF3,3,4 CH3C(O)EC(O)CH35,6 y ClC(O)ECH3.7-10
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da lugar a dos opciones conformacionales, la syn ((O=CEY) = 0º) y la anti ((O=CEY) = 180º).
Figura 4.1. Equilibrio conformacional alrededor del enlace C(O)-E de especies de fórmula general XC(O)EY.
En el caso de la molécula en estudio, las opciones conformacionales se incrementan gracias al aporte de formas originadas desde el grupo etilo. Los análogos con fórmula general XC(O)ECH2CH3 (X= H, Cl, F, CN, CF3) pueden adoptar, junto con las posibles
conformaciones descritas en el párrafo anterior, diferentes ángulos diedros C-E-C-C. Las principales formas son la gauche (CECC= 90°) y la anti (CECC= 180°). Desde el punto de vista experimental, estos sistemas han sido extensamente estudiados hace unos 30 años atrás por True y Bohn usando la técnica de espectroscopia de microondas de baja resolución. Estas investigaciones también fueron realizadas sobre la base de la comparación con la familia relacionada de oxoésteres, especies estas que muestran propiedades conformacionales similares, aunque algunas diferencias fueron observadas. Los espectros de microondas de las especies formiato de etilo11 y fluoroformiato, cloroformiato, cianoformiato y triflouroacetato de etilo12 fueron interpretadas en términos de una mezcla
de confórmeros syn con un ángulo diedro δ(O=C-O-C) cercano a 0°, en equilibrio con conformaciones gauche ó anti en relación al ángulo diedro δ(C-O-C-C). En lo que respecta
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a los tioésteres de etilo, fluorotioformiato de etilo y clorotioformiato de etilo, estas especies presentan también las dos conformaciones syn-gauche y syn-anti como en el caso de los oxoésteres descritos.13,14 En cambio, desde espectro de microondas del cianotioformiato de
etilo y del trifluorotioformiato de etilo se deduce la existencia de un único confórmero syn- gauche, a temperatura ambiente.13 Sin embargo el último estudio utilizando difracción de
electrones sobre la especie CF3C(O)SCH2CH3 revela que ambos confórmeros syn-gauche y syn-anti están presentes en el equilibrio.15
Tomando en cuenta estos antecedentes, al menos tres confórmeros, es decir las especies syn-gauche, syn-anti y la anti-gauche, podrían estar presentes para la especie en estudio. Estos confórmeros son mostrados en la Figura 4.2.
Figura 4.2. Diagrama molecular de los confórmeros esperados para la molécula ClC(O)SCH2CH3.
Debido a que los tioésteres simples son usualmente líquidos a temperatura ambiente, no es abundante la información cristalográfica disponible para los mismos. Sólo con el desarrollo de técnicas especiales de cristalización aplicables a compuestos líquidos y gases a temperatura ambiente fue posible extender los estudios estructurales al estado cristalino.16,17 Por ejemplo, los compuestos FC(O)SSC(O)CF318 y CH3OC(O)SNCO19 han
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existe un equilibrio entre los confórmeros syn y anti en fase gaseosa a temperatura ambiente, sólo el primero de estos rotámeros fue observado en fase cristalina a 170 K. Un comportamiento similar se observó en el caso de la especie CF2ClC(O)SH,20 donde las
moléculas en el cristal adoptan exclusivamente la conformación syn entre los enlaces C=O y S–H, favoreciendo la formación de dímeros cíclicos en el cristal a través de enlaces puentes de hidrógeno S–H---O=C.
En lo que respecta a la molécula en estudio, existen reportados datos conformacionales, tanto para la especie oxo- como para el tioéster. En efecto, se han reportado estudios que utilizan una combinación de espectroscopia IR en matrices a temperaturas criogénicas y de cálculos químico cuánticos. A partir de estos trabajos, se conoce que el confórmero syn-anti del oxoéster, ClC(O)OCH2CH3, es ligeramente más
estable que el confórmero syn-gauche, siendo la relación conformacional en fase gaseosa a temperatura ambiente de 62/38.21 La presencia de dos confórmeros equivalentes fue
también propuesta para la especie ClC(O)SCH2CH3, tanto en fase gaseosa como en el
líquido, 22 siendo en este caso, el confórmero syn-gauche la especie preponderante.
Este equilibrio conformacional, ubicado dentro de un rango de energías relativamente estrecho, es el origen del interés que impulsa el estudio de la especie ClC(O)SCH2CH3 en fase cristalina. En este trabajo se determina la estructura cristalina y
molecular analizando el espectro de difracción de rayos X a bajas temperaturas utilizando la técnica de cristalización in situ desarrollada por el Prof. Roland Boese de la Universidad de Essen-Dusiburg, Alemania. Además, con el objetivo de caracterizar las interacciones intermoleculares en juego, se realizó el análisis de las densidad electrónica obtenidas en el contexto de la Teoría de Bader de “átomos en moléculas”.23-25 Más aún, también se llevó a
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cabo el estudio de orbitales naturales de enlace, NBO, para dilucidar cómo las interacciones electrónicas afectan y determinan la conformación molecular de estas especies tioésteres.