4.6 Appendix
4.6.2 Monte Carlo Markov Chains multivariate diagnostics
5.1. RESULTADOS
5.1.1. ASPECTOS CLÍNICOS
5.1.1.1. Introducción
Los tumores del SNC son los tumores sólidos más frecuentes durante la época pediátrica. La incidencia y mortalidad en el periodo neonatal se sitúa en el 0.9 y 0.3 por millón de recién nacidos vivos por año respectivamente (tabla 1, página 6), y su aparición se considera grave, presentando los supervivientes importantes secuelas, con disminución de las funciones neurocognitivas, neuroconductuales, neurosensoriales, neuromotoras y neuroendocrinas. Suponen el 0.5-11% de los tumores cerebrales de aparición en la edad pediátrica y el 8% de los cánceres neonatales, situándose en 5º lugar (Parkes SE et al., 1994; Campbell AN et al., 1987). En una revisión reciente se mantiene en 5º lugar, aunque con una frecuencia de distribución menor (tabla 2, página 6) (Vasilatou-Kosmidis, 2003).
Se han asociado a enfermedades hereditarias, como neurofibromatosis y esclerosis tuberosa, así como a diferentes anomalías congénitas (alteraciones ureterales, hipoplasia pulmonar, anomalías esqueléticas, espina bífida), describiéndose casos familiares.
Las características de los tumores del SNC neonatales son diferentes en cuanto a localización, signos y síntomas al diagnóstico, distribución histológica y pronóstico, en comparación con niños de mayor edad. Existe un predominio de la localización supratentorial, la sintomatología es inespecífica, y raramente presentan hallazgos de focalidad a pesar de su gran tamaño tumoral. La persistencia de las suturas craneales abiertas puede retrasar los signos y síntomas de hipertensión intracraneal hasta que el tumor tenga un tamaño considerable; así, los vómitos constituyen la forma de presentación en menos del 0.5-14% de los casos neonatales, y las convulsiones son poco frecuentes.
La variedad histológica más frecuente es el teratoma (37%), seguido del astrocitoma (18%), tumor neuroectodérmico primitivo (PNET) (10%), tumores de plexos coroideos (9%) y ependimomas (7%), según algunos autores, aunque otros trabajos reflejan datos diferentes (Isaacs H Jr, 1997; Isaacs H Jr, 2002; Mazewski CM et al., 1999; Fort DW y Rushing EJ, 1997; Rickert CH et al., 1997; Jovaní Casano C et al., 1998). Una característica peculiar de
Resultados y discusión. Tumores del sistema nervioso central
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estos tumores es la elevada incidencia de hemorragia intratumoral condicionada por el rápido crecimiento tumoral, anomalías endoteliales, invasión y necrosis isquémica de las paredes vasculares.
Las características histológicas más destacables de las diferentes variedades tumorales son las siguientes: a) Teratoma: las características son similares a las descritas en el apartado de teratomas (punto 3, página 117). b) Astrocitoma: células fusocelulares que se disponen de forma fascicular en remolinos, o con patrón estoriforme, que puede dar lugar a confusión con el histiocitoma fibroso meníngeo, fibromatosis intracraneal o meningioma fibroblástico. Muchos de ellos presentan células de aspecto embrionario, pequeñas, a menudo mitóticamente activas, alrededor de espacios microquísticos, o agregadas en densos nidos; c) PNET: constituido por células que carecen de características diferenciadas, uniformemente pequeñas, densamente hipercromáticas, dispuestas en sábana. Se acompañan de una elevada actividad mitótica, necrosis y cambios quísticos. En algunos casos se ha visto un cuadro histológico sugestivo de diferenciación glial, neuronal o bidireccional. d) Tumor de plexos coroideos: pueden ser benignos o papilomas, que remedan histológicamente los plexos normales, y los carcinomas. Estos, en algunas zonas pueden conservar el patrón papilar, pero en general presenta nidos o estructura en sábana de células anaplásicas que exhiben intenso pleomorfismo y elevada actividad mitótica. Se han descrito casos aislados de pigmento melanocítico en su citoplasma, o glóbulos intracitoplasmáticos eosinofílicos, PAS positivos y diastasa resistentes. Con frecuencia invaden el espacio subaracnoideo. e) Ependimomas: la mayoría están caracterizados por una densa red de procesos citoplasmáticos que se condensan en forma de collar alrededor del estroma de los vasos sanguíneos en una formación conocida como pseudorosetas. En algunos casos se acompañan de canalículos, túbulos o rosetas revestidos por células que recuerdan los ependimocitos normales. La estriación longitudinal nuclear constituye para algunos autores un signo consistente de ependimoma. Se puede observar de forma ocasional calcificación distrófica, metaplasia condroide y ósea, y raras variantes melanocíticas.
Aunque el diagnóstico de los tumores del SNC neonatales se realiza mayoritariamente tras el nacimiento, el diagnostico prenatal es posible, de manera casual en ecografías rutinarias o en la evaluación de un excesivo crecimiento uterino, o macrocefalia. El uso de la ecografía de alta resolución ha aumentado el diagnóstico prenatal, permitiendo una adecuada valoración prenatal para programar la forma de finalización de la gestación, así como el tratamiento precoz.
Resultados y discusión. Tumores del sistema nervioso central Estos pacientes presentan una elevada morbi-mortalidad, por la propia enfermedad y por el tratamiento efectuado. La cirugía, cuando se puede realizar es de elección, aunque puede ocasionar secuelas importantes, dependiendo lógicamente de la localización anatómica del tumor. La radioterapia, que en niños mayores sería de segunda elección en muchas ocasiones, en el periodo neonatal no se utiliza porque puede ocasionar secuelas intolerables entre las que destacan retraso intelectual, leucoencefalopatía, trastornos del comportamiento, segundos tumores, deterioro de actividades motoras y alteraciones endocrinas. Estas secuelas pueden aparecer tardíamente, por lo que es importante un seguimiento clínico y endocrinológico anual durante un período prolongado. La edad en la que la radioterapia podría ser utilizada con menos efectos secundarios es una cuestión controvertida todavía; parece que a los tres años la mielinización cerebral se ha completado, por lo que podría ser éste el límite de edad a tener en cuenta. Sin embargo, se han descrito complicaciones en niños más mayores y se evita su administración antes de los cinco años de edad. Parece claro que la severidad e incidencia de estos déficits es inversamente proporcional a la edad en la que se ha administrado y directamente proporcional a la dosis administrada; por ello la tendencia actual es la utilización de la quimioterapia en estos niños pequeños, para conseguir la estabilización y/o regresión tumoral hasta llegar a los 3-5 años de edad (Jovaní Casano C et al., 1998).
Dada la complejidad de estos pacientes, es conveniente hospitalizarlos en unidades de oncología pediátrica en las que colaboren neurocirujanos, radioterapeutas, radiólogos y pediatras especializados en oncología, e incluirlos en estudios cooperativos para valorar la eficacia de los protocolos. En España existe un protocolo de la Sociedad de Oncología Pediátrica para el tratamiento de niños menores de 3 años con tumor en el SNC, que presentó sus resultados preliminares en 1996. En este protocolo se combinan varios ciclos de pares de drogas (cisplatino y etopósido; ciclofosfamida y vincristina; metotrexato y vincristina; y carboplatino y etopósido). Se están probando nuevos esquemas terapéuticos con combinaciones de quimioterápicos, intentando evitar las secuelas de la radioterapia. Aunque cada vez hay protocolos más efectivos, de momento los resultados continúan siendo poco satisfactorios. Finalmente, está todavía por determinar si la aportación del tratamiento biológico (anticuerpos monoclonales, factor de necrosis tumoral, terapéutica génica, etc.) mejorará el pronóstico (Jovaní Casano C et al., 1998).
Los tumores del SNC en el periodo neonatal, presentan un pronóstico más sombrío respecto al obtenido en niños más mayores. No sabemos si esta diferencia refleja mayor agresividad biológica del tumor en esta edad, o menor eficacia del tratamiento, pero los
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resultados continúan siendo frustrantes, sobre todo si lo comparamos con los avances efec- tuados en los últimos años en los tratamientos de otras neoplasias pediátricas. En general, el pronóstico depende del tamaño y localización del tumor, su histología, resección quirúrgica y el estado previo del neonato al diagnóstico y tratamiento. La supervivencia al año de la cirugía oscila entre el 7%-45%, siendo el de mejor pronóstico los papilomas del plexo coroideo con un 50%, seguido de los astrocitomas (44%) (Isaacs H Jr, 1997; Mazewski CM et al., 1999).
5.1.1.2. Casuística
En nuestro estudio registramos seis tumores del SNC, uno en 1992, 1993, 1994 y 1995 y dos en 1999, suponiendo el 8.1% del total de tumores de nuestra casuística y ocupando el 5º lugar en frecuencia, junto a los tumores cardiacos y las leucemias - trastornos mieloproliferativos transitorios.
Histológicamente la estirpe predominante es el PNET en tres casos, registrándose un caso de ganglioglioma, astrocitoma y teratoma, aunque este último fue diagnosticado de PNET tras la biopsia inicial.
Los tres tumores neuroectodérmicos se desarrollaron en mujeres, siendo los otros tres varones. El diagnóstico se realizó durante el periodo prenatal en tres pacientes, por aumento de diámetro biparietal, ventriculomegalia o hidrocefalia; en otro a los 18 días de vida tras la observación inicial de sus padres de una fontanela anterior abombada, siendo éste el único que asociaba una anomalía congénita (intervenido al nacimiento de hernia de Bochdalek); y en los dos casos restantes al nacimiento, uno al objetivarse una masa en mejilla derecha y protusión ocular correspondiendo a una masa intracraneal en fosa pterigomaxilar y craneal, y el otro por una hidrocefalia no objetivada intrauterinamente.
El tratamiento aplicado fue mayoritariamente quirúrgico, realizándose resección subtotal en cinco casos. En solo dos casos se aplicó tratamiento quimioterápico, previo a la cirugía en un paciente, y en el caso con PNET maxilar con extensión intracraneal y orbitaria, como única terapéutica, carboplatino y etopósido, seguido de 6 ciclos de epirrubicina, vincristina, actinomicina D, ifosfamida y etopósido. La radioterapia no se aplicó en ningún caso.
De los seis pacientes, cinco fallecieron (83.3%), tres en el propio quirófano durante la resección tumoral, uno al 4º día de la intervención quirúrgica por una hemorragia
Resultados y discusión. Tumores del sistema nervioso central intracraneal, y el restante, pasado el periodo neonatal por recidiva y progresión tumoral. El único superviviente se corresponde con el ganglioglioma, que tras la resección subtotal al 3º mes de vida persiste un resto tumoral estable aunque con importantes secuelas: retraso psicomotor, hidrocefalia con válvula de derivación ventrículo-peritoneal, epilepsia y sordera neurosensioral.
Las características clínicas de los 6 pacientes quedan reflejadas en las figuras 42-47 y en la tabla 36, complementando el texto.
Figura 44. Inicio manifestaciones clínicas. Mayoritariamente el diagnóstico se realizó antes de la
primera semana de vida. 3 3 VARÓN MUJER 3 2 0 0 1 0
Prenatal Al nacer 1ª sem 2ª sem 3ª sem 4ª sem
3 1 1 1 PNET Astrocitoma Teratoma Ganglioglioma
Figura 42. Tipos histológicos.
Resultados y discusión. Tumores del sistema nervioso central
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Figura 45. Sintomatología de debut. HIC: hipertensión intracraneal
Figura 46. Modalidades terapéuticas. * en un caso precirugía y en otro como única medida
terapéutica
Figura 47. Estado actual de supervivencia. El único paciente superviviente presenta múltiples
secuelas graves.
3
0
1
2
Prenatal Casual Masa Facial Signos HIC
0
5
2
0
No tratamiento Cirugía Quimioterapia * Radioterapia
1
5
Resultados y discusión. Tumores del sistema nervioso central
Tabla 36. Características clínicas de los pacientes con tumores del SNC.
TSNC-1 TSNC-2 TSNC-3
Sexo Varón Mujer Varón
Año 1992 1993 1994
Histología Astrocitoma anaplásico PNET Ganglioglioma
Momento diagnóstico Al nacer Prenatal (aumento diámetro biparietal) Prenatal (ventriculomegalia)
Presentación Macrocefalia Macrocefalia y
convulsiones 1º día
Macrocefalia, diástasis suturas 1º día
Malformaciones No No No
Tratamiento Cirugía subtotal al 8º día Cirugía subtotal al 5º día Al 7º día biopsia, y cirugía subtotal al 3º mes.
Estado actual Exitus en quirófano tras una 2ª resección a los 6 meses de
vida por aumento tumoral
Exitus en quirófano A los 9 años persiste un resto tumoral estable y con importantes secuelas (Hidrocefalia con VDVP, RPM,
sordera neurosensorial y epilepsia) PNET: tumor neuroectodérmico primitivo; VDVP: válvula de derivación ventrículo-peritoneal; RPM: retraso psicomotor.
Tabla 36. Características clínicas de los pacientes con tumores del SNC (continuación).
TSNC-4 TSNC-5 TSNC-6
Sexo Varón Mujer Mujer
Año 1995 1999 1999
Histología Teratoma PNET PNET
Momento diagnóstico
Prenatal 18º día Al nacer
Presentación Hidrocefalia Fontanela anterior
abombada
Masa en mejilla derecha y protusión ocular
Malformaciones No Hernia Bochdaleck No
Tratamiento Al 9º día biopsia (PNET) = VDVP por HIC = Quimioterapia sin respuesta
= Cirugía a los 2 meses
Cirugía subtotal a los 27 días
Quimioterapia tras la realización de biopsia
Estado actual Exitus a los 4 días post- quirófano por HIV
Exitus en quirófano por HIV Exitus por progresión tumoral a los 14 meses PNET: tumor neuroectodérmico primitivo; VDVP: válvula de derivación ventrículo peritoneal; HIC: hipertensión intracraneal: HIV: hemorragia intraventricular
Resultados y discusión. Tumores del sistema nervioso central
166
5.1.2. ASPECTOS ETIOPATOGÉNICOS
Aunque se registran seis pacientes con tumores del SNC, cuyos aspectos clínicos se comentan para el conjunto de todos ellos, en los aspectos etiopatogénicos excluiremos al teratoma, cuyos posibles factores etiopatogénicos ya se han comentado en el apartado 3 (página 131), aunque en él no se realizó la entrevista. De los cinco restantes, en dos describiremos los posibles factores etiopatogénicos, dado que en dos no se pudo establecer contacto, y otro rehusó participar en el estudio.
La edad media de las madres y padres fue de 30 y 31 años respectivamente y en ningún caso existía consanguinidad. Todos los casos eran de nacionalidad española, registrándose 2 varones y 3 mujeres.
Exposición Preconcepcional
Entorno. De los 5 pacientes, dos pertenecían a la provincia de Valencia, dos a la de Alicante y uno a la de Castellón, siendo un caso de Valencia y otro de Alicante los pacientes entrevistados. En ambos el entorno era urbano y en un caso existía proximidad a fábricas y almacenes de maquinaria. En un caso existe proximidad a líneas de alta tensión, siendo el grado de electrificación del domicilio variable, 9 y 17 aparatos eléctricos. Se registra proximidad a explotaciones agrícolas (patatas, melones y cebollas) en un caso, y no acumulan pesticidas o insecticidas para uso doméstico o agrícola, aunque en un caso y durante un mes al año utilizan pesticidas durante 15 días para combatir la plaga de mosquitos.
Exposición ocupacional. Existe una amplia gama de profesiones en las madres y los padres. Las profesiones maternas son: en un caso, trabajo en un estudio de imagen y sonido, aunque previamente trabajó en un bar, y la otra madre trabaja en un almacén de naranjas, encerándolas, y en el campo (agricultora); y paternas: un caso, trabaja en un bar aunque previamente era vendedor de piezas electrónicas pero no de aparatos eléctricos, y el otro, diversos oficios entre los que destacan: asesoría, carnicería, floristería, y en un taller mecánico, con periodos variables de tiempo entre seis años en la asesoría y unos meses en el taller mecánico.
Drogas. Existe una importante exposición al tabaco, activo y pasivo; así son fumadores activos, un padre y las dos madres; y todos fumadores pasivos. Por lo tanto, ninguno de los
Resultados y discusión. Tumores del sistema nervioso central dos casos está libre de exposición activa, materna y paterna. El consumo de tabaco es elevado (20-40 cigarrillos/día) y durante largos periodos de tiempo. Documentamos consumo de alcohol con carácter esporádico de 1-2 vasos de vino y cerveza en un padre, así como consumo esporádico de cocaína en una madre y un padre de uno de los pacientes.
Radiaciones ionizantes. No existe exposición preconcepcional en ninguno de los casos en los 10 años previos a la gestación.
Exposición Transplacentaria
No se registra patología obstétrica destacable. En ningún caso existe infección documentada, y en un caso existe historia previa de aborto, aunque voluntario. Los dos pacientes no presentan anomalías congénitas ni trastornos genéticos, y la única malformación asociada aconteció en un paciente que rehusó a participar en el estudio.
El trabajo materno-gestacional, y exposición a radiaciones no ionizantes fue similar al de la etapa preconcepcional y referido con anterioridad. No existe exposición a radiaciones ionizantes en ninguno de los dos casos.
Exposición a drogas y medicamentos. No existe exposición al tabaco ni activo ni pasivo, no se documenta consumo durante el embarazo de alcohol, café o té, aunque se aplicaron tintes capilares y maquillaje facial diario en los dos casos. Las medicaciones administradas fueron: suplementos vitamínicos en un caso, y el otro no lo recuerda; analgésicos en uno (paracetamol y ácido acetilsalicílico), antiácidos en uno (almagato) y antiemético en un caso (doxilamina), siendo el uso esporádico en los dos casos.
En relación a los diferentes tratamientos hormonales (anticonceptivos, tratamiento para la esterilidad) no registramos utilización de anticonceptivos hormonales durante la gestación y en ningún caso existía un tratamiento para la esterilidad materna o paterna.
Antecedentes Familiares
Se han recogido diferentes tipos de patología tumoral en diferentes familiares, pero sin destacar un incremento tumoral en ninguno de ellos. Destaca que en ambas familias existía un familiar con cáncer gástrico a los 40 años.
Resultados y discusión. Tumores del sistema nervioso central
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5.2. DISCUSIÓN
5.2.1. ASPECTOS CLÍNICOS
Con respecto a los datos obtenidos en el estudio previo de nuestro hospital entre 1971-1992 (Martínez-Climent et al., 1994; Martínez-Climent et al., 1995), cuyos datos ya han sido expuestos en el apartado 2 de generalidades (página 55), podemos realizar dos breves comentarios: a) el porcentaje de distribución de ambos periodos es similar, suponiendo el 8.6% y 8.1% respectivamente; y b) la morbilidad y mortalidad es elevada en ambos periodos; así de los 7 casos entre 1971-1992, tres fallecieron y otros tres presentan importantes secuelas neurológicas; y de los 6 casos entre 1990-1999, cinco fallecieron y el restante presenta un importante déficit neurológico.
A continuación comentaremos resumidamente la experiencia de dos instituciones médicas con amplia casuística publicada en tumores neonatales, ya referidos en otros apartados, y la de un grupo de trabajo japonés.
El Children´s Hospital de Birmingham (Parkes SE et al., 1994) registró 170 tumores en los tres primeros meses de vida, de los que 14 (8%) fueron tumores del SNC. La histología de los mismos fue la siguiente: tres astrocitomas, dos ependimomas, un meduloblastoma, dos papilomas de plexos coroideos, dos teratomas (1 maligno) y un hemangioendotelioma. En los tres casos restantes no pudo obtenerse tejido histológico y sólo un caso se asoció a una anomalía congénita (cardiopatía asociada a un astrocitoma). Se registró una mortalidad elevada, con 13 pacientes fallecidos como resultado de su enfermedad, incluyendo siete que no recibieron tratamiento, y cuatro sólo paliativo, mediante la colocación de una válvula de derivación ventrículo-peritoneal por hidrocefalia. En tres casos se realizó una resección quirúrgica, falleciendo uno intraoperatoriamente, otro por recurrencia tumoral (teratoma maligno) y el tercero vive a los tres años tras la cirugía y se corresponde con un papiloma de plexos coroideos.
El Hospital for Sick Children´s de Toronto (Campbell AN et al., 1987) registró 102 tumores neonatales, de los que nueve (8.8%) fueron tumores del SNC. La histología de los mismos fue la siguiente: tres astrocitomas, dos PNET, un ependimoma, un meduloblastoma y dos mixofibrosarcoma. La manifestación inicial fue un aumento del tamaño craneal, y la mitad desarrollaron vómitos y convulsiones. Se registró una mortalidad elevada, con ocho pacientes fallecidos y sólo uno está vivo a los dos años. En tres pacientes no se administró
Resultados y discusión. Tumores del sistema nervioso central tratamiento y fallecieron tras el diagnóstico; cinco recibieron radioterapia, quimioterapia o ambos, porque su tumor no podía ser completamente resecado, falleciendo todos por progresión de su enfermedad o complicaciones del tratamiento.
En un estudio cooperativo japonés, el ISPN Cooperative Study (Oi S et al., 1990), se registraron 220 tumores cerebrales en menores de un año, de los que 26 (11.8%) eran neonatales. Existía un ligero predominio en mujeres aunque no significativo (14 casos) y por variedades histológicas la más frecuentes fueron los teratomas (33.4%), seguidos de los astrocitomas (25%). Sólo en dos casos existió un diagnóstico prenatal, siendo al nacimiento el momento más frecuente de su presentación. De los 26 casos, 19 (79.1%) recibieron tratamiento quirúrgico, 14 resección total o subtotal y 5 parcial. La radioterapia (32%) y quimioterapia (27.6%) fueron otras medidas terapéuticas adyuvantes. La supervivencia al año de vida fue aproximadamente del 7.5%.
En la tabla 37, que figura en la página siguiente, se reflejan los datos de estas dos instituciones médicas, el registro japonés, y nuestra casuística.
Los tumores del SNC constituyen el 5º tumor en frecuencia en la serie del Hospital de Birmingham y en la nuestra, suponiendo aproximadamente el 8% de los tumores neonatales, al igual que en la serie de Toronto. Con los datos de nuestra casuística, así como los del Children´s Hospital de Birmingham, puede decirse que aparece un tumor del SNC cada dos años, aunque en el Hospital for Sick Children´s de Toronto la frecuencia de aparición es aún menor.
En todas las instituciones, incluido el grupo japonés, no existe un predominio de sexo, siendo la distribución similar. Aunque en nuestra serie el 50% de los casos fueron