Potential impacts to the developing world

Los sistemas de transporte en la barrera hemato-encefálica, que está formada por las células endoteliales capilares cerebrales, controlan el intercambio de diversos compuestos endógenos y exógenos entre la sangre circulante y el cerebro. Es decir, la barrera hemato-encefálica es el mayor factor limitante para el paso de sustancias desde la sangre al cerebro, tanto de aminoácidos como de fármacos.572

El transportador LAT1 (Large Amino acid Transporter 1) es una proteína de membrana celular, fisiológicamente esencial, que se expresa fundamentalmente en las

Figura 29: Transporte común a través de la barrera hemato-encefálica para la levodopa y los aminoácidos. The Parkinson’s Disease Treatment Book, JE. Ahslog, 2005

células endoteliales de la barrera hemato-encefálica, cuya función principal es importar activamente (con consumo de energía) sustratos desde la sangre hacia el cerebro.573 Aunque existen otros transportadores de aminoácidos en la barrera hemato-encefálica, LAT1 es la proteína transportadora más importante de los aminoácidos neutros.549, 573, 574 LAT1 transporta preferentemente aminoácidos neutros de tamaño grande, ramificados o aromáticos, tales como leucina, isoleucina, valina, fenilalanina, tirosina, triptófano, metionina e histidina.549 Todos ellos son esenciales (su aporte procede exclusivamente de la dieta), excepto la tirosina (semi-esencial o esencial sólo en algunos trastornos). Además, varios de ellos como la tirosina, triptófano o fenilalanina son precursores de monoaminas neurotransmisoras como la dopamina, serotonina, norepinefrina, etc.

Además de sustratos primarios, LAT1 también transporta específicamente algunos fármacos con estructura químicamente semejante, como la levodopa (L-3,4-di-hidroxi- fenilalanina),575, α-metildopa, 3-O-metildopa o α-metiltirosina.549 Por tanto, este sistema de transporte juega un papel en el suministro y cinética de los fármacos dopaminérgicos en la enfermedad de Parkinson.549 Por ejemplo, la tirosina es el aminoácido precursor en la síntesis de dopamina y se suministra al cerebro desde la sangre circulante a través de la barrera hemato-encefálica, precisamente mediante el transportador de aminoácidos LAT1, al igual que transporta la levodopa que es la precursora exógena de la dopamina.576

De los estudios realizados sobre LAT1 en células tumorales se desprenden al menos dos datos reveladores: en primer lugar, la sobre-expresión de LAT1 y su actividad transportadora se considera un factor estimulante de los tumores por la vía de aumentar la disponibilidad de nutrientes esenciales que,573 por contraposición, en procesos neurodegenerativos podría estar críticamente disminuido; y en segundo lugar, su actividad resulta fácilmente saturable en presencia de sustratos endógenos como la leucina.549, 573

En cuanto a su mecanismo de acción, LAT1 funciona como un intercambiador de aminoácidos obligado que obedece a una proporción estequiométrica 1:1, lo que significa que para que el transportador transfiera un sustrato al interior de la célula de la barrera hemato-encefálica otra molécula debe ser simultáneamente transportada al exterior (Figura 30).577, 578 Análogamente, se deduce que por cada molécula de levodopa que ingresa en el SNC a través del transportador LAT1, debe haber un aminoácido que salga a la sangre a través de la barrera-hematoencefálica. Por tanto, al igual que como se ha demostrado que existe un antagonismo funcional, en el sentido de que dosis altas de

aminoácidos pueden antagonizar la disponibilidad de la levodopa, se podría inferir que, inversamente, una dosis suficientemente elevada de levodopa podría bloquear, al menos parcialmente, el suministro de aminoácidos al SNC. Máxime cuando la incorporación al SNC de cada molécula de levodopa implica la salida al torrente sanguíneo de un aminoácido. Este fenómeno podría resultar de particular interés en el caso de los aminoácidos esenciales, que no pueden ser sintetizados en el cerebro. Entonces, una dosis suficientemente elevada y prolongada de levodopa, ¿podría antagonizar la nutrición cerebral de aminoácidos esenciales hasta el punto de provocar una carencia crónica deletérea para áreas vulnerables de la corteza cerebral?

Figura 30: Esquema del transporte de la levodopa a través de la proteína LAT1 en la barrera hemato-encefálica. Del Amo, E. M., A. Urtti et al. (2008)549

Conviene mencionar algunas observaciones clínicas relacionadas con los aminoácidos y la función dopaminérgica. Se ha descrito que la administración de dosis altas de aminoácidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina, valina) puede atenuar los síntomas de la manía aguda,579 y mejorar los movimientos involuntarios de las discinesias tardía.580 Además, en los sujetos sanos, se ha constatado que incrementa significativamente la prolactina plasmática, aumenta la latencia de respuesta a tareas de memoria de reconocimiento espacial, y modifica el patrón de respuesta en la toma de decisiones basadas en apuestas.581, 582

En cuanto a los estudios en modelos animales, en el ratón MPTP se ha observado recientemente que la progresión del parkinsonismo también se asocia, en ausencia de levodopa, con una expresión reducida del transportador LAT1 en los capilares cerebrales,

sugiriendo que éste puede constituir un mecanismo fisiopatológico inherente a la propia enfermedad de Parkinson e independiente de los fármacos.571

Por último, como curiosidad, existe una enfermedad por déficit específico de los aminoácidos neutros debida a un defecto congénito reconocido a nivel intestinal y renal en su transportador, que provoca una pérdida excesiva de leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptófano, alanina, valina, histidina, citrulina, serina, treonina, asparagina y glutamina. Se trata de la enfermedad de Hartnup, un trastorno genético raro, de herencia autosómica recesiva, que típicamente se diagnostica a edades tempranas, aunque también puede presentarse en el adulto.583 Clínicamente se caracteriza por la combinación de un trastorno neurológico (episodios intermitentes de ataxia, corea, y un déficit cognitivo con alteración de la memoria), psiquiátrico (trastornos de la personalidad, delirio, ilusiones y alucinaciones) y dermatológico (eczema rojizo intermitente).583 Algunos de estos problemas son comunes a la EP con deterioro cognitivo, lo que da pie a preguntarse de modo especulativo si es posible que exista algún nexo en la patogenia de ambas enfermedades que involucre específicamente al déficit cerebral crónico de aminoácidos neutros.