Fig 12. Imagen estructural de Fluoxetina (Izq), Imagen tridimensional de Fluoxetina (Der).
La Fluoxetina (Clorhidrato de (dl)-n-metil-3-fenil-3-[(a, a, a-trifluoro-p-tolil) oxi] propilamina) a menudo conocida por el nombre comercial Prozac, es un fármaco inhibidor selectivo de la recaptacion de serotonina (ISRS) con propiedades antidepresivas (Benfiel et al. 1986). Está indicado para tratar la depresión moderada a severa, el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), la bulimia nerviosa, los trastornos de pánico y el trastorno disfórico premenstrual, es uno de los mas antiguos en el mercado y por lo tanto el mejor conocido, sus efectos anticolinergicos son mínimos; no incrementa la depresión del sistema nervioso central cuando se combina con alcohol u otros tranquilizantes, no tiene acción adictiva y actúa mas rápido que otros conocidos (Bonilla 1998).
Fig 13. Fluoxetina (Prozac). Presentación en capsulas de 20mg y 10mg. http://www.melhorqueprozac.blogs.pt/2004_11.html.
2.14.2. Historia
En 1986, fue lanzada en estados unidos como nuevo tratamiento para el trastorno depresivo mayor. Fue el primer agente de esta clase de antidepresivos (ISRS). Desde entonces, se fueron agregando en esa lista drogas como sertralina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram y paroxetina, e hicieron su aparición nuevas familias de antidepresivos, como los dúales, cuyo ejemplo más representativo es la venlafaxina, pero incluye también agentes como la duloxetina o el minalcipram (Goodnick 1991).
La Fluoxetina es un fármaco de acción específica: inhibidor potente de la recaptación de serotonina en la neurona presinaptica, con acción relativamente más débil sobre la noradrenalina (Wong et al.1997).
2.14.4. Metabolismo
La Fluoxetina es desmetilada en el hígado a norFluoxetina, su principal metabolito activo. Se excreta por la orina en 80%, de los cuales 2,5% lo hace como droga madre y 10% como norFluoxetina. Los restantes son metabolitos conjugados. Con la materia fecal se elimina 15%. La vida media de la Fluoxetina es de dos a tres días no se observan diferencias significativas en el metabolismo de Fluoxetina en pacientes normales y en urémicos (Malone et al. 1992).
2.15. Neurolépticos
Los neurolépticos también denominados antipsicóticos y antiesquizofrénicos, son fármacos utilizados en el tratamiento de la esquizofrenia y otras psicosis, caracterizadas por la agitación y el juicio alterado. Además poseen otras propiedades que pueden ser de utilidad clínica, como su efecto antiemético y antihistamínico, y la capacidad de potenciar a los analgésicos, sedantes y anestésicos generales. Comparten la capacidad de antagonizar las acciones de la dopamina, lo cual se acepta (aunque existen muchas incertidumbres) como mecanismo de acción más importante para explicar la mayoría de sus efectos sobre el SNC (Aparicio et al. 2003).
Los neurolépticos están divididos actualmente en típicos y atípicos
2.15.1. Funcionamiento Bioquimico
Los neurolépticos funcionan a nivel bioquímico antagonizando los receptores dopaminérgicos. Los neurolépticos son antagonistas de los receptores de la dopamina (Aparicio et al. 2003).
Todos los neurolépticos bloquean los receptores de la DA, no se sabe en que punto es decisiva la acción antipsicótica de los Neurolépticos, pero se piensa que está muy relacionado con la esquizofrenia (Aparicio et al. 2003).
2.15.2. Efectos Secundarios
Efectos extrapiramidales (neurológicos): Son efectos motores que afectan al sistema extrapiramidal, como: Distonías agudas, parkinsonismo, Akatisia, discinesia tardía, problemas cardiovasculares, trastornos gastrointestinales
Trastornos sexuales, renales, endocrinos, hepáticos entre otros (Aparicio et al. 2003).
2.15.3 Mecanismos de acción
De las dos principales familias de receptores dopaminérgicos centrales (D1 y D2), los
neurolépticos actúan como antipsicóticos bloqueando preferentemente los D2 (y los
D4). El efecto se pone de manifiesto, inicialmente, por un aumento en la producción
dopaminergica en las áreas centrales más ricas en terminaciones dopaminérgicas (sistema límbico y estriado). La administración crónica conduce a una disminución, que se observa a las 2-3 semanas en animales de experimentación, en la actividad bioquímica y electrofisiológica dopaminergica en estas áreas. Coincidente en el tiempo con este último efecto, se detecta un aumento en el número de receptores dopaminérgicos y la instauración de una supersensibilidad farmacológica a la dopamina. Posiblemente algunos de los efectos neurolépticos se deban al bloqueo dopaminérgico inicial, pero parece claro que los efectos antipsicóticos (cuya aparición se retrasa dos a tres semanas) dependen de algún otro mecanismo adaptativo y, quizás, a la instauración de un nuevo equilibrio neuroquímico en el que participen otros sistemas. A concentraciones terapéuticas los neurolépticos bloquean también receptores 5-HT2 y, con diferente sensibilidad, algunos otros
subtipos de receptores noradrenérgicos, colinérgicos e histaminérgicos (Aparicio et al. 2003).
2.16. Haloperidol
El Haloperidol es un fármaco antipsicótico típico, que forma parte de las butirofenonas. Se trata de uno de los primeros medicamentos que se usaron en el siglo XX para el tratamiento de la enfermedad mental, en particular de la esquizofrenia (Aparicio et al. 2003).
Es un agente antipsicótico usado en síntomas tales como agitación, ansiedad y tensión, violencia, alucinaciones, hostilidad e hiperactividad. Eficaz en el tratamiento
de pacientes que presentan manifestaciones de psicosis, esquizofrenia, paranoia, cuadros maníaco-depresivos y reacciones asociadas con síndrome orgánico cerebral o retardo mental (Alguacil et al. 1996).
Es un bloqueador no selectivo de los receptores de dopamina en el cerebro Actúa bloqueando los receptores postsinápticos en el sistema mesolímbico y bloqueando los autoreceptores dopaminérigos somatodentríticos D2 (Alguacil et al. 1996).
2.16.1. Acción Farmacológica
Haloperidol es un neuroléptico, perteneciente al grupo de las butirofenonas. Potente antagonista de los receptores dopaminérgicos centrales y, por lo tanto, clasificado como un neuroléptico muy incisivo (Alguacil et al. 1996).
No posee actividad antihistaminérgica ni anticolinérgica. Como consecuencia directa del efecto bloqueante dopaminérgico central, este posee una actividad incisiva sobre delirios y alucinaciones (probablemente debido a una interacción en los tejidos límbico y mesocortical) y una actividad sobre los ganglios basales (vía nigrostriada) (Alguacil et al. 1996).
Produce una eficaz sedación psicomotriz, que explica el favorable efecto que produce en manía y otros síndromes de agitación. Sobre la base de su actividad límbica, el Haloperidol posee una actividad sedativa neuroléptica y ha demostrado ser útil como adyuvante en el tratamiento del dolor crónico.
La actividad sobre los ganglios basales probablemente sea la razón de los indeseables efectos motores extrapiramidales (distonía, acatisia y parkinsonismo) (Alguacil et al. 1996).
Los efectos antidopaminérgicos más periféricos explican su acción sobre náuseas y vómitos (vía la zona químico receptora), la relajación de los esfínteres gastro- intestinales y el aumento de liberación de prolactina (a través de una inhibición de la actividad del factor de inhibición de la prolactina, PIF) (Alguacil et al. 1996).
Los más comunes son los efectos a nivel neurológico. Presenta síntomas extrapiramidales al igual que todos los neurolépticos. Además de estar asociado a efectos del SNC como depresión, sedación, agitación, somnolencia, insomnio, cefaleas, confusión, vértigo, convulsiones de tipo gran mal y aparente agravamiento de síntomas sicóticos (Kokkinidis et al.1980).
2.16.3. Farmacocinética
Los niveles plasmáticos máximos de Haloperidol se producen entre dos y seis horas después de la administración oral y a los 20 minutos aproximadamente después de la administración intramuscular. Después de la administración oral, la biodisponibilidad de la droga es del 60-70% (O’ Neill et al. 1982).
La vida media plasmática (eliminación final) es de 24 horas (rango = 12-38) después de la administración oral y de 21 horas (rango = 13-36) después de la administración intramuscular. Se ha sugerido que se requiere una concentración plasmática de Haloperidol variable entre 4 g/l hasta un límite máximo de 20 a 25
g/l para que se produzca la respuesta terapéutica (O’ Neill et al. 1982).
Haloperidol cruza la barrera hematoencefalica fácilmente. La unión a proteínas es del 92%.
La excreción se produce con las heces (60%) y con la orina (40%). Aproximadamente el 1% de Haloperidol ingerido se excreta sin cambios por la orina (O’ Neill et al. 1982).
El volumen de distribución a estado estable (VDss) es grande (7.9 + 2.5 l/kg). Existe una gran variabilidad inter-individual, pero una escasa variabilidad intra-individual, en las concentraciones plasmáticas de Haloperidol y en la mayoría de los parámetros farmacocinéticas.
Como con muchas otras medicaciones, que se metabolizan en el hígado, esta variabilidad puede explicarse parcialmente por el paso metabólico reversible de oxidación/reducción que se produce en el hígado. Otros pasos metabólicos incluyen N-dealquilación oxidativa y glucoronidación (O’ Neill et al. 1982).
2.17. Relación Entre Dopamina y Haloperidol