Los bisfosfonatos se administran casi siempre junto a suplementos de calcio y vitamina D, pues muchos pacientes osteoporóticos presentan deficiencias de estos elementos. La asociación de dos bisfosfonatos no parece justificada. Sin embargo, en pacientes con formas especialmente graves de osteoporosis, o que sufren nuevas fracturas a pesar de la administración de bisfosfonatos, puede intentarse asociar un bisfosfonato con un fármaco con diferente mecanismo de acción, como los estrógenos o los moduladores de los receptores estrogénicos (por ej., raloxifeno). De hecho, en algunos estudios se ha visto que la asocia- ción tiene efectos aditivos sobre la DMO.
El uso combinado de bisfosfonatos con estimuladores de la formación ósea, como la parathormona, resultaría teóricamente atractivo. Sin embargo, en algunos modelos experimentales y en varios ensayos clínicos se ha observado que la admi- nistración simultánea de bisfosfonatos puede antagonizar los efectos favorables de la PTH. En consecuencia, en la actualidad no puede recomendarse esa asocia- ción. Sin embargo, es posible que las pautas secuenciales sean beneficiosas.
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La principal limitación de los bisfosfonatos orales es su pobre absorción (< 1%) y sus efectos adversos sobre el tracto digestivo, sobre todo la irritación esofá- gica. Además, la pauta de administración oral es incómoda para muchos pacien- tes y se hace imposible llevarla a cabo en enfermos encamados de forma transitoria o prolongada. Por estas razones, es importante disponer de otras vías de administración, especialmente de la vía intravenosa.
Son varios los fármacos de este grupo que se han investigado, en su formula- ción intravenosa, para el tratamiento de la osteoporosis. Sin embargo, no exis- ten estudios clínicos aleatorizados que comparen los bisfosfonatos intravenosos y los orales, considerando como variable de resultado la reducción del riesgo de fractura.
CLODRONATO
La administración de clodronato intravenoso se ha evaluado en dos ensayos clí- nicos. En el primero, de dos años de duración, se compararon en 42 mujeres pos- menopáusicas con baja DMO 200 mg mensuales de clodronato con 50 mg/día de 17-ß-estradiol tópico, incluyendo un grupo control sin tratamiento. La pérdida de masa ósea fue del 7% en el grupo control, de -0,14 ± 0,93% en el grupo asig- nado al tratamiento hormonal y de 0,67 ± 0,84% en las mujeres tratadas con clodronato. En el segundo trabajo, de 6 años de duración, se analizó el efecto de la misma dosis del bisfosfonato en 183 mujeres posmenopáusicas osteoporó- ticas. Además de incrementar significativamente la DMO, se objetivó un des- censo de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales. Sin embargo el nivel de evidencia de estos trabajos no permite recomendar el uso rutinario del clodro- nato en el tratamiento de la osteoporosis.
ETIDRONATO
El único estudio publicado con etidronato intravenoso comparó a un grupo de enfermos tratados con 300 mg del mismo (3 dosis, con una semana de intervalo entre ellas), con otros cuatro (tres tratados con clodronato intravenoso a dosis de 150, 300 y 600 mg y otro placebo), en 110 mujeres sanas posmenopáusicas seguidas durante dos años. El etidronato redujo de forma significativa la pérdida de masa ósea en la columna lumbar con respecto al placebo. Sin embargo el esca- so número de pacientes en cada grupo y la ausencia de datos sobre fracturas hacen que las conclusiones de este trabajo tengan una validez muy limitada.
Bisfosfonatos intravenosos
y osteoporosis
José Luis Hernández Hernández
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CAPÍTULO
187
SECCIÓN IV:PAMIDRONATO
Este fármaco ha demostrado unos excelentes tolerancia y perfil de seguridad en diversos ensayos clínicos y trabajos retrospectivos, sobre todo en mujeres con intolerancia a los bisfosfonatos orales. Peretz et al (1996), en un estudio con 36 mujeres posmenopáusicas con osteoporosis a las que se administraron cinco ciclos de pamidronato intravenoso, encontraron que éste fue efectivo en redu- cir el recambio óseo, lo que se siguió de un incremento de cerca del 3% de la DMO lumbar. Datos similares se hallaron en otros trabajos con un número, en general, pequeño de pacientes. Un trabajo reciente de tres años de duración, comparó la administración de pamidronato cíclico endovenoso (15 mg/día durante tres dias consecutivos cada tres meses) con la combinación de este bis- fosfonato i.v. a la misma dosis y flúor (50 mg/día), en 40 mujeres posmeno- páusicas osteoporóticas sin fracturas previas. La combinación de ambos se mostró superior al pamidronato en cuanto al incremento de la DMO, sobre todo en columna lumbar, pero también en la cadera.
Existen algunos trabajos retrospectivos que han demostrado unas buenas tole- rancia y eficacia del bisfosfonato en términos de incremento de DMO. También existen trabajos recientes que apuntan un efecto beneficioso del pamidronato endovenoso en el tratamiento de la osteoporosis juvenil, no sólo en términos de aumento de la DMO, sino también de reducción de las fracturas.
Por otra parte, un ensayo clínico ha mostrado un incremento de la DMO en la columna lumbar y la cadera tras un año de tratamiento cíclico con pamidrona- to intravenoso (90 mg iniciales y 30 mg cada tres meses) en 27 pacientes tra- tados con corticoides (≥10 mg de prednisona/día).
Tiene interés señalar que datos preliminares indican que el pamidronato endo- venoso tiene un efecto positivo sobre la DMO en pacientes osteoporóticos que ya han sido tratados con bisfosfonatos orales, pero que desarrollaron efectos adversos gastrointestinales.
En cualquier caso, los estudios realizados hasta el momento con pamidronato endovenoso incluyen un número escaso de pacientes y es preciso confirmar sus conclusiones en ensayos clínicos de mayor calidad, especialmente que evalúen la dosis y el tiempo de administración más eficaces en la reducción del riesgo de fractura en sujetos osteoporóticos con y sin fracturas previas.
ALENDRONATO
Aunque las propiedades farmacológicas del alendronato son similares a los del resto de bisfosfonatos, algunos trabajos experimentales han sugerido una mayor reten- ción del fármaco en el hueso y una supresión de la resorción ósea, que persiste al menos 6 meses tras la administración de ciclos cortos de tratamiento endovenoso. Sin embargo, no existen ensayos clínicos que sustenten el empleo de este bis- fosfonato por vía endovenosa en el tratamiento de la osteoporosis.
NERIDRONATO
En un ensayo clínico reciente de 2 años de duración, se administró neridrona- to, a dosis de 50 mg/día (junto con 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D),
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a 78 mujeres posmenopáusicas menores de 80 años. El grupo control sólo reci- bió calcio y vitamina D. La variable del resultado fue el cambio porcentual en la DMO a nivel lumbar y en el cuello femoral. El tratamiento con neridronato pro- dujo un incremento significativo, del 7% y 6%, respectivamente, en ambas loca- lizaciones. El fármaco tuvo una excelente tolerancia. Sin embargo, no se comunicaron datos sobre la incidencia de las fracturas.
IBANDRONATO
Thiebaud et al (1997) han estudiado a 125 mujeres posmenopáusicas con oste- oporosis en un ensayo controlado de un año de duración. Se analizaron 4 dosis de ibandronato (0,25, 0,50, 1 y 2 mg) que se administraron en un bolo endo- venoso cada 3 meses. Se objetivó un incremento porcentual dosis-dependiente en la DMO lumbar, en el trocánter y en la cadera total, mientras que no hubo diferencias con el placebo en la medición en el cuello femoral, antebrazo distal y triángulo de Ward. No hubo diferencias significativas en la incidencia global de eventos adversos con respecto al placebo.
Recientemente se han publicado los datos de una revisión de tres ensayos clínicos en fase II. Analizaron la administración de ibandronato oral y endovenosa (2 mg cada tres meses) y observaron que por ambas vías el fármaco era capaz de incre- mentar significativamente la DMO en la columna lumbar y cadera, así como de redu- cir los marcadores de resorción ósea. La tolerancia fue buena. Stakkestad et al (2003) han analizado la eficacia del ibandronato intravenoso (0,5 mg, 1 mg y 2 mg, administrados cada tres meses, durante un año) frente al placebo, en 629 mujeres posmenopáusicas clasificadas de acuerdo con el tiempo transcurrido desde la meno- pausia y con la DMO en la columna lumbar. Se evidenció una ganancia dosis-depen- diente en la DMO lumbar y de la cadera. El mayor incremento se objetivó en mujeres osteopénicas que recibieron la dosis de 2 mg de ibandronato intravenoso. En la osteoporosis esteroide también se ha demostrado un efecto beneficioso del ibandronato. Ringe et al (2003), en un trabajo realizado en 104 pacientes (incluyendo 49 varones) con osteoporosis esteroide (T < -2,5 en columna lum- bar), comprobaron que el ibandronato en pauta cíclica intermitente (2 mg i.v. cada tres meses durante dos años) produjo un incremento significativo de la DMO lumbar, de cadera y calcáneo, con respecto al alfacalcidol. Los efectos adversos fueron escasos y la tolerancia del bisfofonato excelente.
ZOLEDRONATO
Reid et al (2002) han llevado a cabo un ensayo clínico aleatorizado y controla- do con placebo de un año de duración, en 351 mujeres posmenopáusicas con baja DMO (T < -2 en columna lumbar) y ≤1 fractura vertebral en el momento de la inclusión en el estudio. Se utilizaron varios esquemas de administración de zoledronato intravenoso: 0,25 mg, 0,5 mg y 1 mg a intervalos trimestrales; 2 mg cada seis meses y 4 mg como dosis única anual. Se estableció como varia- ble de resultado primaria la DMO lumbar. Se observó un incremento porcentual de la DMO de entre un 4,3 y un 5,1% en la columna lumbar (p < 0,001) y de entre un 3,1 y un 3,5% en el cuello femoral (p<0,001), con respecto al grupo placebo. En todos los grupos tratados se observó una supresión de los marca- dores de resorción ósea. Los efectos adversos fueron escasos (los más frecuen-
tes fueron la hipocalcemia, mialgia y fiebre). Por tanto, a la luz de los resulta- dos de este estudio, cabe concluir que la administración de una dosis anual de ácido zoledrónico es tan efectiva como los bisfosfonatos orales diarios o sema- nales para incrementar la DMO en mujeres posmenopáusicas con masa ósea baja. Sin embargo, hasta el momento no se dispone de datos sobre el efecto del zole- dronato intravenoso en la prevención de las fracturas.