RESIDUAL OUTPUT

Por otro lado, la piel y en especial la glándula sebácea poseen la maquina- ria biosintética necesaria para la producción local de andrógenos: la acción coordinada de las enzimas 17 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-

HSD) y 5 alfa reductasa (5-α reductasa) da como resultado la producción local

de andrógenos potentes, como testosterona (T) y dihidrotestosterona (DHT), que constituyen los ligandos más relevantes del receptor androgénico (RA) localizado en glándula sebácea (capa basal) y los queratinocitos de la vaina radicular externa del folículo piloso. Esta producción local y sus efectos sobre la unidad pilosebácea fundamentan el uso de la terapia hormonal no sólo en las condiciones asociadas con estados hiperandrogénicos (irregularidades del ciclo menstrual, acné, hirsutismo, alopecia areata), sino también en los casos de acné persistente y resistente a otras terapias, en mujeres en las que se registran niveles normales de andrógenos circulantes y este tratamiento permite buenos resultados.1

Todos estos elementos sustentan la terapia hormonal del acné, representada por los antiandrógenos o bloqueantes del RA, fármacos que ejercen un antago- nismo competitivo del receptor (acción in situ glandular), y los anticonceptivos orales (estrógenos combinados con progestinas o antiandrógenos) y gluco- corticoides, que son los fármacos capaces de inhibir la producción gonadal y adrenal de andrógenos, respectivamente (fig. 8.4-1).

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Antiandrógenos

Los antiandrógenos actúan como antagonistas competitivos del receptor androgénico. La excepción a este mecanismo de acción la representan la finas- terida y la dutasterida, que no bloquean el RA sino que inhiben la 5α reductasa

tipos I (dutasterida) y II (finasterida y dutasterida).

Los bloqueantes del RA usados en el tratamiento del acné pueden ser este- roideos, como espironolactona, ciproterona y drospirenona, o no esteroideos, como flutamida.

En todos los casos en que se utilicen como monodrogas deberá indicarse un método anticonceptivo eficaz para evitar posibles malformaciones en el feto masculino (p. ej., hipospadias) y masculinización del feto femenino.

Espironolactona

Es un inhibidor de la aldosterona (efecto diurético) y un antagonista débil del RA. Compite con T y DHT por el RA, e inhibe la proliferación del sebocito.2 Reduce la tasa de excreción de sebo en un 30 a un 50% (disminución depen- diente de la dosis). En dosis elevadas puede interferir con la esteroidogénesis adrenal y gonadal, por bloqueo del citocromo P-450. Además, tendría un efecto menor sobre la actividad de la 5α reductasa y compite con los andrógenos por

su unión a la globulina transportadora de hormonas sexuales.3

Las dosis recomendadas están en el rango de 100 a 200 mg/día; sin embar- go, también se informaron buenos resultados con 25 a 50 mg/día en algunos casos particulares de acné, como brotes esporádicos de lesiones inflamatorias o quistes aislados,4 _{o bien cuando se asocia con otras terapias. Estas dosis} menores permiten reducir el perfil de efectos colaterales asociados con su administración.

Se indica en mujeres que padecen acné e hirsutismo, en especial en el contexto clínico de un hiperandrogenismo (síndrome del ovario poliquístico), asociado con anticonceptivos orales (Fotos: Clínica 10, 15 y 19).

Los efectos adversos más habituales son: irregularidades menstruales, mas- talgia, cefaleas, letargia y trastornos gastrointestinales. Para ajustar las dosis sobre la base de la respuesta y la tolerabilidad se recomienda el monitoreo bioquímico durante su administración.

Flutamida

Es un potente antagonista no esteroide del RA, aunque su afinidad por él es menor que la correspondiente a espironolactona. El rango de dosis es de 250 a 500 mg/día. Las dosis más altas, de 500 mg/día se utilizan con buena respuesta en casos de hirsutismo;5 _{sin embargo, para tratar el acné suelen ser suficientes} dosis de 250 mg/día6 asociadas con un anticonceptivo oral.

El efecto adverso más importante de este fármaco es la hepatotoxicidad, por lo que se recomienda el monitoreo con pruebas de función hepática durante su

Parte III

Tratamiento sistémico-Hormonas

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uso en cualquier dosis. Con dosis mayores que 500 mg/día el riesgo de hepato- toxicidad aumenta el 1 al 5%.6

Acetato de ciproterona

Es un bloqueante del RA y tiene acción de progestágeno en la forma com- binada de los anticonceptivos orales. La dosis como monodroga es de 50 a 100 mg/día, con un buen perfil de eficacia (un 75 a un 90% de respuesta en mujeres con acné).4 _{En anticonceptivos orales su dosis es de 2 mg, combinada con etini-} lestradiol (EE) 30 a 35 μg.

Anticonceptivos orales (ACO)

En el presente los ACO constituyen la opción más empleada para el trata- miento hormonal del acné. Son una combinación de estrógenos y progestáge- nos, también llamados progestinas.

Los estrógenos aumentan la síntesis hepática de la globulina transportadora de hormonas sexuales (GTHS, o SHBG en inglés). La globulina al unirse a la testosterona libre (forma biológicamente activa) reduce sus niveles plasmáticos elevados por la superproducción adrenal y gonadal.

Los ACO también suprimen la ovulación y por ende la producción ovárica de andrógenos. En la mayoría de ellos, y en especial los que se usan para el tratamiento del acné, el estrógeno es etinilestradiol, en dosis que varían entre 20 y 35 μg (en el presente éstas se conocen como píldoras con “dosis bajas” o

“modernas”).7

Los progestágenos o progestinas son estranos o gonanos derivados de la serie 19-nor, y cada uno posee grados diversos de actividades androgénicas, estrogénicas y antiestrogénicas. Los más recientes, también llamados de tercera generación, como norgestimato y desogestrel, poseen menor acción androgé- nica que otras progestinas, ya que son más selectivos para el receptor de pro- gesterona que para el RA. La drospirenona es una nueva progestina derivada de la 17α-espironolactona, que además posee acción mineralocorticoide, lo que

resulta beneficioso para evitar la retención de líquido asociada con los ACO. Con ACO se informaron reducciones del 50 al 75% de los recuentos de lesio- nes inflamatorias.8,9 _{Con la combinación de EE y levonorgestrel se comunicó un} 75% de reducción en comedones y un 50% menos de lesiones inflamatorias.10 En dos estudios grandes que involucraron a alrededor de 500 mujeres con acné moderado tratadas con la combinación EE y norgestimato se informó mejoría en lesiones totales y respuesta global del acné luego de 6 meses de tratamiento, con un índice del 50 al 60% de reducción en las lesiones inflamatorias.11,12 _En la actualidad los ACO más utilizados en el tratamiento del acné, en especial en algunos países de América latina, son las combinaciones de EE y acetato de ciproterona (Diane 35®), así como EE y drospirenona (Yasmin®). En un estudio de 128 mujeres con acné leve a moderado se comparó la eficacia de ambos durante 9 ciclos de tratamiento. Se observaron reducciones similares de los recuentos de lesiones, con un 60% de los recuentos de lesiones inflamatorias.8

Los efectos colaterales más comunes con el uso de ACO son los gastrointes- tinales –náuseas y vómitos, más frecuentes al inicio de la terapia–, y la mastalgia –también más habitual durante los primeros ciclos–. Durante el tratamiento pueden presentarse sangrados intermenstruales y amenorrea; asimismo, con su suspensión puede producirse una amenorrea de duración variable (hasta 6 meses). Otros efectos secundarios son cefaleas y migrañas, edemas y aumento de peso. Los ACO pueden favorecer el desarrollo de trombosis, colelitiasis y hepatotoxicidad. Los primeros ACO en dosis altas originaban hipertensión en el 4 al 5% de las mujeres normotensas y un 10 a un 15% de las que tenían an- tecedentes. Esta incidencia disminuyó en grado notable con los preparados en dosis bajas o modernos, así como el riesgo de patología cardiovascular en ge- neral (tromboembolismo venoso), en especial en pacientes que no tienen otros factores de riesgo, como hipertensión, tabaquismo y diabetes. Con respecto al perfil lipídico, con los preparados en dosis bajas no se observaron cambios en los niveles de colesterol o lipoproteínas totales, aunque se informaron aumen- tos leves en los triglicéridos.

En relación con el riesgo de cáncer, los ACO pueden agravar el riesgo de neoplasia cervicouterina, una a dos veces, pero en las mujeres que los consu- men por más de cinco años y que presentan infección persistente por virus del papiloma humano (HPV). No hay una diferencia significativa en el riesgo acumulado de cáncer de mama en las mujeres que siempre consumieron ACO y las que nunca lo hicieron. Los ACO por combinación no aumentan la inciden- cia de cáncer endometrial, incluso hay datos de que la reducen, al igual que en el caso del cáncer de ovario.7

Corticosteroides

Se los utiliza en dosis bajas para el tratamiento del hiperandrogenismo generado por la hiperplasia adrenal congénita de inicio tardío, causada por el déficit de 21 hidroxilasa (3% en mujeres con hirsutismo). En general se utili- za prednisona en dosis bajas, 2,5 a 5 mg/día, o dexametasona, 0,25 a 0,5 mg; sin embargo, con esta última el riesgo de supresión adrenal es mayor. Para controlar la respuesta al tratamiento se monitorean los niveles de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEA-S).

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P

positivo, anaerobio aerotolerante, de crecimiento lento, resistente a la fagocitosis, residente en la flora normal de la piel y otros tejidos (cavi- dades oral, nasal, intestinal, ocular, etc.). Se desarrolla en mayor medida en la superficie de la piel, en áreas ricas en glándulas sebáceas, y hay diferencias en la colonización en relación con la edad y el sitio corporal. Los niveles aumentan en la pubertad y se concentran en cara y cuero cabelludo. Su papel como pa- tógeno en el acné aún no está bien aclarado; sin embargo, hay una correlación elevada entre la producción sebácea y los niveles de P. acnes. El sebo, al parecer, sirve de sustrato para el crecimiento de P. acnes.1,2,3

Este microorganismo coloniza y agrava la descamación anormal del conduc- to pilosebáceo, e induce la producción de IL-1, que agrava la comedogénesis. Secreta enzimas extracelulares, lipasas y hialuronidasas. Estas enzimas son po- tentes quimioatrayentes de polimorfonucleares y monocitos, estimulan la pro- ducción de IL-1, IL-8 y TNF-α, activan el complemento y la producción de C5a, hidrolizan ácidos grasos libres desde los triglicéridos e inducen la formación de granulomas a través de fragmentos de las paredes celulares que estimulan los macrófagos. Esto explica la severidad y la cronicidad de la inflamación en algunos pacientes. Individuos con acné severo no tienen mayor cantidad de P.

acnes sino una respuesta del huésped diferente.

En estudios de biopsias superficiales no se halló una asociación entre el nú- mero de P. acnes en la superficie de la piel y la severidad de la enfermedad. Esto se debe a que las muestras se obtienen de muchos folículos, lo que enmascara la mayor densidad de microorganismos en algunos y una colonización baja en otros. Se observa un empeoramiento del acné cuando hay resistencia a los antibióticos. Ambos son argumentos a favor del papel patogénico de P. acnes en el acné.4,5

Capítulo 9

Resistencia bacteriana