Fig 11. Vías Dopaminérgicas (Manter and Gatz`s 1992).
Las neuronas de la parte compacta de la sustancia negra son origen de una vía dopaminergica que actúa sobre el caudado y putamen (Muller et al. 1989).
Las neuronas del caudado y putamen que proyectan al globo pálido interno y parte reticular de la sustancia negra tienen receptores para la dopamina de tipo D1, que
son activadores, por lo que la dopamina activa la vía directa estimuladora de los movimientos (Muller et al. 1989).
Las neuronas del caudado y putamen que proyectan al globo pálido externo tienen receptores para la dopamina de tipo D2, que son inhibidores, por lo que la dopamina
inhibe a la vía indirecta inhibidora del movimiento.
La dopamina por tanto, estimula el movimiento por las dos vías, porque estimula la vía estimuladora e inhibe a la vía inhibidora (Muller et al. 1989).
El sistema dopaminérgico tiene una distribución más restringida y una función más definida que el sistema noradrenérgico. En la actualidad se conocen cuatro sistemas dopaminérgicos bien definidos, que son los siguientes:
a) Sistema Nigroestrial
Se origina en la zona compacta de la Sustancia Negra (pequeña región del mesencéfalo), y desde allí se proyecta al Cuerpo Estriado, mediante fibras muy ramificadas (Muller et al. 1989).
b) Sistema Tuberoinfundibular
Tiene su origen, principalmente, en el Núcleo Arcuatus del Hipotálamo e inerva la capa externa de la eminencia media y la porción nerviosa e intermedia de la Hipófisis (Muller et al. 1989).
Una característica de este sistema es que cuando sus neuronas se activan durante un tiempo largo, se defeccionan marcadamente de DA, y que no son destruidas por la 6-hidroxidopamina (sustancia muy tóxica que se forma por hidroxilación del carbono 6 de la DA, en el espacio intersináptico).
c) Sistema Mesolímbico
Las células que forman esta vía tienen su origen en el mesencéfalo. Fueron denominadas neuronas A 10 por Dahltrom y Fuxe (1964). Las áreas inervadas por estas células incluyen los Tubérculos Olfatorios y los Núcleos Accumbens; los Núcleos centrales de la Amígdala y el Núcleo Lateral del Septum. Evidencias recientes sugieren que las neuronas A10 se proyectan también a los núcleos basales laterales y posteriores laterales de la amígdala, así como al núcleo caudado ventral lateral (Muller et al. 1989).
d) Sistema Mesocortical
No es todavía bien conocido si las células A10 tienen ramas que inervan, unas las áreas limbicas y otras las áreas corticales, o si son células independientes para cada sistema. En términos de respuesta a las drogas las neuronas A10 aparecen
En 1973 se sugirió la existencia de una proyección dopaminergica cortical, basándose en evidencias bioquímicas. También en ese mismo año se descubrió una adenil-ciclasa sensible a la DA, en el cortex frontal (Muller et al. 1989).
Concretamente la inervación dopaminergica puede ser detectada en el Cortex Prefrontal, Circunvolución del Cíngulo y Cortex Entorrinal (Muller et al. 1989).
Receptores dopaminérgicos
Las moléculas de DA liberadas cruzan velozmente el espacio intersináptico actuando sobre receptores específicos situados en la membrana postsináptica. Estos receptores están constituidos por moléculas de proteínas. Existe en la superficie de la proteína receptora una región que corresponde exactamente con la forma y configuración de la molécula de Dopamina. Además de este “primer receptor”, se ha demostrado que la DA actúa sobre una sustancia que hace a modo de “segundo mensajero”. Sutherland identifico la sustancia de “segundo mensajero” como la molécula de AMP cíclico. Según este autor, la proteína receptora de la DA está acoplada al enzima adenilciclasa que cataliza la conversión del ATP en AMP cíclico. Seguidamente el AMP cíclico actúa sobre la maquinaria bioquímica de la célula, iniciando la respuesta fisiológica característica del transmisor. La posibilidad de que esta adenilciclasa catalizadora del AMP cíclico, sensible a la dopamina, forma parte del receptor dopaminérgico, viene apoyada por el hecho de que en todas las regiones cerebrales donde la dopamina ha sido localizada como neurotransmisor, se ha descubierto la actividad enzimática de esta adenilciclasa (Tovar 2001).
Los receptores de dopamina que se conocen hasta hoy son:
• D1: acoplados a la actividad de la adeniciclasa y localizados en la corteza de seres humanos, su activación induce relajación de la fibra muscular lisa en los vasos arteriales renales y de otros territorios vasculares (p. Ej. de musculatura esquelética). A nivel del túbulo renal inhibe la reabsorción de Na+ y aumenta la diuresis. Activa el aparato yuxtaglomerular favoreciendo la secreción de renina (Tovar 2001).
• D2: asociación negativa a la adenilciclasa. Se reconocen el D2a y el D2b, y se localizan preferencialmente en el sistema límbico y estriado. Al inhibir la función los nervios noradrenérgicos, bloquea la actividad simpática en el
corazón y en algunos territorios vasculares; como consecuencia aparece bradicardia y reducción de la resistencia periférica. Este efecto ha sido ampliamente estudiado con fines terapéuticos para controlar la hipertensión o para aliviar la insuficiencia cardiaca congestiva (Tovar 2001).
• D3: de localización mesolímbica;
• D4: en asociación con el receptor del nucleótido Guanina, y de amplia distribución mesolímbica. Se han identificado las variaciones polimórficas D4-2, D4-4 y D4-7, y es muy probable la existencia de las variaciones D4-6 y D4-8. Este receptor D4 tiene gran afinidad con el antipsicótico clozapina (Tovar 2001).
• D5: de localización mesocortical y de gran afinidad dopaminergica, con activación de la enzima adenilciclasa (Tovar 2001).
2.12.4. Implicaciones
Las acciones de la dopamina son complejas de analizar porque se comporta como activador de baja afinidad de receptores alfa y beta-adrenérgios, y como activador de receptores dopaminérgicos. Además, la estimulación de receptores DA2 presinápticos puede originar una inhibición indirecta de la actividad simpática. Por todo ello la acción resultante es variable y muy dependiente de la dosis, vía de administración y especie animal en que se estudie (Tovar 2001).
Por su acción adrenérgica produce taquicardia, aumento de la contractilidad cardiaca, arritmias, vasoconstricción y vasodilatación de diversos territorios vasculares (Tovar 2001).
A nivel de ganglios simpáticos la dopamina inhibe o modera la transmisión ganglionar, aunque la activación de algunos receptores presenta un componente facilitador. En el tracto gastrointestinal produce efectos excitadores e inhibidores tanto sobre la actividad del músculo liso como sobre la secreción exocrina. Los efectos inhibidores de la motilidad (relajación o inhibición de la contracción espontánea) son más apreciables en el tercio inferior del esófago, estómago, intestino delgado y grueso; pero como antes se ha indicado, no está claro si se debe a activación de receptores dopaminérgicos. En cuanto a la actividad secretora en la especie humana, la acción de la dopamina es bastante dudosa (Tovar 2001).
Existen diferentes trastornos que están relacionados a la dopamina como la Enfermedad de parkinson, Demencia, Funciones viso-espaciales y Trastornos afectivos y depresión (Tovar 2001).
2.13. Antidepresivos
Los antidepresivos son un grupo de medicamentos que actúan frente a la depresión. Todos aumentan la concentración de aminas neurotransmisoras en la sinapsis neuronal, la mayoría de las veces impidiendo su recaptacion. Así, bloquean la recaptacion, general o selectiva de noradrenalina, serotonina y más raramente de dopamina (Bal-Klara et al.1990).
Existen diferentes clasificaciones de los antidepresivos en función de su estructura química, su mecanismo de acción o su antigüedad.
Si tenemos en cuenta este último criterio, distinguiremos entre antidepresivos clásicos y nuevos. Los clásicos comprenden los antidepresivos tricíclicos (ADT), los inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) y finalmente, los denominados atípicos, que comprenden la mianserina y la trazodona. Los nuevos antidepresivos comprenden los inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina (ISRS) (Majeroni et al.1997).
Existen diferentes tipos de antidepresivos como: 2.13.1. Antidepresivos Tricíclicos (ADT)
Los ADT son potentes inhibidores de la recaptacion de serotonina y noradrenalina. La potencia y selectividad sobre la recaptacion de los neurotransmisores varía entre los diferentes componentes del grupo. Así, por Ejemplo, la nortriptilina y la desimipramina (aminas secundarias tricíclicas) son más potentes en la recaptacion de noradrenalina, mientras que la imipramina y la amitriptilina lo son de serotonina. Los ADT también actúan sobre otros receptores, como los colinérgicos e histaminérgicos, que ocasionan otras acciones ajenas a su efectividad antidepresiva (Frazer 1997).
La mayoría de los ADT presentan actividad anticolinérgica, que es la responsable de muchos efectos adversos como la sequedad de boca, retención urinaria, taquicardia, estreñimiento y visión borrosa. Asimismo, presentan propiedades antihistamínicas, que son las responsables de la sedación y la fatiga (Bal-Klara et al.1990).