P R I K A Z S L UČA J A UDC: 616.447−006.6
Karcinom paratireoidne žlijezde
Parathyroid carcinoma
Aleksandar Filipović*, Ivan Paunović†, Dragutin Savjak‡, Tamara Živković* Klinički centar Crne Gore, *Hirurška klinika,‡Institut za patologiju, Podgorica, Crna
Gora; Klinički centar Srbije, †Centar za endokrinu hirurgiju, Beograd, Srbija
Apstrakt
Uvod. Karcinom paratireoidne žlijezde je najređi maligni endokrini tumor. Učestalost karcinoma kod bolesnika sa primarnim hiperparatireoidizmom je manja od 1%. Intra-operativno prepoznavanje ovog tumora od strane hirurga i adekvatna resekcija sa odstranjivanjem primarne lezije, uz patohistološku verifikaciju su najbolji tretman za bolesnike sa ovim rijetkim malignitetom. Prikaz bolesnika. Prika-zali smo slučaj 30-godišnjeg bolesnika sa karcinomom gornje lijeve paraštitaste žlijezde koji je uzrokovao primar-ni hiperparatireoidizam i recidivirajuću renalnu kalkulozu. Kod prikazanog bolesnika su dokazani povećan nivo pa-ratireodnog hormona (PTH), jonizovanog kalcijuma, te smanjen nivo fosfora u serumu. Dominantni simptomi bili su: anoreksija, bolovi u mišićima, renalne kolike i dep-resija. Preoperativno su urađeni ultrazvučni pregled vrata koji je pokazao uvećanu gornju lijevu paraštitastu žlijezdu, veličine 2 cm sa solidnim i cističnim poljem. Urađena je hi-rurška eksploracija vrata sa en blok resekcijom tumora. Pa-tohistološka dijagnoza je potvrdila paratireoidni karcinom. Za više od tri godine praćenja kod bolesnika nije bilo zna-kova recidiva bolesti, a nivo PTH i kalcijuma u serumu bili su normalni. Zaključak. Paratireoidni karcinom je rijedak uzrok primarnog hiperparatireoidizma. Preoperativna dija-gnoza ostaje i dalje izazov. Radikalna resekcija predstavlja tretman izbora za ovaj malignitet.
Ključne reči:
paratireoidne žlezde, neoplazme; hiperparatireoidizam; ultrasonografija; hirurgija, operativne procedure.
Abstract
Background. Parathyroid carcinoma is the least frequent malignancy among endocrine tumors. In the most reported series of patients with primary hyperparathyroidism the inci-dence of carcinoma is less than 1%. Racognition by a surgeon that the parathyroid tumor is malignant, and the performance of an adequate en bloc removal of primary lesion, with histo-logic diagnosis offer the best treatment of a patient with this unusual malignancy. Case report. We reported a 30-year-old patient with parathyroid carcinoma, primary hyperparathy-roidism, and recurrent nephrocalcinosis. Marked hypercalce-mia, low serum phosphorus, and substantial elevation of se-rum parathyroid hormone indicated a diagnosis of primary hiperparathyroidism. General symptoms were anorexia, mus-cle weakness, back pain and depression. Ultrasonography done before the surgery revealed a 2 cm upper left parathy-roid gland with solid and cystic areas. The neck exploration was done with en block resection of the tumor. A histopatho-logical evaluation confirmed the diagnosis of parathyroid car-cinoma. Over more than a three-year-follow-up, the patient had no evidence of the disease recurrence and his serum PTH and calcium levels remained within the normal. Con-clusion. Parathyroid carcinoma is a rare cause of primary hy-perparathyroidism. Preoperative diagnosis remains a chal-lenge. Radical en bloc resection of the tumor is the treatment of choice for this malignancy.
Key words:
parathyroid neoplasms; hyperparathyroidism; ultrasonography; surgical procedures, operative.
Uvod
Karcinom paraštitaste žlijezde je rijedak i u većini ob-javljenih serija bolesnika sa primarnim hiperparatireoidiz-mom učestalost je manja od 5% u zavisnosti od regiona (od
≥ 1% u zemljama Zapada do ≥ 5% u Japanu) 1. Primarni hi-perparatireoidizam (PHPT) nije rijetko oboljenje i danas se lako dolazi do dijagnoze zahvaljujući biohemijskim analiza-ma koje potvrđuju povećani nivo serumskog kalcijuma i
pa-rathormona, te smanjeni nivo fosfora. Broj novootkrivenih karcinoma paraštitastih žlijezda je mali, ali u porastu.
Velike studije u referentnim centrima objavljene su u periodu od 1928. do 1977. godine sa 2 013 hirurški lečenih bolesnika sa primarnim hiperparatireoidizmom i ukupno 12 paratireoidnih karcinoma. Drugi autori su u periodu od 1967. do 1982. godine od 165 bolesnika operisanih zbog primarnog hiperparatireoidizma pronašli ukupno sedam paratireoidnih karcinoma 2−6.
Diferencijalna dijagnoza između benignog adenoma i paratireoidnog karcinoma je teška. Najčešći simptomi kao što su mučnina, gubitak apetita, mišićna slabost, bolovi u mi-šićima i depresija, javljaju se i kod adenoma i kod karcino-ma. Palpabilni tumor vrata opisan je kod 5% bolesnika 1, 7−10. Povećan nivo kalcijuma, smanjen serumski nivo fosfora i povećan nivo serumskog paratireoidnog hormona najčešće potvrđuju dijagnozu PHPT. Nefunkcionalni paratireoidni karcinomi sa normalnim nivoom parathormona čine 5% svih paratiroidnih karcinoma 11. Neke studije izvještavaju da je donja paraštitasta žlijezda češće zahvaćena karcinomom 12.
Cilj rada bio je prikaz bolesnika sa karcinomom paraš-titaste žlijezde sa primarnim hiperparatireoidizmom i obos-tranom recidivirajućom renalnom kalkulozom.
Prikaz bolesnika
Bolesnik, star 30 godina, primljen je zbog liječenja re-cidivirajuće renalne kalkuloze. Već šest godina se liječi od recidivirajućih urinarnih infekcija i renalne kalkuloze. Posle-dnjih godinu dana žali se na slab apetit, malaksalost, bolove u mišićima, nesanicu i loše opšte stanje. Inspekcijom vrata nije nađen deformitet, a palpatorno u lijevom režnju štitaste žlijezde kao i lateralno, prema karotidnoj arteriji, palpirao se vretenasti nodus prečnika 2 cm, tvrd, bezbolan, pokretan pri gutanju. Nije bilo uvećanih limfnih žlezda na vratu. Laringo-skopski nalaz bio je uredan. Ultrazvučni pregled vrata poka-zao je u lateralnom dijelu lijevog režnja nejasno ograničen nodus promjera 2×1 cm sa prisutnim jačim odjecima, a u do-njem dijelu nodusa heteroehogenu promjenu prečnika 8 mm sa cističnom degeneracijom. Radiografija pluća pokazala je uredan nalaz. Ultrazvučni pregled abdomena pokazao je pro-širenje pijeolokaliksnog sistema sa obostranom mikrokalku-lozom. Nalazi funkcionalnih testova jetre i bubrega bili su u fiziološkim granicama. Nivo jonizovanog kalcijuma u seru-mu bio je povišen, fosfora snižen, a takođe tri puta povišen nivo parathormona. Poslije obavljenih konsultacija sa endo-krinologom i nefrologom bolesnik je premješten na odsjek za endokrinu hirurgiju.
Nakon opšte preoperativne pripreme, u opštoj anesteziji urađena je eksploracija vrata. Iza i spolja od lijevog režnja štitaste žlijezde, nađen je nepravilan, vretenast, tvrd, bjelič a-sti tumor dužine oko 2 cm, širine oko 1 cm koji infiltriše pretiroidne mišiće. Tumor u donjem dijelu ima ljubičastu boju i meke je konzinstencije, te lako kidljiv. Urađena je ek-scizija tumora u cijelini sa priraslim mišićima. Preparat je upućen na ex tempore pregled patologa. Odgovor patologa je bio da postoji sumnja na maligni proces, ali da se mora ura-diti definitivna patohistološka obrada.
Hirurški zahvat se nastavio u pravcu eksploracije visce-ralnog prostora vrata u potrazi za patološki uvećanim lim-fnim čvorovima, te evidentiranja ostalih paraštitastih žlijez-da. Ostale paraštitaste žlijezde su bile bez makroskopskih patoloških promjena, a uvećani limfni čvorovi nisu detekto-vani. U štitastoj žlijezdi nije bilo nodusa, niti drugih patološ-kih promjena.
Lijeva strana vrata je drenirana zatvorenim sistemom vakuum drenaže i vrat je zatvoren po slojevima. Definitivni
patohistološki odgovor je stigao na hiruršku kliniku nakon par dana i potvrdio dijagnozu karcinoma paraštitaste žlijezde, sa atipičnim ćelijama, brojnim mitozama, velikim jedrima, sa infiltracijom mišića, probojem kapsule žlijezde i nekrozom u dijelu tumora (slika 1).
Sl. 1 − Preparat karcinoma paraštitaste žlijezde Bolesnik je otpušten na kućno liječenje nakon sedam dana. Na sledećoj kontroli, mjesec dana nakon operacije, lo-kalni nalaz na vratu je uredan, rana je primarno zarasla, oži-ljak dobro formiran, palpatorni nalaz uredan, kao i nalaz kal-cijuma i fosfora. Naredna kontrola nakon tri mjeseca sa kon-trolnim ultrasonografskim snimkom vrata ne ukazuje na re-cidiv ili pojavu uvećanih limfnih čvorova na vratu. Kontrolni pregledi podrazumijevaju ultrazvučni pregled vrata, mjerenje nivoa parathormona, kalcijuma i fosfora u serumu, te radio-grafiju pluća. Bolesnik dolazi na redovne kontrole već tri go-dine, na šest mjeseci i do sada nema znakova lokalnog reci-diva, pojave metastaza, povećanog nivoa parathormona niti kacijuma u serumu.
Diskusija
Primarni hiperparatireoidizam je izazvan pojavom tu-mora paraštitaste žlijezde koji pojačano luči parathormon. Najčešće se radi o benignim tumorima tipa adenoma, a vrlo rijetko o karcinomu.
Davne 1925. godine bečki hirurg Felix Mandl uradio je prvu operaciju tumora paraštitaste žlijezde kod bolesnika sa simptomatskim primarnim hiperparatireoidizmom. Bole-snik je imao tipične komplikacije bolesti na bubrezima i kostima i patio je od renalnih kolika izazvanih obostranom kalkulozom, imao je bolove u mišićima i kostima, kao i patološke frakture. Postoperativno se klinička slika drama-tično poboljšala, a bolesnik je umro nakon deset godina zbog terminalne hronične renalne insuficijencije. Od tada se značajno promjenio odnos hirurga prema mogućnosti li-ječenja ovog metaboličkog poremećaja. Zadnjih nekoliko desetina godina, klinička slika se mijenja od rijetke bolesti sa renalnom kalkulozom i renalnom osteodistrofijom do č e-ste bolesti sa blagim simptomima sličnim reumatskim
te-gobama. Ova bolest je najčešće kasno otkriveno oboljenje, kako u razvijenim zemljama tako i kod nas. Mada, zahva-ljujući lako dostupnom laboratorijskom testu mjerenja ni-voa kalcijuma u serumu javlja se poveći broj novootkrive-nih slučajeva primarnog hiperparatireoidizma. Bolest mo-žemo klasifikovati kao simptomatsku, minimalno simpto-matsku i asimptosimpto-matsku. Simptomatska ima renalne, osteo-gene ili gastrointestinalne manifestacije, a karakterišu ga i patološke frakture kostiju. Kod minimalno simptomatske bolesti javljaju se bolovi u kostima i mišićima, kao i hiper-tenzija, depresija, letargija i nesanica.
Za dijagnozu lokalizacije PHPT najčešće se koristi ul-trazvučni pregled vrata te nakon toga hirurška eksploracija vrata koju treba da izvede edukovani endokrini hirurg 12, 13. Ukoliko se ultrasonografski ne dobiju precizni podaci, kom-pjuterizovana tomografija, nuklearna magnetna rezonancija i scintigrafija vrata su vrlo efikasne dijagnostičke metode.
Makroskopske karakteristike koje razlikuju karcinom paraštitaste žlijezde od adenoma su boja, koja je sivobijela, tumor koji je čvrst, tvrd i prirastao za okolne strukture, te nejasno ograničen. Srednja težina tumora je oko 4 g 14. Kako su adenomi jasno ograničeni, modre boje i pokretni sa jasno ograničenom kapsulom, intraoperativna makroskopska dija-gnoza se najčešće poklapa sa patohistološkim nalazom 15.
Histološke karakteristike ovih karcinoma su prisustvo atipičnih ćelija sa velikim jedrom, fibrozom, trabekularnim rastom, velikim brojem mitoza, pleomorfizmom, kao i ne-krozama 16. Česte mitoze u tumoru su karakterističan znak karcinoma paratireoideje. Takođe pojava metastaza u lim-fnim čvorovima vrata je češća kod karcinoma visokog mitot-skog statusa 17, 18.
Hirurško liječenje predstavlja optimalni tretman. Osno-vni cilj paratireoidektomije je odstranjenje tumora u cjelini i normalizovanje nivoa parathormona, te normalizovanje ni-voa kalcijuma u krvi. Hirurški pristup u opštoj anesteziji sli-čan je kao i kod operacija na štitastoj žlijezdi. Lučna, niska cervikalna incizija kože, dva klizajuća režnja, uzdužna dise-kcija i odvajanje pretireoidnih mišića, oslobađanje štitaste žlijezde od pretireoidnih mišića predstavljaju prvi korak u hi-rurškoj strategiji. Za razliku od tireoidektomije, kada se dise-kcija radi uz samu žlijezdu, odvajajući grane tireoidnih krv-nih sudova na kapsuli žlijezde te ostavljajući lateralno i po-zadi paraštitaste žlijezde, čuvajući njihovu vaskularizaciju, kod paratireoidektomije disekcija se vrši lateralno, u visce-larnom prostoru vrata uz karotidne krvne sudove, ostavljajući paraštitaste žlijezde na zadnjoj strani prethodno mobilisanog tireoidnog režnja. Obje strane vrata se eksplorišu i identifi-kuju sve paraštitaste žlijezde. Patološki izmjenjena paraštita-sta žlijezda je specifično teža od zdrave, te se aktom gutanja vremenom pomjera naniže, i to gornja lijeva iza štitaste žlije-zde i naniže u nivou srednje ili donje trećine, te prema krv-nim sudovima vrata, ili uz cervikalni jednjak, a donja lijeva ka gornjem prednjem medijstinumu. Gornja desna paraštita-sta žlijezda se spušta do nivoa donje tireoidne arterije i u bli-skom je kontaktu sa povratnim nervom.
Kada se intraoperativno nađe uvećana, nejasno ograni-čena bjeličasta i tvrda te fiksirana za okolinu paraštitasta žli-jezda, uvijek postoji sumnja na karcinom. Tada se mora
ura-diti široka, en blok ekscizija tumora sa zahvaćenim okolnim tkivom. Treba izbjegavati rupturu kapsule 19. Profilatičke di-sekcije vrata ne utiču na prognozu 20. Limfogene metastaze su rijetke, ali u prisustvu makroskopski uvećanih limfnih žlijezda treba ih odstraniti i patohistološki verifikovati.
Prognoza kod bolesnika sa paratireoidnim karcinomom zavisi od invazivnosti tumora, prisustva metastaza ili udru-ženosti sa multiplom endokrinom neoplazijom tip I (MEN I) 22. Praćenje bolesnika podrazumjeva periodično mjerenje nivoa kalcijuma u krvi kao i nivoa parathormona uz kontrole ultrazvukom 23.
Najčešće metaboličke komplikacije primarnog hiperpa-ratireoidizma su arterijska hipertenzija, hipertrofija miokar-da, koronarna bolest, arterioskleroza, renalna kalkuloza, hondrokalcinoza, osteodistrofija, depresija, neuroze, mišićna slabost i hiperurikemija 24. Najčešće su renalne i osteogene komplikacije. Depresija nakon uspješnog hirurškog liječenja se javlja kod 8 do 53% bolesnika 25. Simptomi mišićne sla-bosti variraju od 30 do 80% 26, 27.
Kako je primarni hiperparatireoidizam najčešća manife-stacija MEN I, svi bolesnici se ispituju na udružena oboljenja pankreasa, hipofize i štitnjače 28.
Hirurške komplikacije se kreću od lezije povratnog ner-va do hipoparatireoidizma. Postoperativni hipoparatireoidi-zam se javio kod 3,4% bolesnika u Uppsala seriji 29. Kod 91% bolesnika u istoj seriji nije bilo recidiva bolesti 30. Pos-toperativni mortalitet po Goteborg seriji u prvoj godini nakon operacije iznosi 1,56% 31. Helsinki serija bolesnika pokazuje da u prvih pet godina nakon operacije umire 3,9% bolesnika 32. U sve tri studije utvrđen je porast mortiliteta od kardiova-skularnih bolesti.
Učestalost paratireoidnog karcinoma kao uzroka pri-marnog hiperparatireoidizma je rijetka. Postoji više objavlje-nih serija ispitivanja bolesnika iz velikih hirurških centara koje se bave ovom patologijom (tabela 1).
Kod većine bolesnika se očekuje benigni adenom kao uzrok hiperparatireoidizma, i tek nakon hirurške eksploracije postavlja se sumnja na malignitet, te je potrebno da hirurg koji se bavi ovom patologijom bude adekvatno edukovan iz oblasti endokrine hirurgije. Makroskopski se karcinom para-štitaste žlijezde značajno razlikuje od adenoma kako po bi-jeloj boji, tako po čvrstoći i infiltrativnom rastu. Histološke karakteristike su ćelijska atipija i povećan broj mitoza sa ć e-lijama koje imaju velika jedra. Skorije imunohistohemijske studije objavljuju razliku između benignih i malignih tumora paraštitnjače pomoću imunohistohemijskih markera, tako da 76% bolesnika sa tipičnim adenomom ima fenotip p27(+)bcl-2(-)ki-67(-)mdm2(-), za raziku od bolesnika sa karcinomom 33.
Hirurški tretman podrazumjeva eksploraciju vrata sa ši-rokom ekscizijom do u zdravo tkivo tumora paraštitaste žli-jezde uz očuvanje povratnog nerva. Kod pojave limfogenih metastaza potrebno je odstraniti sve zahvaćene limfne č vo-rove. Radikalne disekcije vrata ne utiču na prognozu 14. Zlat-ni standard tretmana paratireoidnog karcinoma je resekcija u bloku tumora i okolnog zahvaćenog tkiva. Hirurški tretman nekada zahtjeva tireoidnu lobektomiju i centralnu disekciju vrata, te resekciju svih tkiva u koje prodire tumor, uključ
uju-ći i ezofagus, traheju ili povratni nerv 34. Bolesnici kod kojih je u prvom aktu urađena en blok resekcija tumora imaju veću stopu preživljavanja 35.
Recidivi su češći kod bolesnika sa limfogenim metasta-zama. Što se tiče preživljavanja, od 40 bolesnika sa metastat-skom bolešću praćenih sedam godina 50% su živi nakon pet godina, 35% nakon osam godina 36.
Od 2003. godine, kada je osnovan odsjek za endokrinu hirurgiju na Hiruškoj klinici Kliničkog centra Crne Gore, operisano je 30 bolesnika zbog oboljenja paraštitastih žlijez-da i to 16 bolesnika zbog sekunžlijez-darnog hiperparatireoidizma i 14 zbog primarnog hiperparatireoidizma. Ovo je jedini slu-čaj karcinoma paraštitaste žlijezde koji smo mogli dokazati i dokumentovati. Bolesnik je praćen tri godine i do sada nije
imao znake recidiva hiperparatireoidizma, lokalnog recidiva, niti limfogene metastaze.
Zaključak
Karcinom paraštitaste žlijezde kao uzrok primarnog hiper-paratireoidizma je rijedak. To je ujedno i najređi maligni endo-krini tumor. Preoperativna dijagnostika nije visoko senzitivna, i tek hirurška eksploracija vrata sa karakterističnim makroskop-skim izgledom tumora i infiltrativnim rastom pobuđuje sumnju na maligni proces. Patohistološka evaluacija potvrđuje dijagno-zu karcinoma. Radikalna en blok resekcija ovog malignog tumo-ra, sa odstranjenjem svih uvećanih limfnih čvorova vrata je hi-rurški optimum za bolesnike sa ovim rijetkim malignitetom. L I T E R A T U R A
1. Koea JB, Shaw JH. Parathyroid cancer: biology and manage-ment. Surg Oncol 1999; 8(3): 155−65.
2. Smith JF, Coombs RR. Histological diagnosis of carcinoma of the parathyroid gland. J Clin Pathol 1984; 37(12): 1370−8. 3. Wang CA, Gaz RD. Natural history of parathyroid carcinoma.
Diagnosis, treatment, and results. Am J Surg 1985; 149(4): 522−7.
4. Shortell CK, Andrus CH, Phillips CE Jr, Schwartz SI. Carcinoma of the parathyroid gland: a 30-year experience. Surgery 1991; 110(4): 704−8.
5. Sandelin K, Thompson NW, Bondeson L. Metastatic parathyroid carcinoma: dilemmas in management. Surgery 1991; 110(6): 978−86.
6. Fraker DL, Travis WD, Merendino JJ Jr, Zimering MB, Streeten EA, Weinstein LS, et al. Locally recurrent parathyroid neo-plasms as a cause for recurrent and persistent primary hyper-parathyroidism. Ann Surg 1991; 213(1): 58−65.
7. McHenry CR, Rosen IB, Walfish PG, Cooter N. Parathyroid crisis of unusual features in a child. Cancer 1993; 71(5): 1923−7. 8. Granberg PO, Cedermark B, Farnebo LO, Hamberger B, Werner S.
Parathyroid tumors. Curr Probl Cancer 1985; 9(11): 1−52. 9. Obara T, Fujimoto Y. Diagnosis and treatment of patients with
parathyroid carcinoma: an update and review. World J Surg 1991; 15(6): 738−44.
10.Trigonis C, Cedermark B, Willems J, Hamberger B, Granberg PO. Parathyroid carcinoma − problems in diagnosis and treatment. Clin Oncol 1984; 10(1): 11−9.
11.Messerer CL, Bugis SP, Baliski C, Wiseman SM. Normocalcemic parathyroid carcinoma: an unusual clinical presentation. World J Surg Oncol 2006; 4: 10.
12.Doppman JL. Preoperative localization of parthyroid tissue in primary hiperparathyroidism. In: Bilezikian JP, Marcus R, Levine MA, editors. The parathyroids. New York: Raven Press; 1994. p. 553−65.
13.Kaplan EL, Yashiro T, Salti G. Primary hyperparathyroidism in the 1990s. Choice of surgical procedures for this disease. Ann Surg 1992; 215(4): 300−17.
14.Sandelin K, Auer G, Bondeson L, Grimelius L, Farnebo LO. Prog-nostic factors in parathyroid cancer: a review of 95 cases. World J Surg 1992; 16(4): 724−31.
15.Kebebew E, Arici C, Duh QY, Clark OH. Localization and reop-eration results for persistent and recurrent parathyroid carci-noma. Arch Surg 2001; 136(8): 878−85.
16.Bondeson L, Sandelin K, Grimelius L. Histopathological variables and DNA cytometry in parathyroid carcinoma. Am J Surg Pathol 1993; 17(8): 820−9.
17.Arnold A. Molecular basis of primary hyperparathyroidism. In: Bilezikian JP, Marcus R, Levine MA, editors. The parathyroids. New York: Raven Press; 1994. p. 407−21.
18.Arnold A, Kim HG, Gaz RD, Eddy RL, Fukushima Y, Byers MG, et al. Molecular cloning and chromosomal mapping of DNA rearranged with the parathyroid hormone gene in a parathyroid adenoma. J Clin Invest 1989; 83(6): 2034−40.
Tabela 1 Učestalost pojave paratireoidnog karcinoma kod bolesnika
sa primarnim hiperparatireoidizmom 1 Autori studije Period
praćenja Broj bolesnika sa primarnim hiperparatireoi-dizmom Broj paratireoid-nih karci-noma % Trigonis i sar. 1930−1981. 586 5 0,9 Cohn i sar. 1942−1984. 301 9 3,0 Wang i Gaz 1948−1983. 1200 28 2,3 Smith i Coombs 1950−1981. 678 20 2,9 McKeown i sar. 1960−1982. 360 3 0,8 Wynne i sar. 1920−1991. 5010 43 0,8 Obara i Fujimoto 1980−1989. 379 17 4,6
19.Wynne AG, van Heerden J, Carney JA, Fitzpatrick LA. Parathy-roid carcinoma: clinical and pathologic features in 43 patients. Medicine (Baltimore) 1992; 71(4): 197−205.
20.Vetto JT, Brennan MF, Woodruf J, Burt M. Parathyroid carci-noma: diagnosis and clinical history. Surgery 1993; 114(5): 882−92.
21.Fujimoto Y, Obara T, Ito Y, Kodama T, Nobori M, Ebihara S. Lo-calization and surgical resection of metastatic parathyroid car-cinoma. World J Surg 1986; 10(4): 539−47.
22.Wiseman SM, Rigual NR, Hicks WL Jr, Popat SR, Lore JM Jr, Douglas WG, et al. Parathyroid carcinoma: a multicenter review of clinicopathologic features and treatment outcomes. Ear Nose Throat J 2004; 83(7): 491−4.
23.Dinnen JS, Greenwoood RH, Jones JH, Walker DA, Williams ED. Parathyroid carcinoma in familial hyperparathyroidism. J Clin Pathol 1977; 30(10): 966−75.
24.Shane E, Bilezikian JP. Parathyroid carcinoma: a review of 62 patients. Endocr Rev 1982; 3(2): 218−26.
25.Joborn C, Hetta J, Palmer M, Akerstrom G, Ljunghall S. Psychiatric symptomatology in patients with primary hyperparathyroidism. Ups J Med Sci 1986; 91(1): 77−87.
26.Karpati G, Frame B. Neuropsychiatric disorders in primary hyperparathyroidism. Clinical analysis with review of the lit-erature. Arch Neurol 1964; 10: 387−97.
27.Patten BM, Bilezikian JP, Mallette LE, Prince A, Engel WK, Aur-bach GD. Neuromuscular disease in primary hyperparathyroid-ism. Ann Intern Med 1974; 80(2): 182−93.
28.Shaha AR, Jaffe BM. Cervical exploration for primary hyper-parathyroidism. J Surg Oncol 1993; 52(1): 14−7.
29.Rudberg C, Akerstrom G, Palmer M, Ljunghall S, Adami HO, Jo-hansson H, et al. Late results of operation for primary hyper-parathyroidism in 441 patients. Surgery 1986; 99(6): 643−51. 30.Palmer M, Adami HO, Bergstrom R, Akerstrom G, Ljunghall S.
Mortality after surgery for primary hyperparathyroidism: a follow-up of 441 patients operated on from 1956 to 1979. Sur-gery 1987; 102(1): 1−7.
31.Hedback G, Tisell LE, Bengtsson BA, Hedman I, Oden A. Prema-ture death in patients operated on for primary hyperparathy-roidism. World J Surg 1990; 14(6): 829−35.
32.Ronni-Sivula H. Causes of death in patients previously operated on for primary hyperparathyroidism. Ann Chir Gynaecol 1985; 74(1): 13−8.
33.Stojadinović A, Hoos A, Nissan A, Dudas ME, Cordon-Cardo C, Shaha AR, et al. Parathyroid neoplasms: clinical, histopatho-logical, and tissue microarray-based molecular analysis. Hum Pathol 2003; 34(1): 54−64.
34.Kebebew E. Parathyroid carcinoma. Curr Treat Options Oncol 2001; 2(4): 347−54.
35.Thompson SD, Prichard AJ. The management of parathyroid carcinoma. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2004; 12(2): 93−7.
36.Symons C, Fortune F, Greenbaum RA, Dandona P. Cardiac hyper-trophy, hypertrophic cardiomyopathy, and hyperparathyroid-ism − an association. Br Heart J 1985; 54(5): 539−42.
