Le cancer de la prostate: Acquis et challenges pour l'an 2000

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Andrologie (1998), 8, n ~ 3, 373-382 9 C A N C E R

Le c a n c e r d e la p r o s t a t e : A c q u i s et c h a l l e n g e s

p o u r l'an 2000

M.

COLOMBEL,

Fo BLANC, J . M . MARECHAL

Service d'Urologie et Chirurgie de la Transplantation, HOpital E. Herriot, Lyon 69003

RESUME

Q u e l q u e soit le s t a d e e t le d e g r 6 d ' 6 v o l u t i o n d u c a n c e r d e la p r o s t a t e , les p r i n c i p e s d e s t r a i t e m e n t s , l e u r i n d i c a t i o n s e t les m o d a l i t 6 s d e la s u r v e i l l a n c e s o n t e n c o n s t a n t e 6volu- t i o n . Le d i a g n o s t i c p r ~ c o c e e s t a c c e s s i b l e a u c l i n i c i e n q u i d i s p o s e d u P S A e t d u t o u c h e r r e c t a l p o u r p o s e r les i n d i c a t i o n s d e s b i o p s i e s . C e c i p e r m e t a u j o u r d ' h u i d e t r a i t e r d e s p a t i e n t s ~ u n s t a d e p r 6 c o c e a v e c u n m e i l l e u r p r o n o s t i c l o r s q u e le c a n c e r e s t localis6 ~ la g l a n d e . L e s a m 6 1 i o r a t i o n s d e la t e c h n i q u e chi- r u r g i c a l e o n t l a r g e m e n t c o n t r i b u 6 ~ d i m i n u e r la m o r b i d i t 6 p o s t o p 6 r a t o i r e e t celle-ci r e p r ~ - s e n t e le t r a i t e m e n t d e r 6 f 6 r e n c e . L a r a d i o t h 6 - r a p i e r e s t e u n e a l t e r n a t i v e a u t r a i t e m e n t chi- r u r g i c a l m a i s les r 6 s u l t a t s s o n t p l u s difficiles a n a l y s e r . Le t r a i t e m e n t h o r m o n a l p a r d 6 p r i - v a t i o n a n d r o g 6 n i q u e e s t i n d i q u 6 a u s t a d e d e s m 6 t a s t a s e s . L e s a g o n i s t e s d e la L H R H asso- ci6s a u x a n t i - a n d r o g ~ n e s r e p r 6 s e n t e n t u n e a l t e r n a t i v e t o u t a u s s i e f f i c a c e q u e la c a s t r a - t i o n c h i r u r g i c a l e . M a l h e u r e u s e m e n t , le pro- n o s t i c d e s f o r m e s a v a n c 6 e s r e s t e s o m b r e e t i m p r 6 v i s i b l e . L e s o b j e c t i f s p o u r les a n n 6 e s v e n i r s e r o n t d ' a m 6 1 i o r e r l ' 6 v a l u a t i o n d i a g n o s - tic d u c a n c e r d e p r o s t a t e e t d e m i e u x d 6 f i n i r les i n d i c a t i o n s e n f o n c t i o n d e s t r a i t e - m e n t s d i s p o n i b l e s ; d e m i e u x c o m p r e n d r e les effets d u t r a i t e m e n t h o r m o n a l e t d e p r o p o s e r d e n o u v e a u x t r a i t e m e n t s p o u r les f o r m e s a n d r o g ~ n o - i n d 6 p e n d a n t e s .

M o t s Clds : Cancer de Prostate; Diagnostic ; Traitement : Physiopathologie

I N T R O D U C T I O N

I1 e s t a d m i s q u e le c a n c e r de la p r o s t a t e e s t le c a n c e r le p l u s frOquent chez l ' h o m m e et qu'il r e p r O s e n t e la d e u x i ~ m e c a u s e de m o r t a l i t 6 p a r cancer. S o n i n c i d e n c e v a tr~s p r o b a b l e m e n t a u g m e n t e r d a n s les p r o c h a i n e s annOes d u fait d u v i e i l l i s s e m e n t de la p o p u l a t i o n et d u r e t e n - t i s s e m e n t d u " b a b y b o o m " des annOes qua- r a n t e s u r la p y r a m i d e des gtges [24]. A u cours de la d e r n i ~ r e dOcade de n o m b r e u x t r a v a u x de r e c h e r c h e clinique et f o n d a m e n t a l e o n t 6t6 rOalisOs, qui n o u s p e r m e t t e n t a u j o u r d ' h u i u n e m e i l l e u r e a p p r o c h e t h O r a p e u t i q u e e n fonction de r h i s t o i r e n a t u r e l l e de la m a l a d i e . Ces tra- v a u x s o n t 6 g a l e m e n t ~ la b a s e de n o u v e a u x t r a i t e m e n t s d u c a n c e r p r o s t a t i q u e d o n t l'Ova- l u a t i o n d e v r a i t voir le j o u r d a n s la p r o c h a i n e dOcade. P o u r le clinicien il e s t i m p o r t a n t de conna~tre les diffOrents a s p e c t s d u d i a g n o s t i c et des t r a i t e m e n t s de cette m a l a d i e , les pro- grbs rOalisOs, et les t h ~ m e s de r e c h e r c h e qui s o n t e n cours de dOveloppement.

C o r r e s p o n d a n e e : Dr Marc COLOMBEL, Service d'Urologie et Chirurgie de la Transplantation, HOpital E. Herriot, 5 place d'Arsonval, LYON, 69437

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I. C I R C O N S T A N C E S DE D I A G N O S T I C ET P R I S E E N CHARGE

Le diagnostic pr6coce de cancer prostatique est possible par l'utilisation du dosage du PSA (valeur seuil de 2 ~ 4 ng/ml selon l'~ge) et du toucher rectal. Pour certains, le d6pistage est syst6matique d6s l'~ge de cinquante ans, il fait d'ailleurs partie du bilan de sant6 offert par la s6curit6 sociale. Le diagnostic histologique est indispensable, il peut ~tre fait par biopsies ou partir de l'analyse de copeaux de r6section de prostate.

Aujourd'hui, c'est le plus souvent devant une 616vation des PSA (> 4ng/ml) que l'on est amen6 ~ r6aliser des biopsies prostatiques. Celles ci sont r6alis6es selon une technique standardis6e, en quadrant et sous contr61e echographique [32].

L'interpr6tation des biopsies demande une certaine expertise pour identifier des glandes tumorales et d6terminer le score de Gleason, 616ment pronostic majeur et qui est la somme des grades histologiques (1 ~ 5) les plus fr6- quents ( Figure 1). Cependant, dans 20 % des cas, le PSA est normal. C'est pourquoi, le toucher rectal reste un 616ment fondamental du diagnostic. Lorsqu'il existe une 16sion palpable, ou une impression d'induration, les biopsies sont r6alis6es selon la m~me technique et compl6t6es dans ce cas de biopsies dirig6es sur la zone tumorale.

Toucher rectal et dosage des PSA sont donc les deux seuls 616ments n6cessaires au diagnostic du cancer prostatique [6]. L'6chographie n'est pas un instrument de d6pistage du cancer de prostate. Cet examen peut ~tre r6alis6 en com- pl6ment du PSA et du toucher rectal mais il ne permet pas d'am61iorer les performances dia- gnostiques du toucher rectal et du dosage du PSA.

L'attitude syst6matique de diagnostic utilisant principalement le PSA est certainement ~ l'origine de l'augmentation du nombre de cas de cancer de prostate, de la baisse du pourcentage de patients diagnostiqu6s au stade des m6tastases et de la pr6cocit6 du diagnostic avec des tumeurs de plus petit volume et plus f r 6 q u e m m e n t localis6es ~ l'organe [7-28]. N6anmoins, il persiste un pourcentage impor-

t a n t de patients qui ont un cancer de prostate PSA normal et a l'inverse, de nombreux patients auront des biopsies n6gatives malgr6 un PSA 61ev6 entre 4 et 10 ng/ml. I1 faut 6gale- ment tenir compte des variations du PSA en fonction de l'~ge qui modulent les indications de la biopsie (Tableau 1). C'est pourquoi d'autres tests du PSA ont 6t6 d6velopp6s. Ces derniers reposent sur le principe de l'616vation anormale de PSA dans le cas du cancer prostatique et tiennent compte soit du volume prostatique total (densit6 du PSA< 0.15), de la vitesse d'augmentation du PSA (v61ocit6 du PSA> 0.5 ng/an) soit plus r6cemment de la pro- portion de PSA libre dans le sang circulant (issu des glandes normales et dont le rapport avec le PSA total, conjugu6 doit ~tre > 20%) [23]. Ces tests permettent de mieux cerner les indications de la biopsie de prostate pour les patients qui pr6sentent des troubles mictionnels, avec un toucher rectal normal et dont le PSA est compris entre 4 et 10 ng/ml.

D'autres 616ments cliniques sont essentiels pour la prise en charge de ces patients. I1 s'agit de l'age et de l'existence de co-morbidit6s qui d6terminent l'esp6rance de vie [13]. En effet, en l'absence de sympt6mes, du fait d'un b6n6fi- ce de survie significatif entre 5 et 10 ans, le traitement radical n'est indiqu6 que pour les patients dont l'esp6rance de vie est sup6rieure en r6gle ~ 10 ans pour le t r a i t e m e n t chirurgical. Les r6sultats des 6tudes cliniques, mon- trent effectivement que la surveillance simple est possible en cas de cancer bien diff6renci6, non palpable et avec une esp6rance de vie de moins de 10 ans. Darts t o u s l e s autres cas, le traitement est justifi6 et 6galement, le diagnostic ~ un stade pr6coce.

T a b l e a u 1 Valeurs du PSA (ng/mD en f o n c t i o n de l'~ge

Age PSA (ng/ml) Densit6 du PSA

(ng/ml/ml)

40-49 0.0-2.5 0.0-0.08

50-59 0.0-3.5 0.0-0.1

60-69 0.0-4.5 0.0-0.11

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Grade 1 : petites glandes tr6s Nen diff~renei~es, de taille r6guli6re

Grade 2 : petites glandes bien diff6renci6es, de taille irr6guli~re

Grade 3: petites glandes

moyennement diff&enci6es, de taille irr6gulibre

Grade 4: petites glandes peu diff6renci6es, de taille irr6guli~re, confluantes

Grade 5: petites glandes trbs

indiff&enci6es, cellules anaplasiques

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Lorsque le diagnostic est pos6 et qu'il s'agit d'un cancer asymptomatique, le choix des examens compl6mentaires est standardis6. Du fair du caract6re lymphophile et surtout ost6o- phile de cette tumeur, les examens de r6f6- rences ~ la recherche de 14sions secondaires sont le scanner abdomino-pelvien et la scinti- graphie osseuse. Certains auteurs ont montr6 que le risque de m6tastases ganglionnaires est n6gligeable lorsque le taux de PSA est inf6- rieur h 20ng/ml [14]. Le risque d'avoir des m6tastases osseuses est 6galement tr6s faible mais il reste suffisamment important (de 4 7%) pour que l'on propose de r6aliser cet exa- m e n h titre syst6matique qui servira 4gale- m e n t de r6f6rence pour le suivi carcinologique [2]. D'autres examens devraient ~tre d6velop- p6s dans un avenir proche, comme la scintigra- phie au glucose, la reconnaissance des cellules

tumorales circulantes, l'identification de mar- queurs histo-pronostiques ~ partir des biopsies.

Avant toute d6cision th6rapeutique et dispo- sant du diagnostic histologique, du bilan 16sionnel et m6tastatique, le clinicien doit don- ner un stade au cancer en s'aidant de la classi- fication (Tableau 2) de I'OMS 1997 et lorsqu'il s'agit d'un stade localis6 T1 ou T2, appr6cier les risques d'une maladie d6jh extensive pour laquelle le t r a i t e m e n t chirurgical expose au risque de marges positives et donc h la r6cidive post op6ratoire. Nous disposons pour cela de plusieurs p a r a m 6 t r e s i n d 6 p e n d a n t s (PSA, Gleason, Toucher rectal) qui p e r m e t t e n t d'ap- pr6cier ce risque avec une bonne fiabilit6 [25].

Dans le cas des cancer avanc6s au stade des m6tastases, ou de l'envahissement ganglion-

T a b l e a u 2 : C l a s s i f i c a t i o n O M S 1 9 9 7 d u c a n c e r d e p r o s t a t e , ne s ' a p p l i q u e q u ' a u x a d ~ n o c a r c i - n o m e s , les t u m e u r s u r o t h d l i a l e s d e l a p r o s t a t e d o i v e n t ~tre c l a s s d e s c o m m e les t u m e u r s d e l'ure- t h r e

S t a d e

Tx La tumeur primitive ne peut ~tre identifi6e

TO Aucune tumeur

T1 : T u m e u r c l i n i q u e m e n t i m p a l p a b l e

Tla D6couverte fortuite sur moins de 5% des copeaux de r6section

Tlb D6couverte fortuite sur plus de 5% des copeaux de r6section

Tlc Tumeur identifi6e par biopsie (lors d'une 616vation des PSA)

T2 : T u m e u r c l i n i q u e m e n t c o n f i n 4 e ~ la p r o s t a t e

T2a Envahissant un lobe

T2b Envahissant les deux lobes

T3 : T u m e u r avec e x t e n s i o n c l i n i q u e e x t r a p r o s t a t i q u e

T3a Extension uni ou bi lat6rale

T3b Envahissant les v6sicules s6minales

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naire, le traitement radical ne sera pas propo- s6. Seul le traitement par d6privation androg6- nique (castration chirurgicale ou m6dicale) permet d'obtenir une r6mission et nous ne disposons dans ces circonstances que de peu d'ou- tils th6rapeutiques et pronostiques pour faire face ~ la progression des m6tastases qui s'av6- re in61uctable.

I1 est donc essentiel avant le diagnostic de d6terminer quels sont les patients qui doivent subir une biopsie de prostate, et apr6s le diagnostic de d4terminer quels sont les patients qui doivent 8tre trait6s et par quelle m6thode.

II. D~ICISION DU TRAITEMENT

RADICAL

Le traitement chirurgical a consid6rablement fivolu6 au cours de la derni6re d6cade. Le contr61e des plexus veineux pr6prostatiques permet de r6aliser une dissection pr4cise et exsangue de l'apex prostatique. Dans notre exp6rience, les pertes moyennes sanguines sont inf6rieures ~ 500 ml, tr6s peu de patients sont transfus6s, l'incontinence postop6ratoire est devenue exceptionnelle. Le refoulement des p6dicules caverneux par une dissection intra- fasciale iorsqu'elle est possible (tumeur non palpable) permet aux patients les plus jeunes une meilleure r6cup6ration de leur fonction sexuelle [35]. Enfin, lorsque la tumeur est confin6e h l'organe le taux de survie sp6cifique et de survie sans progression/1 tr6s long terme est excellent et montre g quel point, la chirurgie est le seul moyen d'acc6der/~ la gu6rison [17, 22, 26, 30].

Parall61ement au traitement chirurgical, les techniques de radioth6rapies ont 6t6 am41io- r6es, permettant de d61ivrer une 6nergie suffisamment importante sur un volume mieux d6fini et de limiter la toxicit6 rectale et v6sica- le [15]. Les r6sultats/t long terme restent difficiles /t interpr6ter. Les patients sont souvent plus fig6s, et le stade pathologique de la maladie n'est pas connu, ce qui rend difficile de com- parer les deux techniques. Cependant, beau- coup aujourd'hui consid6rent que la radioth6- rapie n'est pas l'6quivalent de l'ex6r6se tumorale, du fait de la persistance de glandes tumorales quelle que soit la technique utilis6e, du

risque de 26me cancer prostatique [16], de la lenteur de la r4ponse au traitement (12 ~ 18 mois). Enfin, la radioth6rapie pr6sente des risques fonctionnels de douleurs p6rin6ales chroniques, de st6noses de l'ur6thre, de troubles mictionnels, de vessie et de rectite radique et ce traitement ne pr6vient pas le risque de dys6rection. Les nouvelles techniques comme la radioth4rapie conformation- nelle ont 6t6 d6velopp6es pour pr6venir ces complications, et les r6sultats sur le plan fonc- tionnel sont en cours d'6valuation.

La radioth6rapie reste cependant un outil th6- rapeutique important pour ralentir la progression tumorale des stades localement avanc6s et est aujourd'hui consid6r6e comme compl6men- taire du traitement par d6privation androg6- nique. En effet, le traitement combin6 hormonal et radioth6rapie pour les tumeurs de stade T3 pr6sente un avantage en terme de survie comparativement/t la radioth4rapie seule [5]. Lorsqu'il est possible, le traitement chirurgical est le seul moyen d'acc6der g la gu6rison. I1 faut reconnaitre que malgr6 les progr6s de la technique op6ratoire, le risque d'impuissance est majeur. Mais il s'agit de la seule s6quelle, l'incontinence 6tant devenue rare de m6me que les complications chirurgicales. L'impuissance post op6ratoire peut cependant 8tre prise en charge ; les patients qui ont une activit6 sexuelle pr6op6ratoire r6pondent au traitement par injection intracaverneuse. D'autres traitements sont e n cours d'4valuation dans ce contexte.

La d6cision du traitement d6pend donc pour les stades localis4s essentiellement des carac- t6ristiques de la 16sion et de l'esp6rance de vie du patients. Une lois le patient inform6 des risques et de l'int6r6t de chacun des traitement, la conduite/~ tenir la plus appropri6e au patient et ~ la maladie e t / l son esp6rance de vie sera d6finie.

III. INDICATIONS DU TRAITEMENT HORMONAL ET P R I N C I P E S

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pie pour les stades T3 (Bolla et al., 1997), ]e traitement n6o-adjuvant de la chirurgie dans les stades T2, n'ayant pas montr6 son efficaci- t6 [1].

Longtemps la castration chirurgicale par orchidectomie bilat6rale est rest6e le traitement de r4f6rence. I1 s'agit d'une intervention tr6s simple, bien tol6r6e, qui est responsable de la diminution de 95% de la testost6rone circu- lante ~ un niveau de 10 ~ 50 ng/100ml [11]. Plus r6cente, l'utilisation des agonistes de la LHRH repr4sente un progr6s certain. Les agonistes de la synth6se de la LHRH, ont une demi-vie longue et sont aussi efficaces que les oestrog6nes et la castration chirurgicale (The Leuprolide Study Group, 1984), (Veterans A d m i n i s t r a t i o n Cooperative Urological Research Group, 1967). Du fait de leur excel- lente tol4rance, ils sont le plus souvent utilis6s surtout lorsque le choix est donn6 au patient. I1 existe m a i n t e n a n t des formes injectables tous les trois mois.

Globalement, le taux de r6ponse ~ la d6priva- tion androg6nique est de 80 ~ 90% des patients ayant une t u m e u r prostatique avec m~tastases. Dix ~ 20% d'entre eux sont d'embl4e r6sistants au traitement et ont un mauvais pronostic imm6diat. I1 s'agit d'un traitement non curatif et, malgr4 la disparition parfois spectaculaire des m6tastases et l'am61ioration de l'6tat g6n6ral, la dur6e de r6ponse est en moyenne de 18 ~ 36 mois selon les groupes pronostiques [9]. A ce stade d'6chappement au traitement hormonal, la dur6e moyenne de survie est d'environ 10 mois [19, 21] (Figure 2). Le dosage du PSA seul n'est pas un crit6re de r6ponse. Bien que sa baisse significative au dessous des 10ng/ml au troisi6me mois soit un facteur de bon pronostic [29], la d6finition de r6ponse compl6te ou partielle fair surtout intervenir des crit6res cliniques, biologiques et radiologiques (tableau 2).

La surveillance des patients trait6s par la d6privation androg6nique est recommand4e au

Survie actuarielle au stade des metastases

1.0 0.9

UJ

0.8 5 :~ 0.7 w 0.6 o

. J

0.5

<

0.4

I-

<(

0.3

0.2 0.1

Survle mr;diane ffi 24 mois

Mois

0,0 - ~ - 1 ~

0 6 12 18 24 30 38 42 48 54 60 66 72 78 &4 90 96 102

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moins tous les 6 mois [20] et doit comprendre outre le dosage syst6matique du PSA, un examen clinique complet avec un toucher rectal et la surveillance de la fonction r6nale. Tousles signes de progression non sp4cifiques orientent les examens compl6mentaires qui ne doivent pas pour a u t a n t ~tre prescrits de mani6re sys- t6matique. I1 semble que 50% des patients ont une progression objective sur des crit6res sp6- cifiques ou non sp6cifiques sans avoir d'616va- tion des PSA (Colombel, communication, AFU 1997).

Le renforcement de la d6privation androg6- nique par l'utilisation des anti-androg6nes a 6t6 propos6 pour pallier l'insuffisance de r6ponse obtenue par castration seule. Les r6sultats initiaux ont 6t6 tr6s prometteurs [18]. Toutefois, les r6sultats des 6tudes rando- mis6es sont contradictoires, de m~me les m6ta- analyses [3], (Prostate Cancer Trialist's Collaborative Group, 1995). Ces r6sultats sont l'origine d'une certaine confusion en ce qui concerne les indications du blocage androg6- nique complet.

Le blocage androg6nique complet semble pr6- senter un avantage dans les formes de bon pronostic et surtout lorsque la r6ponse ~ 3 mois est compl6te selon les crit6res d6crits [12]. Des 6tudes cliniques sont en cours pour d6terminer quels sont les groupes pronostiques qui b6n6fi- cient effectivement de ce traitement. A l'inverse, lorsque la r6ponse est incompl6te ou lorsqu'il existe une progression biologique ou clinique, il est recommand6 de stopper la pres- cription de l'anti-androg6ne du fait de la possi- bilit6 d'une action agoniste paradoxale sur le r6cepteur des androg6nes.

Au stade des m4tastases, l'utilisation des anti- androg6nes seuls reste du domaine de l'inves- tigation clinique. Les 6tudes de comparaison qui ont 6t6 r6alis6es tendent ~ montrer qu'ils p o u r r a i e n t 6tre utilis6s dans certains cas (faible masse tumorale, 6tat g6n6ral satisfai- sant, PSA<100 ng/ml) [4, 8, 31].

Avant traitement, les formes m6tastatiques ou localement avanc6es sont parfois responsables de symptbmes li4s aux complications locales de la progression tumorale. Les complications urologiques (hydron6phrose par obstruction

ur6t6rale ou ad6nopathies pelviennes et obstruction v4sicale par la t u m e u r primitive) r6pondent, dans 70% des cas et dans un d61ai de 4 ~ 12 semaines, ~ la d6privation androg4- nique. I1 est parfois n6cessaire de d4river les urines par n6phrostomie percutan4e ou la mise en place de sondes ur6t4rales, lorsqu'il existe une souffrance r4nale obstructive. En cas de r6tention v6sicale, le r a i s o n n e m e n t est le m~me, il faut d6river les urines v4sicales par la mise en place d'un catheter ou d'une sonde v6sicale en fonction du degr6 de la r4tention. La r6section endoscopique d'un cancer de prostate est un geste difficile h h a u t risque d'incontinence postop6ratoire et sera donc r6serv6e aux formes r6sistantes au traitement hormonal ou lors de l'6chappement, d'o~ l'importance de disposer d'un bilan pr6op6ratoire complet (PSA, TR) chez un patient de moins de 75 ans et en r4tention. La radioth6rapie est parfois envisag4e, elle est alors synergique de l'effet de la d6privation hormonale [10].

Le traitement des complications osseuses li6es aux m6tastases repose sur la d6privation andro- g6nique qui est efficace dans 80% des cas sur les sympt6mes. Le traitement peut ~tre associ6 une corticoth6rapie. I1 faut redouter h ce stade les complications nerveuses par compression des m6tastases osseuses, particuli~rement au niveau du rachis. Le diagnostic de compression m4dulaire ou d'6pidurite doit ~tre pr6coce afin de permettre une prise en charge (chirurgicale ou par radioth6rapie) le plus t6t possible. Dans ce cas, la d6privation androg4nique dolt ~tre imm6diate, associant corticoth6rapie h forte dose (Solumedrol 1000mg/24h) h une castration chirurgicale. Malgr6 le pronostic sombre ~ ce stade de la maladie, surtout en cas d'6chappe- ment hormonal, il est parfois n6cessaire de r6a- liser une laminectomie post6rieure associ6e une radioth6rapie ou bien une radioth6rapie seule. I1 peut 6galement 6tre n6cessaire de pr6- venir les complications osseuses h type de frac- tures par la radioth6rapie.

Les complications parenchymateuses et h6ma- tologiques r6pondent elles aussi rapidement la castration chirurgicale et la corticoth4rapie

forte dose.

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s y m p t o m a t i q u e est le plus i m p o r t a n t , le prin- cipal objectif 6 t a n t de g a r a n t i r u n e qualit6 de vie convenable. I1 est clair que la pr6vention des complications, u n e a l i m e n t a t i o n assist6e et le t r a i t e m e n t des d o u l e u r s p e r m e t t e n t de limi- t e r les j o u r n 6 e s d'hospitalisation e n fin de vie.

IV. LES THEMES DE RECHERCHE

ACTUELS

Les progr6s les plus i m p o r t a n t s de ces der- ni6res ann6es d a n s le d o m a i n e du c a n c e r de la p r o s t a t e l'ont 6t6 d a n s le d o m a i n e de l'anato- mie chirurgicale et de la t e c h n i q u e de la chi- r u r g i e d u petit bassin chez l'homme. I1 s'agit d ' u n d o m a i n e perfectible, en p a r t i c u l i e r d a n s la pr6vention de l ' i m p u i s s a n c e postop6ratoire. Les r e c h e r c h e s de s u b s t i t u t i o n n e r v e u s e p e r op6ratoire, les n o u v e a u x t r a i t e m e n t s post-op6- r a t o i r e s et la prise e n c h a r g e de l ' i m p u i s s a n c e lorsqu'elle r e p r 6 s e n t e u n h a n d i c a p sont des voies de r e c h e r c h e tr6s actives. Le contr61e carcinologique des formes l o c a l e m e n t avanc6es, la pr6diction pr6op6ratoire d u stade pathologique r e p r 6 s e n t e n t 6 g a l e m e n t de t h 6 m e s de r e c h e r c h e e n d 6 v e l o p p e m e n t constant. Nous a t t e n d o n s de l ' a v e n i r de n o u v e a u x m a r q u e u r s de l'agressivit6 t u m o r a l e c o m m e l'angiog6n6se t u m o r a l e , ou des m a r q u e u r s d u franchisse- m e n t c a p s u l a i r e c o m m e la pr6sence de cellules c i r c u l a n t e s d a n s le s a n g p6riph6rique que nous d6tectons p a r PCR. I1 f a u t c o m p t e r s u r l'6va- l u a t i o n de n o m b r e u x m a r q u e u r s /~ p a r t i r de f r a g m e n t s de biopsies de tr6s faible volume, et pour cela nous a t t e n d o n s b e a u c o u p des nou- v e l l e s t e c h n o l o g i e s i s s u e s des e m p r e i n t e s d'ADN.

A u s t a d e des m 6 t a s t a s e s et d u t r a i t e m e n t hormonal, les r e c h e r c h e s sont a c t u e l l e m e n t orien- t6es vers u n e m e i l l e u r e c o m p r 6 h e n s i o n des p h 6 n o m 6 n e s de m o r t cellulaire (apoptose) des c e l l u l e s p r o s t a t i q u e s qui a p p a r a i s s e n t a u d6cours de la castration. I1 s'agit d'un proces- sus qui d 6 p e n d de l ' e x p r e s s i o n de g6nes. C o m m e t o u t p h 6 n o m 6 n e biologique, l'apoptose est sous le contr61e de g6nes a c t i v a t e u r s et i n h i b i t e u r s qui vont donc m o d u l e r Faction de la c a s t r a t i o n d a n s l'exemple du c a n c e r de la pros- t a t e et donc m o d u l e r la r6ponse a u t r a i t e m e n t . Ces m 6 c a n i s m e s sont donc i m p o r t a n t s h com- p r e n d r e a v a n t de d6velopper de n o u v e a u x

m 6 d i c a m e n t s ou formes de t r a i t e m e n t s . D a n s le cas de la r6sistance a u t r a i t e m e n t et de l ' 6 c h a p p e m e n t h o r m o n a l , la t h 6 r a p i e g6nique est u n e issue possible qui a u r a i t pour objectif de r e n d r e r6versible la r6sistance a u traite- m e n t .

D u demi si6cle qui nous s6pare de la publica- tion de H u g g i n s s u r l'effet de la c a s t r a t i o n dans le cancer prostatique, on p o u r r a i t dire que de n o m b r e u x progr6s ont 6t6 r6alis6s qui p e r m e t t e n t aux formes localis6es d'Stre gu6- ries. P o u r les formes l o c a l e m e n t avanc6es et a u stade des m 6 t a s t a s e s , malgr6 l'utilisation de nouvelles formes de t r a i t e m e n t s h o r m o n a u x , a u c u n progr6s t h 6 r a p e u t i q u e n'a 6t6 r6alis6, la r6ponse a u t r a i t e m e n t s est limit6e et l'6chap- p e m e n t h o r m o n a l est in61uctable. Les progr6s de la r e c h e r c h e f o n d a m e n t a l e , appliqu6e a u cancer de p r o s t a t e d e v r a i e n t nous p e r m e t t r e d'am61iorer la prise en c h a r g e de ces patients.

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ABSTRACT

P r o s t a t e C a n c e r : A c q u i r e d k n o w l e d g e a n d c h a l l a n g e d f o r y e a r 2000

M.

COLOMBEL,

F. BLANC, J.M. MARECHAL

P r i n c i p l e s o f t h e d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t of p r o s t a t e c a n c e r a t a n y s t a g e a r e still i m p r o - ving. E a r l y d i a g n o s i s is a c c e s s i b l e t h r o u g h o u t t h e u s e o f t h e PSA t e s t a s s o c i a t e d w i t h d i g i t a l r e c t a l e x a m i n a t i o n w h i c h l e a d to i n d i c a t e t r a n s r e c t a l biopsies. This a l l o w e d to t r e a t p a t i e n t s a t a n e a r l i e r s t a g e a n d s i g n i f i c a n t l y i m p r o v e d p r o g n o s i s in t h e c a s e o f o r g a n confi- n e d d i s e a s e . P r o g r e s s m a d e in t h e r a d i c a l p r o s t a t e c t o m y t e c h n i q u e h a v e c o n t r i b u t e d to d e c r e a s e t h e p o s t o p e r a t i v e m o r b i d i t y a n d is t h e t r e a t m e n t o f r e f e r e n c e in c l i n i c a l l y locali- z e d disease. R a d i a t i o n t h e r a p y still r e m a i n s a v a l u a b l e a l t e r n a t i v e , h o w e v e r , r e s u l t s a r e m o r e d i f f i c u l t to e v a l u a t e . H o r m o n a l t r e a t - m e n t u s i n g a n d r o g e n d e p r i v a t i o n is i n d i c a t e d a t t h e s t a g e o f m e t a s t a s i s . L H R H a g o n i s t asso- c i a t e d w i t h a n t i a n t i a n d r o g e n s a r e as m u c h e f f i c a c i o u s as s u r g i c a l c a s t r a t i o n . U n f o r t u - n a t e l y , t h e p r o g n o s i s o f a d v a n c e d d i s e a s e r e m a i n s u n p r e d i c t a b l e . O b j e c t i v e s f o r t h e f u t u r e will b e to i m p r o v e t h e d i a g n o s t i c a n d s t a g i n g o f p r o s t a t e c a n c e r e t to b e t t e r d e f i n e t h e r a p e u t i c i n d i c a t i o n s ; b e t t e r u n d e r s t a n d t h e e f f e c t s o f a n d r o g e n d e p r i v a t i o n ; a n d to p r o p o s e n e w t h e r a p i e s f o r h o r m o n e r e f r a c t o - r y c a n c e r s .