J Health Info Stat 2016;41(3):324-329 • http://dx.doi.org/10.21032/jhis.2016.41.3.324
서 론
초기항암제임상시험은새로운항암제나기존약제의조합에대한 효능(efficacy)과독성(toxicity)에대한평가가주목적이며, 새로운치료 제의향후연구를결정하는중요한역할을한다. 세포독성(cytotoxic) 항암제는몸속에존재하는암세포를죽이는작용을하며, 항암제의 효과는종양의크기가줄어드는정도로결정된다. 세포독성항암제임Growth Modulation Index의 추정에 대한 연구: 잠재적 변수와
가속실패시간 모형의 적용
박세정1, 김윤남2, 남정모3
1연세대학교 의학정보통계학과, 2연세의료원 세브란스병원 임상시험센터, 3연세대학교 의과대학 예방의학교실
Estimation of Growth Modulation Index Using Latent Variable and Accelerated
Failure Time Model
Se Jung Park1, Yoon Nam Kim2, Chung Mo Nam3
1Department of Biostatistics, Yonsei University College of Medicine, Seoul; 2Clinical Trials Center Severance Hospital, Yonsei University Health System,
Seoul; 3Department of Preventive Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea
Objectives: For cytostatic cancer trials, Growth Modulation Index (GMI) defined by an intrapatient progression-free survival (PFS) ratio, has been pro-posed to evaluate the efficacy of new target agent. The purpose of this study was to suggest new methods for the estimation of GMI with censored data in the first PFS (PFS1) interval, and subsequent second PFS (PFS2) interval. Methods: The proposed methods include latent variable approach based on
Rank Preserving Structural Failure Time (RPSFT) model and Accelerated Failure Time (AFT) model. Simulations were conducted to compare the perfor-mance of proposed GMI estimates and estimates based on the Kaplan-Meier method in terms of bias and mean squared error (MSE) by varying depen-dency of two PFS and censoring rates. Results: Simulation results show that new GMI estimates using latent variable approach and AFT model exhibited smaller bias and MSE than the previous estimates based on the Kaplan-Meier survival function. As censoring rates increased in PFS1, bias and MSE
increased in the previous GMI estimates. When the AFT model was applied in the case of high censoring rates, bias was relatively higher than those of latent variable approach. Conclusions: When using GMI as primary endpoint in cancer clinical trials, cautious statistical application and interpretation is needed, particularly for the presence of censored data in the first PFS interval.
Key words: Cytostatic, Growth modulation index, Latent variable, Accelerated failure time model, Kaplan-Meier
How to cite this article:
Park SJ, Kim YN, Nam CM. Estimation of growth modulation index using latent variable and accelerated failure time model. J Health Info Stat 2016;41(3):324-329. Doi: http://dx.doi.org/10.21032/ jhis.2016.41.3.324
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pISSN 2465-8014 | eISSN 2465-8022
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Statistics
Corresponding author: Chung Mo Nam 50 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 03722, Korea Tel: +82-2-2228-1871, E-mail: [email protected]
Received: July 29, 2016 Revised: August 25, 2016 Accepted: August 25, 2016 No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
상시험에서주유효성평가변수는종양이 50% 이상줄어드는환자들
의분율로정의되는종양반응률(response rate)이많이사용된다. 그러
나최근세포성장억제(cytostatic) 항암제가많이개발되면서, 질병진행
의지체가임상연구의기대되는성과이기때문에종양반응률보다는
overall survival (OS)나 progression free survival (PFS)와같은생존시간 을유효성평가변수로선호한다[1].
행능력, 기저질환의여부등과같은예후인자들로많은부분이설명 가능하지만, PFS의경우임상시험간존재하는변동성은위와같은예 후인자들에대한보정에도불구하고여전히크게존재한다. 따라서단 일군시험이나제3상임상시험에서 PFS를주요유효성평가변수로사 용하는것은제한적일수있다[2]. Von Hoff [3]는첫번째항암치료를받은후재발이일어날때까지의 시간인PFS1 (새로운세포성장억제임상시험에참여하기직전의가장 최근 PFS)과두번째항암치료를받은후재발이일어날때까지의시 간인PFS2 (새로운세포성장억제항암제를투여한후재발할때까지의
PFS) 비율로정의되는 growth modulation index (GMI)를제안하였다.
항암치료의효과가좋을경우 PFS는길어지는경향이있다. 따라서 GMI가 1.0인경우두항암제의효과는다르지않다고할수있고, 1보 다큰경우두번째항암제가첫번째항암제에비해치료에더효과적 이라고볼수있으며조금더보수적인연구에서는 1.33을기준으로한 다[3]. GMI는동일개인내의 PFS 값을비교한다는점에서위약군과 관련된윤리적인문제에서벗어날수있고환자간변동성 (between-patient variability)을제거할수있다는특징이있다. 또한난치성암관 련세포성장억제항암임상시험에서유효성평가변수로사용할수있 다[2]. 하지만현재까지연구된 GMI 추정방법은PFS1이중도절단(right censoring) 없이실제생존시간이모두관측되었다는전제하에PFS2의 중도절단여부만고려하는방법이다. 그러나연구진행에따른행정적 인시간적제약으로중도절단될가능성은충분히존재한다. 따라서 PFS1에서중도절단이발생하면기존의방법[3]으로추정한 GMI의생 존함수는편의가발생할수있다. 본연구는PFS1과PFS2모두중도절 단이있는경우기존의 GMI 추정치의편의크기를알아보고편의를 제거할수있는새로운 GMI를추정하는방법을제안한다.
연구 방법
GMI의 정의 및 특성Von Hoff [3]가제안한 GMI는짝지어진생존자료를기반으로하는
개인내 PFS를비교하는지수로서, 연이은재발을관측할수있는난 치성암임상시험에서유효성평가변수로사용할수있다. 또한 GMI는 단일치료군디자인에서환자자신의 PFS를대조군으로이용하기때 문에난치성암임상시험시제기될수있는윤리적문제로부터자유 롭다. GMI는첫번째항암치료를받은후재발이일어날때까지의시 간인PFS1과두번째항암치료를받은후재발이일어날때까지의시 간인PFS2의비율로정의되며. i번째관측대상의 GMI는다음과같이 정의한다 (i=1,2,…,n). 각관측대상의대조군값으로사용하는PFS1i의경우항상관측되 어야하며, PFS2i의경우중도절단시간Ci에서우중도절단 (right-cen-sored) 될수있다. 즉, PFS1i+PFS2i>Ci인경우중도절단되며연구의편 의상Ci는행정적인이유로발생하는중도절단만가정한다. 이러한가 정하에서 GMI의추정은일반적인생존분석에서사용하는방법을이 용할수있고, 대표적으로 Kaplan-Meier 생존함수를통해추정할수 있다. Kovalchik [2]는기존 GMI 추정치가가지고있는특성을연구하였 다. 각대상이가지고있는두개의 PFS를모형화하기위해프레일티 (frailty)를이용하였다. 프레일티 γi는서로독립이며평균이 1이고분산 이 α인감마분포(Gamma distribution)를따른다고가정한다. 즉, γi~Γ( 1 , α) α 여기서 α는동일한관측대상으로부터얻어진 PFS 간의상관관계를 나타내는켄달의타우(Kendall’s τ)로다음과같이표현할수있다. Kendall’s τ= 1 1+2α 각대상자의감마프레일티 γi가주어졌을때, PFS1과PFS2는형태모 수(shape parameter)가 θ인주변조건부(marginal conditional) 와이불 분포(Weibull distribution)를가정한다. 즉,
PFS1~Weibull(λ1γi,θ), PFS2~Weibull(λ2γi,θ),
위의가정하에서주변(marginal) GMI 분포는로그-로지스틱 (log-lo-gistic) 분포를따르며중앙값(median)은 λ1/λ2로위험비(hazard ratio)와 동일하다[2,4]. 1차항암치료에서재발한이후 2차항암치료의효과가 1차항암치 료의효과보다좋을수록 GMI 값은 1보다커지게된다. 임상적으로는 GMI가 1.33보다큰환자들의분율이일정기준이상이면 2차항암치 료제의효과가 1차항암치료제의효과에비해더우수하다고판단할 수도있다. GMI를이용한연구설계에서는PFS1과PFS2의상관성이높 은경우에더욱효율적이다[1]. 그러나잠재적인유용성에도불구하고 현재까지 2상임상시험에서주유효성평가변수로는많이사용하지않 으나그유용성은계속연구되고있다[2]. 제안 방법 잠재적 변수(latent variable)를 이용한 방법 Robins [5]는임상시험에서여러가지이유로, 예를들면대조군과처 리군의비교성이깨어지는경우인과관계를밝힐수있는 Rank
군에배정된환자가악화또는재발(progression)된시점에서실험군 약으로치료를변경한경우(single crossover), 최종관측된대조군의 OS는실험약으로인한효과가포함되어있다. 따라서만약이환자가 실험약으로치료받지않았다는가정(counterfactual)에서의잠재적 OS 를생각할수있다. 먼저관측된 OS는다음과같이표현할수있다. Ti=Tioff+Tion 여기서Ti는i번째대상의관측된 OS로서대조약을치료받으면서 악화되어치료가변경되기까지의기간(Tioff)과치료가변경된시점부 터사망또는중도절단시점까지의시간(Tion)의합으로정의된다. 잠재 적전체생존기간(Ui)은다음과같이모형화할수있다 Ui=Tioff+ exp(ψ)Tion 여기서 ψ는가속화요인(acceleration factor)이다. 따라서가속화요인 ψ가 0보다작다는것은새로운치료약즉, 새로운항암제의효과가더 우수하다는것을의미한다. 가속화요인 ψ의추정은, 만약두군의배 정이무작위하게이루어졌다면 grid searching을통해할수있다. 일정 범위에서선택한 ψ값을 ψ*라고하면, 잠재적변수(latent variable) Ui의 값을얻을수있고, 두군의로그-순위(log-rank) 검정을이용할수있 다. 이때얻어진p-value가최대가될수있는 ψ*를가속화요인으로추 정한다. 여기서 ψ*가음수일경우 exp(ψ*)는 1보다작아져Ui의시간은 줄어들게된다. 따라서기존중도절단시간Ci를재설정하는재중도절 단(re-censoring) 과정이필요하다. 재중도절단시간Ci(ψ*)는다음과 같이정의할수있다. Ci(ψ*) = exp(ψ*)×Ci for ψ*< 0 , Ci(ψ*) =Ci for ψ* > 0 Jonsson [6]에따르면연구중인치료제는사망할때까지의시간을 지속적으로감소시키고재발전과후시점에서모든환자들에게동일 하다는것이 RPSFT 모델의중요가정이며, 사망이나악화또는재발 같은사건이발생할때까지의시간이비례적으로감소하는경우인연 구에해당모델을적용하는것이타당하다고설명하였다. 본연구에서는 RPSFT 모델을바탕으로한잠재적변수로 GMI를 새롭게추정하는방법을제안하였다. 먼저다음과같은두가지형태 로잠재적변수를생각할수있다. 편의상 1차로투여받는항암제를 A, 2차로투여받는항암제를 B라고지정하자. 첫번째형태는연구시작 시점에서 1차항암제로 A를투여받고첫번째재발하기까지관찰된생 존시간PFS1에해당하는잠재적변수로만약연구시작시점에서항암 제 B를투여받았다고가정하였을때첫번째재발하기까지의생존시 간은PFS1×eβ로생각할수있다. 또다른형태의잠재적변수는 1차 항암치료후첫번째재발시점에서 2차항암제 B를투여받고두번째 재발하기까지의생존시간PFS2에해당하는잠재적변수로만약첫번 째재발시점에서항암제 B 대신항암제 A를지속적으로투여받았다 고가정하였을때두번째재발하기까지의생존시간은PFS2×eβ로생 각할수있다. 이렇게잠재적변수를정의하게되면각대상자로부터 동일시점에서서로다른항암제를투여받았을때생존시간을짝으 로정의할수있고앞에서설명한 RPSFT 모형을활용하여추론할수 있다. 본연구에서는 2차항암제의유효성평가에초점을둔유효성평 가변수로 GMI를고려하므로두번째방법으로잠재적변수를정의하 였다. 생존시간T를PFS1과PFS2를더한전체관측된시간으로정의할 때, U는PFS1과PFS1*을더한잠재적생존시간으로정의하며i번째관 측대상의관측시간T와U는다음과같이표현할수있다 Ti=PFS1i+PFS2i, Ui=PFS1i+PFS1i*=PFS1i+PFS2i×eβ RPSFT 모델을바탕으로하는방법을적용하여추정한i번째관측 대상의새로운 GMI를GMI1*라고정의하며다음과같이정의한다. 여기서 β를추정하기위해, 먼저PFS1i와PFS1i* 간에는감마프레일 티(γi) 공유로인한연관관계가있다고가정한다. PFS1i와PFS1i*를구분 하는그룹변수를만들고, Cox 회귀분석시그룹변수와감마프레일티 를모형에포함하여분석한다. 두그룹간의차이를나타내는그룹변 수의p-value가가장큰값을가질때의특정범위내가속화요인 β값
을 grid searching하여GMI1*를추정한다. 추정한 β는모든관측대상에
서동일한값을가지므로, 추정된GMI1* 역시모든관측대상에서동일 한상수의값을가지게된다. β가양수인경우eβ는 1보다큰값을가지 므로기존중도절단시간Ci를그대로사용한다. 하지만 β가음수인경 우eβ는 1보다작은값을가지므로PFS1i*는중도절단시간Ci-PFS1i보 다작아질수있어, 재중도절단에대한고려가필요하다. 본연구에서 재중도절단조정방법은다음과같다. 먼저PFS1i*의중도절단여부는 PFS2i의중도절단여부를그대로사용하며PFS1i이중도절단된경우 PFS1i*는결측치(NA)로처리한다. 하지만PFS1i이중도절단되지않고 PFS2i가중도절단되었다면PFS1i*의재중도절단된시간은다음과같 이표현한다. PFS1i*= (Ci−PFS1i)×eβ 가속실패 시간모형을 이용한 방법
콕스비례위험(Cox proportional hazards, Cox PH) 모형은생존시간
에영향을미치는공변량(covariate)을찾아내는분석방법으로서, 반
응변수인생존시간과공변량의관계가위험함수(hazard function)를
통해표현된다는특징을가지고있다. Cox PH 모형은생존시간에대
한기저분포(baseline distribution) 가정을필요로하지않는준모수
모의실험 방법 본논문의모의실험에서는다음과같은단계로PFS1i와PFS2i 그리고 중도절단자료를생성하였다. ① i번째대상의프레일티를평균이 1이고분산이 α인감마분포로 부터발생하였다. ②PFS1i과PFS2i는다음과같이발생하였다. 즉, 여기서U1i, U2i,는각각균등분포(uniform distribution)를따르는 0과
1 사이의임의의실수이며, λ1/λ2는 hazard ratio로참 GMI이며본연구
에서는 1.0과 1.33으로설정하였다. 두 PFS 간의상관관계를나타내는 Kendall's τ는 0.1과 0.4를가정하였다. ③PFS1의중도절단시간C1은모의실험시고려하는모든모수에 대하여 10만개의생존시간을생성한후중도절단비율이 5%, 10%, 20%가되도록설정하였다. PFS2의중도절단을결정하는C2는생성된 PFS1과PFS2를더한기간이C1의 k배가되도록하였으며 k는무한대(∞) 와 1.5로하였다. 정의한PFS1의중도절단비율에따른경험적으로추 정된중도절단시간은다음과같다(Table 1). ④기존GMI추정[2]은PFS1의값이중도절단된경우는제외하였다. 잠재적변수를이용한방법, 그리고 AFT 모형을이용한방법은PFS1의 값이중도절단되어도모두분석에포함하였다. 세가지방법으로추 정된추정치의편의와평균제곱오차(mean square error, MSE)를 1,000
번반복수행을통해그특성을비교하였다. 잠재적변수를이용한방 법의경우모든관측대상에서동일한값을가지므로, 1,000번추정된
GMI1*의평균값을구하였다. 기존의GMI와 AFT 모델을이용한
GMI2*는각각 Kaplan-Meier 방법을통해추정된생존함수의중앙값 (median)을구하고, 1,000번반복하여추정한중앙값의평균값으로구 하였다. 실제암 2상임상시험에서는많은환자자료가얻어지는경우 가적기때문에표본의크기는 100으로제한하였다. 또한모의실험에 서사용한모든분석은 R 프로그램 3.2.3 버전을사용하여분석하였 고, survival과 reshape 패키지를사용하였다.
연구 결과
Table 2는참 GMI 값이 1.0인경우의모의실험결과이다. 켄달 τ가 0.1일때의결과를확인해보면, 기존방법으로추정한추정치의편의 와 MSE는매우컸고, PFS1의중도절단비율이커짐에따라편의와 MSE는크게증가하였다. 반면에본연구에서새롭게제안한잠재적 변수를이용한방법그리고 AFT 모델을이용한방법모두기존방법 에비해편의와 MSE가매우작았다. 두가지제안한방법중에는잠재 고항상일정하다는비례위험에대한가정이만족하지않으면문제가 발생할수있으며, 추정된값에대한해석이어렵다는단점이존재한 다. 이와같은경우, 생존시간을직접모형화하는가속실패시간모형(accelerated failure time, AFT)을고려할수있다[7]. AFT 모델은 Cox
PH 모형에비해직관적인해석이가능하다는이유로임상에서유용 하게사용할수있으나모수적분포가정을해야하는한계점이존재 한다[8]. 본연구에서두번째방법으로 GMI를추정하는방법으로먼저다 음과같은모형을구축한다[9]. log(wij) =β0j+β1jlog(wi1)I(j=2)+ σjεij εij~N(0,1), j=1,2. 여기서wi1은i번째관측대상의첫번째관측된사건발생까지의생 존시간을, wi2는i번째관측대상의첫번째사건발생부터두번째사 건발생까지의관측된갭타임(gap time)으로정의한다. 즉wij는i번째 관측대상의j번째갭타임을의미한다. I는 indicator 함수로써I(j=2)는 i번째관측대상의두번째관측시간이관측되었을경우 1의값을가지 며, 관측되지않았을경우 0의값을가지게된다. σj는척도모수이고 εij 는오차항에해당한다. 본연구에서는로그노말분포를따르는 AFT 모델을이용하여 GMI2*라는새로운 GMI를추정한다. i번째관측대상의PFS1i와PFS2i는 wi1, wi2와동일하다. 위의 AFT 모델은다음과같이표현할수있다. log(wi1) =β01+ σ1εi1 log(wi2) =β02+β12log(wi1)+ σ2εi2 따라서 log(wi1)와 log(wi2)의기댓값은다음과같다.
따라서기하평균(geometric mean) 방법으로구한새로운GMI2*는
다음과같이정의할수있다.
위의 AFT 모델을이용한방법으로구한GMI2*는잠재적변수를이
용한GMI1*와는달리모든관측대상이서로다른값을가지고있다.
Table 1. Fixed censoring times in PFS1 according to censoring percentage,
true GMI, and Kendall's τ
True GMI Kendall's τ Censoring percentage (%)
5 10 20
1.0 0.1 3.5283 2.6006 1.7487
0.4 5.7917 3.7802 2.2615
1.33 0.1 3.5029 2.5951 1.7471
적변수를이용한방법이 AFT 모델을이용한방법보다편의와 MSE가 작았고, 특히PFS1의중도절단비율에크게영향을받지않았다. 이러 한경향은 τ가 0.4인경우에도전반적으로비슷하였으나, PFS1의중도
절단비율이커질때 AFT 모델을이용한방법에서편의가약간높아
지는경향이있었다.
Table 3은참 GMI 값이 1.33인경우의결과이다. 참 GMI 값이 1.0일 때와마찬가지로기존방법에비해잠재적변수를이용한방법과 AFT 모델을이용한방법이추정을더잘하는것으로나타났다. 기존의방 법으로추정한경우는참 GMI가 1.0인경우의결과보다편의와 MSE 가더욱증가하였으나, 본연구에서제안한두가지방법은편의는크 게차이가없었고 MSE는약간증가하는경향을보였다.
고찰 및 결론
조기암임상시험에서주유효성평가변수로많이사용하는 PFS는 그변동성으로인해임상시험을설계하는데어려움을준다. 최근난 치성암에서새롭게제안된 GMI는두연속적인 PFS의비로서정의되 고, 개인내에서의항암제차이에따른 PFS를비교한다는측면에서그 의의를두고있으며통계학적특성에대해최근연구되고있다[1,2,4]. 그러나첫번째 PFS의값이중도절단되는경우그대상자를제외하여 분석하여야한다. 따라서첫번째 PFS의생존기간이긴대상자가선택 적으로분석에서제외됨으로써 GMI 추정치가과대추정되는문제가 발생한다. 따라서, 본연구는이러한문제점을보완하고자잠재적변수Table 2. Bias and mean square error of GMI estimates by varying Kendall's τ, and fixed censoring times in PFS1 and PFS2 (n=100, true GMI=1.0,
itera-tion=1,000)
Kendall's τ k1 Censoring percentage (%) Median GMI GMI1* Median GMI2*
PFS1 PFS2 Total Estimate (bias) MSE Estimate (bias) MSE Estimate (bias) MSE
0.1 ∞ 4.7 0 4.7 1.117 (0.117) 0.068 1.010 (0.010) 0.026 1.004 (0.004) 0.036 9.9 0 9.9 1.230 (0.230) 0.120 1.008 (0.008) 0.026 0.984 (-0.016) 0.036 20.0 0 20.0 1.436 (0.436) 0.277 0.994 (-0.006) 0.034 0.930 (-0.070) 0.042 1.5 4.8 3.3 8.1 1.129 (0.129) 0.073 1.014 (0.014) 0.028 1.013 (0.013) 0.038 9.9 6.9 16.8 1.251 (0.251) 0.136 1.005 (0.005) 0.028 1.004 (0.004) 0.04 20.2 13.3 33.5 1.578 (0.578) 0.489 1.016 (0.016) 0.041 0.993 (-0.007) 0.048 0.4 ∞ 4.8 0 4.8 1.101 (0.101) 0.062 1.001 (0.001) 0.029 1.001 (0.001) 0.038 9.9 0 9.9 1.177 (0.177) 0.087 0.984 (-0.016) 0.032 0.956 (-0.044) 0.036 19.9 0 19.9 1.401 (0.401) 0.251 0.968 (-0.032) 0.046 0.902 (-0.098) 0.047 1.5 5.1 3.0 8.1 1.109 (0.109) 0.063 0.998 (-0.002) 0.028 1.004 (0.004) 0.036 10.0 6.0 16.0 1.219 (0.219) 0.119 0.998 (-0.002) 0.033 0.979 (-0.021) 0.039 20.1 11.3 31.4 1.437 (0.437) 0.303 0.978 (-0.022) 0.044 0.935 (-0.065) 0.045
1C2=kC1 where, C1 and C2 are fixed censoring times in PFS1 and PFS2 respectively.
Table 3. Bias and mean square error of GMI estimates by varying Kendall's τ, and fixed censoring times in PFS1 and PFS2 (n=100, true GMI=1.33,
itera-tion=1,000)
Kendall's τ k1 Censoring percentage (%) Median GMI GMI1* Median GMI2*
PFS1 PFS2 Total Estimate (bias) MSE Estimate (bias) MSE Estimate (bias) MSE
0.1 ∞ 4.9 0 4.9 1.493 (0.163) 0.115 1.350 (0.020) 0.047 1.342 (0.012) 0.065 9.8 0 9.8 1.622 (0.292) 0.192 1.344 (0.014) 0.049 1.317 (-0.013) 0.064 20.0 0 20.0 1.929 (0.599) 0.525 1.331 (0.001) 0.060 1.241 (-0.089) 0.075 1.5 5.0 6.5 11.5 1.547 (0.217) 0.168 1.339 (0.009) 0.051 1.362 (0.032) 0.073 9.9 11.9 21.8 1.733 (0.403) 0.325 1.341 (0.011) 0.052 1.366 (0.036) 0.077 20.1 19.8 39.9 2.273 (0.944) 1.328 1.353 (0.023) 0.076 1.380 (0.050) 0.100 0.4 ∞ 5.0 0 5.0 1.452 (0.122) 0.101 1.320 (-0.010) 0.045 1.312 (-0.018) 0.059 10.0 0 10.0 1.602 (0.272) 0.193 1.328 (-0.002) 0.063 1.294 (-0.036) 0.070 19.9 0 19.9 1.840 (0.510) 0.416 1.278 (-0.052) 0.082 1.193 (-0.137) 0.087 1.5 5.00 5.0 10.0 1.491 (0.161) 0.123 1.327 (-0.003) 0.050 1.341 (0.011) 0.064 9.9 9.1 19.0 1.639 (0.309) 0.238 1.320 (-0.010) 0.058 1.310 (-0.020) 0.074 19.8 16.0 35.8 2.035 (0.705) 0.773 1.309 (-0.021) 0.084 1.281 (-0.049) 0.081 1C
를이용한방법과 AFT 모델을이용하여 GMI를추정하는새로운방 법을제안하였다. 두방법모두중도절단된PFS1을모형에포함하여분 석하고PFS1이중도절단되어PFS2가관측되지않아결측되어도, 우도 (likelihood)를이용하여분석하기때문에추정치의편의를줄일수있 을것으로기대하였다. 모의실험을통해, PFS1과PFS2의중도절단비율과두연속적인 PFS 간의상관성을 Kendall의 τ로하여여러가지시나리오상에서 Kaplan-Meier를이용한기존의 GMI 추정치, 그리고본연구에서제안한두가 지 GMI 추정치의특성을편의와 MSE 측면에서비교하였다. 모의실험 결과, Kaplan-Meier를이용한기존의 GMI 추정치는PFS1의중도절단 비율이커질수록심각한수준의편의를보였고또한상대적으로큰 MSE를보였다. 반면본연구에서제안한잠재적변수를이용한방법 과 AFT 모델을이용한방법은상대적으로편의가적었고또한적은 수준의 MSE를보였다. 제안한두가지방법을비교하면전반적으로 잠재적변수를이용한방법이 AFT 모델을이용한방법보다편의와 MSE가낮았고, 중도절단비율에상대적으로영향을적게받았다. 하 지만잠재적변수를이용한방법의경우개개인의 GMI값을추정할 수없다는한계점이있다. 반면 AFT 모델을이용한방법은각개인에 서추정한 GMI의 Kaplan-Meier 생존함수를추정할수있으므로두 번째항암제에더욱효과를보이는대상자를선별할수있거나관련요 인을추후분석할수있다는장점이있다. 결론적으로위의내용들을종합하여볼때, 중도절단된PFS1이있 는경우이를제거하고 Kaplan-Meier 방법으로 GMI를추정하는것은 심각한편의가발생하므로실제임상연구에서사용하는경우매우조 심스러운해석이필요하다. 추후PFS1의중도절단여부를포함하여분 석하는방법에대해좀더심도있는연구가필요할것으로생각된다.
REFERENCES
1. Mick R, Crowley JJ, Carroll RJ. Phase Ⅱ clinical trial design for non-cytotoxic anticancer agents for which time to disease progression is the primary endpoint. Control Clin Trials 2000;21(4):343-359. 2. Kovalchik S, Mietlowski W. Statistical methods for a phase Ⅱ
oncolo-gy trial with a growth modulation index (GMI) endpoint. Contemp Clin Trials 2011;32(1):99-107.
3. Hoff V. There are no bad anticancer agents, only bad clinical trial de-signs-twenty-first Richard and Hinda Rosenthal Foundation Award Lecture. Clin Cancer Res 1998;4(5):1079-1086.
4. Owen WJ, Sinha D, Capozzoli MH. A paired-data analysis for a life-time distribution. Am Stat 2000;54(4):252-256.
5. Robins JM, Tsiatis AA. Correcting for non-compliance in randomized trials using rank preserving structural failure time models. Commun Statis Theory Meth 1991;23(8):2609-2631.
6. Jonsson L, Sandin R, Ekman M, Ramsberg J, Charbonneau C, Huang X, et al. Analyzing overall survival in randomized controlled trials with crossover and implications for economic evaluation. Value Health 2014;17(6):707-713.
7. Wei LJ. The Accelerated failure time model : a useful alternative to the cox regression model in survival analysis. Stat Med 1992;11(14-15):1871-1879.
8. Klein JP, Moeschberger ML. Survival analysis: Techniques for censored and truncated data. 2nd ed. New York: Springer-Verlag; 2003. 9. Cook RJ, Lawless JF. The statistical analysis of recurrent events. New
York: Springer-Verlag; 2003.
10. Owen WJ. A power analysis of tests for paired lifetime data. Lifetime Data Anal 2005;11(2):233-243.
11. Penel N, Demetri GD. Growth modulation index as metric of clinical benefit assessment among advanced soft tissue sarcoma patients re-ceiving trabectedin as a salvage therapy. Ann Oncol 2013;24(2):537-542.
12. Cousin S, Blay JY. Correlation between overall survival and growth modulation index in pre-treated sarcoma patients: a study from the french sarcoma group. Ann Oncol 2013;24(10):2681-2685.
13. Cantor AB, Knapp RG. A test of the equality of survival distributions based on paired observations from conditionally independent expo-nential distributions. IEEE Transactions Reliability R 1985;34(4):342-346.
14. Kleinbaum DG, Klein M. Survival analysis: a self-learning text. New York: Springer-Verlag; 2005.
