Streszczenie

R

D

, M

W

Glucose Metabolism Disturbances

and the Risk of Cardiovascular Diseases

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej a ryzyko chorób

układu sercowo−naczyniowego

Katedra i Klinika Kardiologii AM we Wrocławiu

Adv Clin Exp Med 2006, 15, 5, 911–916 ISSN 1230−025X

PRACE POGLĄDOWE

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej, począwszy od stanu przedcukrzycowego do po− staci objawowej, są czynnikami zwiększającymi zapadalność, chorobowość i umieralność z powo− du chorób układu sercowo−naczyniowego, takich jak: choroba wieńcowa, choroba naczyń obwodo− wych, kardiomiopatia, niewydolność serca oraz udar mózgu. Według badań epidemiologicznych liczba osób z zaburzeniami gospodarki węglowo− danowej ciągle wzrasta. Ocenia się, że za około 20 lat liczba osób z rozpoznaną cukrzycą podwoi się. Będzie to miało miejsce głównie w krajach

rozwijających się z powodu przejmowania za− chodniego stylu życia, ale również w krajach roz− winiętych [1]. W Stanach Zjednoczonych niepra− widłowa tolerancja glukozy na czczo występuję u 16% osób w średnim wieku, w Europie u 13% [2]. W Polsce na cukrzycę choruję około 5% po− pulacji, czyli ponad 1,5 miliona osób [3]. Wstęp− ne badanie WET−Diab wykazało, że u mieszkań− ców Wrocławia w wieku 55–75 lat nieprawidło− wa glikemia na czczo występuje u 6% badanych, a nieprawidłowe wyniki testu tolerancji glukozy u 7,2% [4].

© Copyright by Silesian Piasts University of Medicine in Wrocław

Streszczenie

Cukrzyca typu 2, a także nieprawidłowa tolerancja glukozy są czynnikami zwiększającymi zachorowalność oraz śmiertelność z powodu chorób układu sercowo−naczyniowego, zwłaszcza choroby niedokrwiennej serca (ch.n.s.). Duże prospektywne badania Framingham i Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) wykazały, że chorzy na cukrzycę są zagrożeni 2−krotnie większym ryzykiem rozwoju ch.n.s. i niedokrwiennego udaru mózgu oraz 2–4−krotnie większą śmiertelnością z powodu ch.n.s. i udaru mózgu w porównaniu z osobami niechorującymi na cukrzycę. Po zawale serca u chorych na cukrzycę częściej dochodzi do powtórnego zawału oraz rozwoju zastoino− wej niewydolności serca niż u pacjentów niechorujących na cukrzycę. Oporność na insulinę i towarzysząca kom− pensacyjna hiperinsulinemia są kluczowymi mechanizmami odpowiedzialnymi za przyspieszoną miażdżycę. W pracy podkreślono istotne znaczenie wczesnego wykrywania zaburzeń gospodarki węglowodanowej w celu za− pobiegania zdarzeniam sercowo−naczyniowym (Adv Clin Exp Med 2006, 15, 5, 911–916).

Słowa kluczowe:choroba niedokrwienna serca, zaburzenia metabolizmu węglowodanów.

Abstract

Type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance (IGT), are associated with increased risk for morbidity and mortality from cardiovascular disease (CVD), particulary coronary heart disease (CHD). The large forward−look− ing Framingham study and Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) have shown that persons with type 2 diabetes have twice the risk of incident CHD and ischaemic stroke and 2 to 4 times the risk of CHD and stroke mortality compared with their counterparts without diabetes. After myocardial infarction (MI), diabetic persons have a higher risk of recurrent MI and fatal CHD than do nondiabetic persons. Insulin resistance and compensato− ry hyperinsulinemia in prediabetes may be pathogenic mechanisms underlying risk for atherosclerosis. This article emphasises the importance of earlier detection the disturbances in glucose metabolism to prevent cardiovascular events (Adv Clin Exp Med 2006, 15, 5, 911–916).

Jednym z najpoważniejszych następstw cuk− rzycy jest przedwczesny rozwój miażdżycy i przy− spieszenie postępu choroby niedokrwiennej serca (ch.n.s.). W populacyjnym badaniu Framingham stwierdzono, że cukrzyca była związana z 2–4− −krotnym wzrostem ryzyka rozwoju tej choroby. Badania Haffner et al. [5] wykazały, że ryzyko zgonu z przyczyn wieńcowych u chorego na cu− krzycę bez zawału mięśnia sercowego jest takie samo jak ryzyko u pacjenta bez cukrzycy, ale po przebytym zawale serca. U chorych na cukrzycę z ostrym zespołem wieńcowym (o.z.w.) dwa razy częściej dochodzi do powtórnego zawału serca i zgonu z tej przyczyny (śmiertelność w ciągu 5 lat co najmniej 50%) niż u chorych bez tej choroby. Prawdopodobieństwo rozwoju pozawałowej nie− wydolności serca jest także większe u pacjentów chorych na cukrzycę.

Jak wykazały badania (6–8,17) u większości osób z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca stwierdza się zaburzenia metabolizmu węglowo− danów pod postacią nieprawidłowej glikemii na czczo lub, najczęściej, nieprawidłowej tolerancji glukozy. Świadczą o tym najnowsze dane Euro− heart art Survey on Diabetes and the Heart (EHS) [8]. Wskazuje to na wzrastające zagrożenie epide− mią zaburzeń gospodarki węglowodanowej nasila− jących miażdżycę i powikłania ch.n.s.

Hiperglikemia

a upośledzenie czynności

śródbłonka naczyniowego

W licznych badaniach wykazano, że w prze− biegu wielu chorób sercowo−naczyniowych po− czątkową fazą jest uszkodzenie komórek śród− błonka, który pełni rolę ważnego organu o licz− nych endo− i parakrynnych funkcjach. Komórki śródbłonka są powierzchnią stykającą się bezpoś− rednio z przepływającą krwią, reagują na zmiany jej przepływu, ciśnienia, czynniki zapalne, stęże− nie hormonów, uwalniając lub aktywując substan− cje regulujące napięcie ścian naczyń, wzrost ko− mórek, apoptozę, migrację komórek i kompozycję macierzy pozakomórkowej.

Hiperglikemia działa toksycznie na śródbło− nek, zwiększając stres oksydacyjny, hamując dos− tępność biologiczną tlenku azotu (NO) i tworząc zaawansowane końcowe produkty glikacji (AGEs – advanced glycation end−products).

W wielu badaniach udokumentowano, że cu− krzyca jest jednym z najpoważniejszych czynników przyspieszających rozwój miażdżycy i zwiększają− cych zagrożenie chorobą niedokrwienną serca. Ist− nieją liczne dowody wskazujące, że utrzymująca się

przewlekle hiperglikemia jest głównym czynnikiem odpowiedzialnym za naczyniowe powikłania w prze− biegu cukrzycy. Jednym z mechanizmów, z powodu którego hiperglikemia może przyczyniać się do roz− woju miażdżycy tętnic wieńcowych jest tworzenie zaawansowanych końcowych produktów glikacji. AGEs są heterogenną grupą związków powstają− cych w wyniku nieenzymatycznej reakcji między grupą aldehydową glukozy a resztami aminowymi aminokwasów łańcuchów białkowych i lipidami (glikacja) [9–12]. Ich powstawanie jest przyspieszo− ne przez hiperglikemię w przebiegu cukrzycy, ale produkty glikacji powstają również w czasie fizjolo− gicznego starzenia się i gromadzą się we krwi i w różnych tkankach ustroju. Początkowo powstają odwracalne produkty Amadoriego, a następnie zło− żone produkty glikacji nieodwracalnie związane z białkiem. Końcowy etap polega na powstawaniu krzyżowych połączeń między zmodyfikowanymi białkami. Powstałe AGEs gromadzą się i są nieod− wracalnie deponowane w różnych tkankach ustroju, przyczyniając się do rozwoju powikłań cukrzycy w postaci mikro− i makroangiopatii na skutek wzmożonego przeciekania białek z krążenia i postę− pującego zwężenia światła naczyń.

AGEs reagują ze swoistym receptorem, znajdu− jącym się na powierzchni komórek śródbłonka, ko− mórek mięśni gładkich i makrofagów (RAGE – re− ceptor for advanced glycation end−product), co pro− wadzi do powstania kompleksu AGE/RAGE. Kompleks ten ma istotny udział w zaburzeniu funk− cji komórek ściany naczyniowej: pobudza prolifera− cję komórek śródbłonka naczyń, zwiększa przepu− szczalność naczyń, aktywność prozakrzepową, ak− tywuje czynności zapalne komórek śródbłonka, co inicjuje wiele reakcji zapalnych [13–14]. Warte podkreślenia jest to, że AGEs reagują nie tylko z białkami, lecz także z DNA i lipidami oraz skła− dnikami tkanki łącznej; powodują oksydację wielo− nienasyconych kwasów tłuszczowych w cząstecz− kach LDL, prowadząc do tworzenia utlenionej for− my LDL, co określa się mianem peroksydacji lipidów. Utlenione formy lipidów bezpośrednio uszkadzają śródbłonek, odkładają się w ścianie na− czyń, prowadząc do powstania pasm (fatty streaks).

Wszystkie te dane wskazują, że AGEs są istotnie powiązane z licznymi metabolicznymi i zapalnymi czynnikami ryzyka choroby wieńcowej i mogą od− grywać poważną rolę w jej rozwoju.

Jednocześnie hiperglikemia zwiększa wytwa− rzanie reaktywnych rodników tlenowych, głównie anionu nadtlenowego, który łącząc się z tlenkiem azotu, zmniejsza jego dostępność, prowadząc do produkcji toksycznego dla naczyń nadtlenoazotynu (ONOO−_{). Anion nadtlenkowy stymuluje w komór−}

kluczowego czynnika transkrypcji odpowiedzial− nego za ekspresję wielu cytokin prozapalnych [15]. Oprócz zmniejszenia dostępności NO, hiper− glikemia nasila wytwarzanie substancji kurczą− cych naczynia, a zwłaszcza endoteliny 1, która za pośrednictwem receptora dla endoteliny A wywo− łuje skurcz mięśni gładkich ściany naczyniowej.

Stan przedcukrzycowy

oraz hiperglikemia

poposiłkowa a ryzyko ch.n.s.

Istotne jest to, że już stan przedcukrzycowy zwiększa ryzyko chorób układu krążenia, ponie− waż nieprawidłowa tolerancja glukozy najczęściej występuje łącznie z insulinoopornością, otyłością, nadciśnieniem tętniczym, dyslipidemią lub zabu− rzeniami fibrynolizy. Łączne występowanie mno− gich czynników ryzyka sercowo−naczyniowego obserwowane w dużych badaniach epidemiolo− gicznych doprowadziło do stworzenia koncepcji zespołu metabolicznego, znanego też jako zespół X lub zespół insulinooporności (tab. 1).

Ryzyko chorobowości, śmiertelności z powodu chorób sercowo−naczyniowych oraz śmiertelności całkowitej jest 1,5–3 razy większe u osób z zespo− łem metabolicznym niż u osób, u których nie stwierdzono tego zespołu.

Bardzo ważne znaczenie ma aktywne wykry− wanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Ba− dania prospektywne wykazały, że u chorych na cu− krzycę zwiększenie ryzyka sercowo−naczyniowe− go obserwuje się wiele lat przed wystąpieniem hiperglikemii [16]. Zmiany w tętnicach wieńco−

wych stwierdza się już w okresie nieprawidłowej tolerancji glukozy. Wielu autorów uważa, że w każdym przypadku ch.n.s. należy poszukiwać zaburzeń metabolizmu węglowodanów. Glikemia na czczo może być prawidłowa, na podstawie zaś doustnego testu tolerancji glukozy (DTTG) można rozpoznać stan przedcukrzycowy lub cukrzycę. No− rhammer A. et al. [17] wykazują, że w chwili wypi− sania ze szpitala u pacjentów z o.z.w. prawidłową tolerancją glukozy stwierdza się tylko u 34% cho− rych, natomiast nieprawidłową tolerancję glukozy u 35%, a u 31% jawną cukrzycę.

Wiele badań epidemiologicznych wykazało, że nie tylko glikemia na czczo, ale również glike− mia poposiłkowa lub po doustnym teście toleran− cji glukozy jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju powikłań o charakterze makroangiopatii i zgonu. 23−letnia obserwacja w ramach Honolulu Heart Study wykazała, że dodatni wynik doustne− go testu tolerancji glukozy jest czynnikiem pro− gnostycznym wystąpienia choroby wieńcowej oraz silnie koreluje z liczbą zgonów z powodu chorób układu krążenia [18]. Okazało się, że pra− wie u 50% chorych w chwili stwierdzenia cukrzy− cy typu 2 występują już powikłania pochodzące z układu sercowo−naczyniowego.

Badanie DECODE (Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria In Europe), którym objęto ponad 25 000 osób, a okres obserwacji wynosił średnio 7,3 roku wykazało, że glikemia na czczo > 6,1 mmol/l (110 mg/dl) zwięk− szała ryzyko zachorowania i zgonu z powodu cho− rób układu krążenia o 38%, natomiast w przypad− ku poposiłkowej hiperglikemii > 7,8 mmol/l (140 mg/dl) ryzyko to rośnie aż o 58% [19]. Wy− niki Diabetes Intervention Study wykazały, że umiarkowana hiperglikemia poposiłkowa u pa− cjentów ze świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2 sil− niej wiąże się z obecnością zmian miażdżyco− wych niż stężenie glukozy na czczo i jest nieza− leżnym czynnikiem ryzyka zgonu z przyczyn sercowo−naczyniowych [20]. Podobnie de Vet et al. [21] wykazali, że ryzyko oszacowane na pod− stawie stężeń glukozy w 2. godzinie testu było prawie dwukrotnie wyższe niż szacowane na pod− stawie stężenia HbA1c.

Rola insulinooporności

i hiperinsulinemii

w rozwoju miażdżycy

Na zespól metaboliczny, składają się liczne zaburzenia, których łączne występowanie może wskazywać na ich wspólne podłoże genetyczne lub środowiskowe (ryc. 1).

1. Otyłość centralna (zdefiniowana jako obwód talii ≥94 cm u Europejczyków i≥80 cm u Europejek 2. Dwa z czterech następujących czynników:

−zwiększone stężenie triglicerydów: > 150 mg/dl (1,7 mmol/l) lub leczenie tego zaburzenia lipido− wego

−zmniejszone stężenie cholesterolu HDL: < 40 mg/dl (1,0 mmol/l) u mężczyzn i < 50 mg/dl (1,3 mmol/l) u kobiet lub leczenie tego zaburzenia lipidowego −zwiększone stężenie glukozy na czczo ≥100 mg/dl

(5,6 mmol/l) lub wcześniej rozpoznana cukrzyca typu 2

−podwyższone ciśnienie tętnicze: skurczowe ≥130 mm Hg lub rozkurczowe ≥ 85 mm Hg lub leczenie rozpoznanego wcześniej nadciśnienia tęt− niczego

Tabela 1. Definicja zespołu metabolicznego według International Diabetes Federation (IDF)

Liczne obserwacje wskazują, że wspólnym czynnikiem etiologicznym zaburzeń metabolicz− nych jest oporność tkanek na insulinę i hiperinsu− linemia.

Coraz więcej badań wskazuje na to, że zwięk− szona insulinooporność, przyspiesza miażdżycę tętnic wieńcowych. Wiele badań prospektywnych wskazywało na znaczenie hiperinsulinemii jako niezależnego czynnika ryzyka ch.n.s. U mężczyzn ze stabilną chorobą wieńcową, potwierdzoną ko− ronarograficznie, bez rozpoznawanej wcześniej cukrzycy, stężenie insuliny w 120 minut po doust− nym obciążeniu glukozą były większe w grupie z bardziej zaawansowaną miażdżycą [22]. Hiper− insulinemia łącznie z hiperlipidemią pobudza pro− liferację mięśni gładkich, wzmaga syntezę lipidów w ścianie naczynia i w konsekwencji przyspiesza miażdżycę naczyń.

Hiperinsulinemia stanowi jeden z istotnych mechanizmów nadciśnienia tętniczego – jednego z kryteriów składających się na zespół metabolicz− ny – przez stymulację produkcji noradrenaliny oraz wpływ na błonowe układy transportujące jo− ny i tym samym zwiększenie stężenia sodu w ko− mórkach ściany naczyniowej, zwiększając wrażli− wość mięśni gładkich naczyń na działanie czynni− ków presyjnych. Insulinooporność odgrywa niezwykle istotna rolę w rozwoju chorób naczyń. Insulinooporność na poziomie adipocytów powo− duje nasilenie hydrolizy triglicerydów, uwalniając do krążenia wolne kwasy tluszczowe. Związane z insulinoopornością zwiększone uwalnianie wol− nych kwasów tłuszczowych nasila stres oksyda− cyjny przez aktywację enzymu sygnalizacyjnego –

kinazy białkowej C – i hamowanie aktywności ki− nazy fosfatydyloinozytolu−3 (PI−3), która uczest− niczy w aktywacji syntezy NO. Wątroba, obciążo− na nadmiarem wolnych kwasów tłuszczowych, zwiększa syntezę i wydzielanie frakcji VLDL cho− lesterolu. Pojawia się fenotyp aterogenny, na który składa się podwyższone stężenie triglicerydów, obniżone stężenie cholesterolu HDL. Frakcja cho− lesterolu LDL łatwiej ulega oksydacji i łatwiej przenika przez ściany naczyń, prowadząc do ich uszkodzenia [23], jednocześnie wolne kwasy tłuszczowe upośledzają czynność śródbłonka. Stwierdzono również zależność między insulio− opornością a stężeniem w osoczu endogennego in− hibitora syntezy NO [24].

Mimo insulinooporności i hiperinsulinemii, stężenie glukozy może stale utrzymywać się na prawidłowym poziomie. Jednak w miarę upływu czasu, zwłaszcza u otyłych osób, sekrecja insuliny stopniowo się zmniejsza, pojawiają się zaburzenia gospodarki węglowodanowej w postaci nieprawi− dłowej tolerancji glukozy lub nieprawidłowej gli− kemii na czczo, a po 10–15 latach dochodzi do rozwoju cukrzycy typu 2.

Hiperglikemia w świeżym

zawale mięśnia sercowego

Występowanie hiperglikemii w przebiegu świeżego zawału mięśnia sercowego wiąże się z wyższą śmiertelnością zarówno u pacjentów chorych na cukrzycę, jak i bez cukrzycy. U pacjen− tów z podwyższoną glikemią okołozawałową stwierdza się wyższy poziom troponiny I, większy obszar zaburzeń kurczliwości mierzony długością segmentów objętych zawałem oraz mniejszą frak− cję wyrzutową. Jednocześnie hiperglikemia około− zawałowa przyczynia się do zwiększenia aktyw− ności czynników prozapalnych, jak: interleukina 18 i białko C−reaktywne, a także zwiększonej ak− tywności układu immunologicznego, co wyraża się wzrostem odsetka limfocytów z markerami CD16/CD56 (natural killers) oraz ilorazu limfocy− tów CD4/CD8, co jest jednym z mechanizmów destabilizacji blaszki miażdżycowej i większego uszkodzenia mięśnia sercowego [25]. Stwierdze− nie hiperglikemii w ostrej fazie zawału mięśnia sercowego u pacjentów bez rozpoznawanej do− tychczas cukrzycy wymaga pogłębienia diagno− styki. U takich pacjentów może występować nie− rozpoznana cukrzyca, co prowadzi do większego nasilenia powikłań narządowych w porównaniu z chorymi, którzy leczą cukrzycę.

W prospektywnym badaniu GRACE (The Global Registry of Acute Coronary Events), w którym objęto obserwacją 16 116 pacjentów

mała masa ciała przy urodzeniu low birth weight

toksyczność glukozy glucose toxicity

zespół metaboliczny metabolic syndrome

dysfunkcja śródbłonka endothelial dysfunction

nadciśnienie tętnicze hypertension

stan prozakrzepowy procoagulatory

state

dyslipidemia dyslipidemia

makroangiopatia macrovascular disease

wiek age predyspozycja

genetyczna genetics otyłość i zmniejszona

aktywność fizyczna adiposity and physical inactivity

przewlekły stan zapalny chronic inflammation insulinooporność

insulin resistance

cukrzyca typu 2 type 2 diabetes

Ryc. 1.Zespół metaboliczny

z 94 szpitali w 14 krajach hospitalizowanych z po− wodu OZW, stwierdzono, że co czwarty pacjent choruje na cukrzycę [26]. Już w obserwacji szpi− talnej wykazano, że u tych chorych dwa razy czę− ściej rozwija się niewydolność serca i nerek, więk− sze jest prawdopodobieństwo wystąpienia wstrzą− su oraz większa śmiertelność, szczególnie u osób powyżej 65. r.ż.

Prewencja pierwotna

chorób układu

sercowo−naczyniowego

u osób zagrożonych

zaburzeniami gospodarki

węglowodanowej

Prewencja pierwotna powinna obejmować po− pulację osób obciążonych dużym ryzykiem roz− woju zaburzeń gospodarki węglowodanowej, a więc i przypadki zespołu metabolicznego i cho− roby niedokrwiennej serca. Polega ona przede wszystkim na modyfikacji stylu życia, a w razie nieskuteczności takiego postępowania wdrożenie leczenia farmakologicznego.

Najprostszą, najtańszą, ale zarazem i najtru− dniejszą metodą prewencyjną jest modyfikacja stylu życia. Odpowiednia dieta i regularny wysiłek fizyczny ułatwia zmniejszenie tkanki tłuszczowej i jednocześnie koryguje zaburzenia metaboliczne, zwiększa wydolność fizyczną i jest najskuteczniej− szą metodą zwalczania insulinooporności, a tym samym i czynników ryzyka miażdżycy i chorób układu sercowo−naczyniowego. Badanie Da Qing [27] wykazało, że interwencja w postaci diety i/lub regularnych ćwiczeń fizycznych w ciągu 6 lat

u mieszkańców Chin z rozpoznaną nieprawidłową tolerancją glukozy wiązała się z 25–50% zmniej− szeniem częstości przypadków jawnej cukrzycy. W innym badaniu Finnish Diabetes Prevention oceniano wpływ diety i ćwiczeń na rozwój cukrzy− cy typu 2 u 522 pacjentów w średnim wieku i z nadwagą z upośledzoną tolerancją glukozy (BMI ≥25 kg/m2_{). Po średnio 3,2−letniej obserwa−}

cji ryzyko rozwoju cukrzycy było o 58% mniejsze u osób z grupy interwencyjnej w porównaniu z grupą kontrolną [28].

Podobne korzyści odnotowano w badaniu Quebek Family Study: istotne zmniejszenie masy ciała i liczby czynników ryzyka miażdżycy pod wpływem wysiłku fizycznego u młodych otyłych osób, zwłaszcza u dziewcząt [29].

Modyfikacja stylu życia nie jest niestety sku− teczna u wszystkich pacjentów. W niektórych przy− padkach jest konieczna interwencja farmakologicz− na. Wśród leków zmniejszających oporność na in− sulinę u chorych z upośledzoną tolerancją glukozy i klinicznie jawną cukrzycą należy wymienić met− forminę i tiazolidinediony. W terapii uzupełniają− cej znalazły zastosowanie akarboza i orlistat.

Ostatnio liczne dane wskazują, że ACEI po− prawiają kontrolę glikemii. Wykazano, że zwięk− szenie zależnego od insuliny wychwytu glukozy przez mięśnie szkieletowe w odpowiedzi na ACEI wynika prawdopodobnie z nasilenia produkcji NO regulowanej przez bradykininę. Inhibitory ACE mogą również zmniejszać insulinooporność w wą− trobie i tkance tłuszczowej. W badaniu HOPE za− stosowanie inhibitora ACE zmniejszyło ryzyko wystąpienia cukrzycy typu 2 o 34% w porównaniu z placebo [30]. Istotne zmniejszenie ryzyka wystą− pienia cukrzycy (o 30%) odnotowano w badaniu z prawastatyną WOSCOP (West of Scotland Coro− nary Prevention Study) [31].

Piśmiennictwo

[1] Zimmet P: The burden of type 2 diabetes: are we doing enough? Diab Metab 2003, 29 (4 Pt 2), 609–618.

[2] Harris MJ, Flegal KM, Cowie CC: Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose and impaired glucose tole− rance US adults. The Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988–1994. Diab Care 1999, 21, 518–528.

[3] Tatoń J, Czech A, Berna M:Kardiodiabetologia, Via media, Gdańsk 2002.

[4] Adamiec R, Zdrojowy K, Sutkowska E:WET−Diab – badanie populacyjne mieszkańców Wrocławia w kontek− ście chorobowości z powodu cukrzycy – doniesienie wstępne. Diabetologia Praktyczna 2004, 5, 189–194.

[5] Haffner SM, Sehto S, Ronnemaa T:Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998, 339, 229–234.

[6] Levitan EB, Song Y, Ford ES, Liu S: Is nondiabetic hyperglycemia a risk factor for cardiovascular disease? A meta−analysis of prospective studies. Arch Intern Med 2004, 164, 2147–2155.

[7] Kowalska I, Prokop JB, Bachórzewska−Gajewska H: Disturbances of glucose metabolism in men reffered for co− ronary arteriography. Post−load glycemia as predictor for coronary atherosclerosis. Diab Care 2001, 24, 897–901.

[8] Bartnik M, Rydel L, Ferrari R: The prevalence of abnormal glucose regulation in patients with coronary artery disease across Europe. The EuroHeart Survey on diabetes and the heart. Eur Heart J 2004, 25, 1880–1890.

[9] Brownlee M: Negative consequences of glycation. Metabolizm 2000, 49, 9–13.

[11] Tan KCB, Chow WS, Ai VHG:Advanced glycation end products and endothelial dysfunction in type 2 diabe− tes. Diab Care 2002, 25, 1055–1059.

[12] Basta G, Schmidt AM, de Caterina R: Advanced glycation end products and vascular inflammation: implica− tions for accelerated atherosclerosis in diabetes. Cardiovasc Res 2004, 63, 582–592.

[13] Stern DM, Van SD, Yan SF, Schmit AM: Receptor for advanced glycation endproducts (RAGE) and the com− plications of diabetes. Ageing Res Rev 2002, 1, 1–15.

[14] Chavakis T, Bierhaus A, Nawroth PP: RAGE (receptor for advanced glycation end products): a central plater in the inflammatory response. Microbes and Infections 2004, 6, 1219–1225.

[15] Inoguchi T, Li P, Umeda F: High glucose level and free fatty acid stimulate reactive oxygen species production through protein kinase C−dependent activation of NAD(P)H oxidase in cultured vascular cells. Diabetes 2000, 49, 1939–1945.

[16] Hu FB, Stampfer MJ, Haffner SM:Elevated pisk of cardiovascular disease priori to clinical diagnosis of type 2 diabetes. Diab Care 2002, 25, 1129–1134.

[17] Norhammer A:Glucose metabolizm in patients with acute myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study. Lancet 2002, 359, 2140–2144.

[18] Rodriguez BL, Lau N, Burchfiel CM:Glucose intolerance and 23−year risk of coronary heart disease and total mortality. The Honolulu Heart Program. Diab Care 1999, 22, 1262–1265.

[19] DECODE Study Group: Glucose tolerance and mortality: comparison of WHO and American Diabetic Associa− tion diagnostic criteria. Lancet 1999, 354, 617–621.

[20] Hanefeld M, Fischer S, Julius U, Schyulze J, Schwanebeck U, Schmechel H, Ziegelasch HJ, Lindner J (The DIS Group):Risk factors for myocardial infarction and death in newly detected NIDDM: the Diabetes In− tervention Study, 11−year follow−up. Diabetologia 1997, 39, 1577–1583.

[21] De Vegt F, Dekker JM, Ruhe HG, Stehouwer CD, Nijpels G, Bouter LM, Heine RJ: Hyperglycaemia is asso− ciated with all−cause and cardiovascular mortality in the Hoorn population: the Hoorn Study. Diabetologia 1999, 42, 926–931.

[22] Pyorala M, Miettinen H, Laakso M:Hiperinsulinemia predicts coronary heart disease risk in healthy middle− aged men. The 22−year follow−up results of the Helsinki Policemen Study. Circulation 1998, 98, 398–404.

[23] Ginsberg HN:Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Incest 2000, 106, 453–458.

[24] Stuehlinger M, Abbasi F, Chu JW: Close relationship between insulin resistance and an endogenous nitric oxi− de inhibitor. JAMA 2002, 287, 1420–1426.

[25] Marfella R: Effects of stress hyperglycemia on acute myocardial infarction. Diab Care 2003, 26, 3129–3133.

[26] Franklin K, Goldberg RJ, Spencer F:Implications of diabetes in patients with acute coronary syndromes. Arch Intern Med 2004, 164, 1457–1463.

[27] Pan XR, Li GW, Hu YH: Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose to− lerance. The Da Qing IGT and Diabetes Study. Diab Care 1997, 20, 537–544.

[28] Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG: Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lyfestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001, 344, 1343–1350.

[29] Katzmarzyk PT, Tremblay A, Petusse LI:The utility of international child and adolescent overweight guideli− nes for predicting coronary heart disease risk factors. J Clin Epidemiol 2003, 56, 456–462.

[30] Yusuf S:Effects of an angiotensin−converting−enzym inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high−risk pa− tients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigation. N Engl J Med 2000, 342, 145–153.

[31] Freeman DJ:Pravastatin and the development of diabetes mellitus: evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2001, 103, 357–362.

Adres do korespondencji:

Maria Witkowska

Katedra i Klinika Kardiologii AM Wybrzeże L. Pasteura 4

50−367 Wrocław

e−mail: [email protected]

Conflict of interest: None declared

Praca wpłynęła do Redakcji: 15.11.2005 r. Po recenzji: 30.05.2006 r.

Zaakceptowano do druku: 21.09.2006 r.