lymphoma): Ghidurile de practică clinică ESMO pentru
diagnostic, tratament şi urmărire
†H. Tilly
1, U. Vitolo
2, J. Walewski
3, M. Gomes da Silva
4, O. Shpilberg
5, M. André
6,
M. Pfreundschuh
7şi M. Dreyling
8din partea Grupului de lucru ESMO pentru
Ghidurile Clinice*
1Department of Hematology, Centre Henri Becquerel, Rouen, Franţa; 2Department of Oncology and Hematology, Hematology 2 Section, San
Giovanni Battista Hospital, Torino, Italia; 3Maria Sklodowska-Curie Memorial Institute and Oncology Centre, Varşovia, Polonia; 4Portuguese
Institute of Oncology, Lisabona, Portugalia; 5Institute of Hematology Davidoff Center, Rabin Medical Center, Beilinson Hospital, Petah Tikva,
Israel; 6Department of Hematology, Centre Hospitalier Universitaire UCL Mont-Godinne Dinant, Yvoir, Belgia; 7Innere Medizin I, Universität des
Saarlandes, Homburg; 8Department of Medicine III, University of Munich, Germania
*Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice,
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4,
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org †Aprobat de Grupul de lucru ESMO pentru ghidurile clinice: februarie 2002,
ultima actualizare: iulie 2012. Această publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior—Ann Oncol 2010;21 (Suppl 5): v172–v174.
Incidenţa
Limfomul difuz cu celule B mari (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) reprezintă 30%–58% dintre seriile de limfom. Incidenţa brută în Uniunea Europeană este de 3–4/100 000/an. Incidenţa creşte odată cu înaintarea în vârstă de la 0,3/100 000/an (35–39 de ani) până la 26,6/ 100 000/an (80–84 de ani) [1].
Diagnostic
Diagnosticul trebuie să fie stabilit pe baza analizei unui eşantion chirurgical/obţinut prin excizia unui ganglion limfatic sau a biopsiei din ţesut extraganglionar care să ofere material suficient pentru probele fixate cu formalină. Biopsiile cu ac gros pot fi indicate ca test diagnostic unic la puţinii pacienţi care necesită tratament de urgenţă. Sunt obligatorii analize minime de imunohistochimie (CD45, CD20 şi CD3).
Se recomandă colectarea materialului proaspăt congelat pentru caracterizarea moleculară, deşi profilul expresiei genelor este încă în curs de investigare. Pentru asigurarea unei calităţi adecvate, trebuie să fie garantată procesarea
în cadrul unui institut de anatomo-patologie cu experienţă. Raportul histologic trebuie să precizeze diagnosticul conform clasificării actuale a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii [2].
Diferenţa dintre subtipul cu celule similare celor de centru germinal şi subtipul cu celule similare celulelor B activate, analizată prin profilul expresiei genelor şi sugerată de imunohistochimie, nu influenţează în prezent alegerea tratamentului [3].
Stadializare şi evaluarea riscului
Se recomandă efectuarea unei hemoleucograme complete, a testelor de biochimie serică de rutină, printre care şi lactat dehidrogenaza (LDH) şi acidul uric, precum şi a unui test de screening pentru virusul imunodeficienţei umane şi pentru hepatita B şi C. Este recomandată şi electroforeza
proteinelor serice.
La pacienţii candidaţi pentru terapie în scop curativ trebuie să se efectueze cel puţin o tomografie computerizată (CT) toracică şi abdominală, precum şi puncţie-aspiraţie şi biopsie din măduva osoasă. Trebuie luată în considerare puncţia lombară în scop diagnostic la pacienţii cu risc înalt [V, D].
Este puternic recomandată examinarea prin tomografie cu emisie de pozitroni (PET) cu [18F] deoxiglucoză pentru stabilirea mai bună a gradului de extensie a bolii şi în vederea evaluării răspunsului la tratament conform criteriilor revizuite [4].
Înaintea administrării tratamentului trebuie evaluate statusul de performanţă şi funcţia cardiacă (fracţia de ejecţie a ventriculului stâng).
© H. Tilly 2012. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com. Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Publicat în Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii78–vii82, 2012. doi:10.1093/annonc/mds273
Tineri <61 de ani
Risc IPI scăzut, fără boală voluminoasă Risc IPI scăzut cu boală voluminoasă sau risc IPI scăzut-intermediar
Risc IPI intermediar-înalt sau risc IPI înalt R-CHOP21 × 6 R-ACVBP şi consolidare secvenţială
Sau
R-CHOP21 × 6 + IF-RT la nivelul maselor tumorale voluminoase
R-CHOP21 × 8 sau R-CHOP14 × 6 plus 8 R Se iau în considerare regimurile mai intensive: R-CHOEP14 × 6
sau
R-ACVBP plus HDCT cu TACS
sau
R-dose-dense (similar R-CHOP14) plus R-HDCT cu TACS Se ia în considerare profilaxia SNC la pacienţii
cu risc de progresie la nivelul SNC Vârstnici >60 ani
Sănătoşi >80 de ani fără disfuncţie cardiacă Cu stare fizică afectată sau fragili sau >60 de ani cu
disfuncţie cardiacă
R-CHOP21 × 8
(R-CHOP21 × 6 pentru risc IPI scăzut)
sau
R-CHOP14 × 6 plus 8 R
Regimuri atenuate:
R-miniCHOP21 × 6 Înlocuirea doxorubicinei cu etopozid sau doxorubicină lipozomală sau altele: R-C(X)OP21 × 6
sau
îngrijire paliativă Se ia în considerare profilaxia SNC la pacienţii
aflaţi la risc Prima recidivă/progresie
Eligibili pentru transplant Neeligibili pentru transplant
Regimuri de chimioterapie pe bază de săruri de platină (R-DHAP, R-ICE) ca tratament de salvare
La pacienţii sensibili la chimioterapie: R-HDCT plus TACS pentru
consolidarea remisiunii
Se ia în considerare transplantul alogenic la pacienţii cu recidivă după R-HDCT plus TACS sau la pacienţii cu factori de risc la momentul
recidivei
Regimuri pe bază de platină şi/sau gemcitabină
Studii clinice cu medicamente noi
>2 recidive/progresie
Eligibili pentru transplant Neeligibili pentru transplant Transplant alogenic
Studii clinice cu medicamente noi Studii clinice cu medicamente noi Îngrijire paliativă Stadializarea este efectuată conform sistemului Ann
Arbor [I, A] (Tabelul 1). În scopul stabilirii prognosticului, trebuie să se calculeze Indicele Internaţional de Prognostic (IPI, International Prognostic Index) şi IPI ajustat în funcţie de vârstă (aa-IPI, age adjusted-IPI) [I, A] [5].
Tratament
Strategiile terapeutice trebuie să fie stratificate în funcţie de vârstă, de IPI ajustat în funcţie de vârstă şi de fezabilitatea abordărilor cu doze intensificate (Tabelul 2). Trebuie luată în considerare includerea într-un studiu clinic oricând este disponibilă această opţiune.
În cazurile cu povară tumorală mare sunt necesare precauţii, de exemplu administrarea de prednison 100 mg p.o. câteva zile ca tratament de „prefază‟, pentru evitarea sindromului de liză tumorală. Trebuie să fie evitate reducerile dozei din cauza efectelor toxice hematologice. Neutropenia febrilă justifică utilizarea profilactică a factorilor de creştere hematopoietici la pacienţii trataţi cu intenţie curativă şi la toţi pacienţii vârstnici.
Pacienţii tineri cu risc scăzut (aaIPI = 0) fără boală voluminoasă
În prezent, terapia standard este reprezentată de 6 cicluri de chimioterapie combinată cu ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină şi prednison (CHOP) în asociere
Stadiu
I Implicarea unei singure regiuni limfatice (I) sau implicarea localizată a unui singur organ sau a unei singure regiuni extralimfatice (IE)
II Implicarea a două sau mai multe regiuni limfatice de aceeaşi parte a diafragmului (II) sau implicarea localizată a unui singur organ sau a unei singure regiuni extralimfatice şi a uneia sau mai multor regiuni limfatice de aceeaşi parte a diafragmului (IIE)
III Implicarea unor regiuni limfatice aflate de-o parte şi de alta
a diafragmului.
IV Implicarea difuză sau diseminată a unuia sau mai multor organe extralimfatice cu sau fără implicarea ganglionilor
limfatici.
Tabelul 1. Clasificarea Ann Arbor
cu 6 doze de rituximab administrate la interval de 21 de zile [I, A] [6]. Terapia de consolidare prin radioterapie la nivelul localizărilor iniţiale nu a demonstrat beneficii clare [I, A] [7].
Pacienţii tineri cu risc scăzut-intermediar (aaIPI = 1) sau cu risc scăzut IPI (aaIPI = 0) cu boală voluminoasă
Regimul R-CHOP 21 × 6 plus radioterapie la nivelul
localizărilor anterioare ale bolii voluminoase s-au dovedit eficace la acest grup de pacienţi pe baza rezultatelor studiului MINT [6].
Alternativ, s-a demonstrat că administrarea unei forme intensificate a chimioterapiei cu RACVBP (rituximab, doxorubicină, vindesină, ciclofosfamidă, bleomicină şi prednisolon la interval de 2 săptămâni urmată de consolidare secvenţială) îmbunătăţeşte supravieţuirea în comparaţie cu 8 cicluri de R-CHOP la această categorie de pacienţi, însă în cadrul acestui studiu a fost omisă radioterapia în ambele braţe [I, A] [8]. La acest grup de pacienţi sunt recomandate
RCHOP21× 6 plus radioterapie la nivelul bolii voluminoase
anterioare sau regimul intensificat R-ACVBP [II, B] [8, 9]. Pacienţi tineri cu risc înalt şi înalt-intermediar (aaIPI ≥ 2) În prezent nu există un tratament standard pentru acest subgrup. Prin urmare, în special această populaţie de pacienţi trebuie să fie tratată preferabil în studiile clinice. Cel
mai frecvent sunt administrate 6-8 cicluri de chimioterapie
cu CHOP în combinaţie cu 8 doze de rituximab la interval de 21 de zile [III, B]. Regimul cu doze dense R-CHOP
administrat la interval de 14 zile nu a demonstrat avantaje
în privinţa supravieţuirii faţă de regimul standard R-CHOP administrat la interval de 21 de zile [I, C] [10].
În plus, în acest studiu, R-CHOP 14 nu a demonstrat
o evoluţie mai bună pentru fiecare subgrup de DLBCL, inclusiv pentru grupul pacienţilor tineri cu risc crescut. Totuşi, studiul nu a avut o putere suficientă pentru a compara diferite subgrupuri clinice [10]. Tratamentul
intensiv cu RACVBP sau R-CHOEP este frecvent utilizat,
însă aceste regimuri nu au fost comparate în mod direct cu R-CHOP pentru această categorie [II, B]. În era rituximabului, chimioterapia cu doze mari (HDC, high-dose chemotherapy) cu transplant de celule stem ca tratament de consolidare după imunochimioterapie a prezentat rezultate promiţătoare în studiile recente de faza II [II, C] [11–13].
Recent, au fost prezentate 4 studii randomizate care au
comparat R-HDC + TACS versus chimioterapie plus R. În două studii au fost demonstrate beneficii privind SFP pentru HDC plus TACS, însă fără impact, în prezent, asupra supravieţuirii [14, 15], în timp ce în două studii nu s-a demonstrat o îmbunătăţire în braţul HDC [16, 17]. Prin urmare, HDC plus TACS de linia întâi rămâne un tratament experimental în terapia de linia întâi sau poate fi recomandată la pacienţii selecţionaţi cu risc înalt [II, C].
Consolidarea prin radioterapie la nivelul maselor
tumorale voluminoase nu a demonstrat beneficii [III, C]. Rolul radioterapiei în remisiunea parţială va trebui demonstrat la pacienţii trataţi cu rituximab şi evaluaţi prin PET [18].
Pacienţii cu vârste între 60–80 de ani
Standardul actual este reprezentat de 8 cicluri de
chimioterapie combinată plus CHOP în asociere cu 8 doze de rituximab administrate la interval de 21 de zile [I, A] [19].
R-CHOP administrat la interval de 14 zile nu a demonstrat
prelungirea supravieţuirii faţă de RCHOP-21 [I, C] [10, 20]. Dacă se administrează rituximab-CHOP la interval de 14 zile, sunt suficiente 6 cicluri de CHOP plus 8 cicluri de rituximab [21]. La pacienţii cu boală localizată, nu au fost demonstrate beneficiile consolidării prin radioterapie [I, A] [22] la pacienţii trataţi înainte de introducerea rituximab. Pacienţii cu vârste >80 de ani
Este recomandată o evaluare geriatrică completă pentru
a facilita procesul decizional de alegere a unei terapii pentru
aceşti pacienţi. Tratamentul R-CHOP poate fi utilizat de obicei până la vârsta de 80 de ani la pacienţii sănătoşi. Combinaţia rituximab cu chimioterapie atenuată, de exemplu R-miniCHOP, poate induce remisiune completă şi supravieţuire îndelungată la pacienţii sănătoşi cu vârste peste 80 de ani [III, B] [23]. Pot fi luate în considerare înlocuirea doxorubicinei cu etopozid sau cu doxorubicină lipozomală sau chiar omiterea acesteia de la începutul terapiei sau după câteva cicluri la pacienţii cu disfuncţie cardiacă sau cu stare fizică afectată în alt mod [IV, C]. Profilaxia la nivelul SNC
Pacienţii cu risc IPI înalt-intermediar sau înalt, mai ales cei cu mai multe localizări extraganglionare sau cu niveluri crescute ale LDH, prezintă un risc mai mare de recidivă la nivelul sistemului nervos central (SNC) [24].
Profilaxia la nivelul SNC trebuie să fie recomandată la această populaţie, însă injectarea intratecală de metotrexat nu reprezintă probabil metoda optimă. Administrarea intravenoasă a unor doze mari de metotrexat asociată cu un control eficient al bolii poate reprezenta o alternativă interesantă [IV, C] [25, 26]. Va trebui stabilit dacă implicarea unor regiuni specifice, de exemplu sinusurile paranazale, regiunea cervicală superioară sau măduva osoasă necesită tratament profilactic [27]. În limfomul testicular trebuie să se administreze profilaxie la nivelul SNC.
Unele DLBCL extraganglionare necesită consideraţii speciale
Tratamentul DLBCL primar al sistemului nervos central trebuie să includă metotrexat în doze mari. Asocierea citarabinei în doze mari pare să îmbunătăţească rata remisiunii complete şi prognosticul [28]. Iradierea SNC se realizează de obicei ca terapie de consolidare.
DLBCL testicular primar (LTP) este caracterizat printr-un risc crescut de recidivă extraganglionară, la nivelul SNC şi al testiculului controlateral cu prognostic nefavorabil [29]. Tratamentul standard al LTP localizat (stadiile I - II) constă în R-CHOP21 plus profilaxie la nivelul SNC şi iradiere testiculară controlaterală [III, A] [30]. Modalitatea optimă de realizare a profilaxiei la nivelul SNC rămâne incertă: chimioterapie intratecală, asocierea metotrexatului în doze mari pe cale intravenoasă sau ambele.
Limfomul mediastinal primar cu celule B mari reprezintă probabil o categorie distinctă. R-CHOP 21 nu a fost stabilit ca opţiune terapeutică definitivă, iar radioterapia rămâne controversată [31].
Evaluarea răspunsului
Testele radiologice cu rezultate anormale la momentul
iniţial trebuie repetate după 3-4 cicluri şi după ultimul ciclu de tratament. Puncţia-aspiraţie şi biopsia medulară trebuie să fie repetate numai la finalul tratamentului dacă a existat implicare iniţială la acest nivel [4].
PET este puternic recomandată pentru evaluarea de după tratament pentru definirea remisiunii complete conform criteriilor de răspuns revizuite [4]. În cazul consecinţelor terapeutice, confirmarea histologică a rezultatelor pozitive la PET este puternic recomandată în acest moment. PET efectuată precoce, după 1-4 cicluri de tratament, s-a dovedit a avea valoare predictivă pentru evoluţia clinică în unele studii, însă în altele nu au fost demonstrate corelaţii, iar rezultatele acesteia nu trebuie să conducă la modificarea
tratamentului în afara unui studiu clinic.
Urmărire
Anamneză şi examen clinic la fiecare 3 luni timp de 1 an, la fiecare 6 luni timp de încă 2 ani şi apoi o dată pe an, cu concentrarea atenţiei asupra dezvoltării unor tumori secundare sau a altor reacţii adverse pe termen lung ale chimioterapiei [V, D].
Hemoleucogramă şi LDH la 3, 6, 12 şi 24 de luni, apoi
numai la nevoie, pentru evaluarea simptomelor suspecte sau
a rezultatelor clinice la pacienţii candidaţi pentru terapie ulterioară [V, C].
Examinările radiologice adecvate minime prin CT la 6, 12 şi 24 de luni după terminarea tratamentului reprezintă practica curentă, însă nu există dovezi definitive că efectuarea de rutină a investigaţiilor imagistice la pacienţii în remisiune completă oferă avantaje în privinţa prognosticului [27, 32]. Nu este recomandată supravegherea de rutină prin examinare PET. Pacienţii cu risc înalt cu opţiuni curative pot necesita controale mai frecvente.
DLBLC recidivat şi refractar
IncidenţaÎn total, >30% dintre DLBCL vor recidiva în final. Prin urmare, se estimează că incidenţa în Uniunea Europeană va fi de aproximativ 1/100 000/an.
Diagnostic
Oricând este posibil, trebuie obţinută o verificare histologică, care este obligatorie în cazul recidivelor apărute la >12 luni după stabilirea diagnosticului iniţial, în special pentru a confirma statusul pozitiv CD20. Biopsia cu ac gros ghidată imagistic poate fi adecvată în acest context.
Stadializare şi evaluarea riscului
Pacienţii care rămân candidaţi pentru terapie curativă trebuie să fie supuşi aceloraşi examinări ca şi în cazul diagnosticului iniţial.
Tratament
Următoarele recomandări se aplică pacienţilor cu terapie adecvată de linia întâi cu un regim pe bază de antracicline şi cu asocierea rituximab.
La pacienţii potriviţi cu status de performanţă adecvat (fără disfuncţie majoră de organ, vârsta <65–70 de ani),
este recomandat un regim de salvare cu asocierea dintre
rituximab şi chimioterapie urmat, la pacienţii care răspund,
de tratament cu doze mari cu suport de celule stem
[II, A] [33, 34]. Regimurile de salvare, de exemplu R-DHAP (rituximab, cisplatină, citozin arabinozid şi dexametazonă) sau R-ICE (rituximab, ifosfamidă, carboplatină şi etopozid) nu au determinat evoluţii diferite [35]. Va trebui să fie confirmat avantajul posibil al R-DHAP în subtipul cu celule B similare cu cele de centru germinal [36]. BEAM (carmustină, etopozid, citozin-arabinozid şi melfalan) reprezintă regimul cu doze mari utilizat mai frecvent. Iradierea suplimentară pe câmpul implicat sau iradierea de tip iceberg pot fi utilizate mai ales în puţinele cazuri cu boală în stadiu limitat, însă acestea nu au fost evaluate
în studii controlate. Nu este recomandat tratamentul de
întreţinere cu rituximab la pacienţii care au răspuns [I, D] [37]. Probabil că trebuie luat în considerare transplantul alogenic după chimioterapie la pacienţii cu boală refractară, recidivă precoce sau recidivă după TACS [III, B] [38].
Pacienţii care nu sunt candidaţi pentru terapie cu doze mari pot fi trataţi cu acelaşi regim sau cu alte regimuri de salvare, de exemplu R-GEMOX (rituximab, gemcitabină şi oxaliplatină), care pot fi asociate cu radioterapia pe câmpul implicat [39] sau, preferabil, pot fi înrolaţi în studiile clinice care testează activitatea medicamentelor noi.
Evaluarea răspunsului
Criteriile de răspuns sunt identice cu cele pentru evaluarea tratamentului de linia întâi [4]. Trebuie să fie efectuată o evaluare după 3-4 cicluri din regimul de salvare (înaintea tratamentului cu doze mari) şi după finalul întregului tratament. Rezultatele PET de dinaintea tratamentului cu doze mari sunt corelate cu evoluţia clinică. Urmărire
Urmărirea pacienţilor aflaţi la al doilea răspuns poate fi similară cu cea efectuată pentru primul răspuns.
Notă
În parantezele pătrate sunt prezentate nivelurile de evidenţă [I–V] şi gradele de recomandare [A–D] utilizate
de American Society of Clinical Oncology. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO.
Conflicte de interes
Dr. André a raportat fonduri pentru cercetare din partea Roche, Celgene, Mundipharma şi GlaxoSmithKline. Prof.
Tilly a raportat: comitet consultativ pentru Celgene, Roche,
Seattle Genetics; granturi de cercetare din partea Amgen, Celgene; conferinţe pentru Celgene, Amgen, Janssen-Cilag. Dr. Vitolo a raportat: comitet consultativ pentru Roche; conferinţe pentru Celgene, Mundipharma. Prof. Walewski a
raportat: comitet consultativ pentru Mundipharma, Celgene,
GlaxoSmithKline, Janssen Cilag; granturi de cercetare din partea Roche, GlaxoSmithKline, Mundipharma, Cephalon; conferinţe pentru Roche, Mundipharma; fonduri de călătorie din partea Roche, Celgene, Genzyme. Dr. Gomes da Silva a raportat: consultanţă şi fonduri de călătorie din partea
Celgene, Roche. Prof. Shpilberg a raportat: granturi de cercetare din partea Roche, Janssen. Prof. Pfreundschuh a
raportat: comitet consultativ pentru Roche, Celgene, Pfizer, Onyx; granturi de cercetare din partea Roche, Amgen. Prof. Dreyling a raportat consultanţă/onorarii: Celgene, Janssen, Mundipharma, Pfizer, Roche; fonduri de cercetare pentru instituţie: Celgene, Janssen, Pfizer, Mundipharma, Roche.
Bibliografie
1. Morgan G, Vornanen M, Puitinen J et al. Changing trends in the inci-dence of non-Hodgkin’s lymphoma in Europe. Biomed Study Group.
Ann Oncol 1997; 8 (Suppl 2): 49–54.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL et al. World Health Organization
Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues.
Lyon: IARC 2008.
3. Held G, Pfreundschuh M. Hematology: germinal center or nongerminal
center DLBCL? Nat Rev Clin Oncol 2009; 6: 188–190.
4. Cheson BD, Pfistner B, Juweid ME et al. Revised response criteria for malignant lymphoma. J Clin Oncol 2007; 25: 579–586.
5. The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Proj-ect. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl
J Med 1993; 329: 987–994.
6. Pfreundschuh M, Trumper L, Osterborg A et al. CHOP-like
chemother-apy plus rituximab versus CHOP-like chemotherchemother-apy alone in young pa -tients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a randomised
controlled trial by the MabThera International Trial (MInT) Group. Lan
-cet Oncol 2006; 7: 379–391.
7. Reyes F, Lepage E, Ganem G et al. ACVBP versus CHOP plus
radio-therapy for localized aggressive lymphoma. N Engl J Med 2005; 352: 1197–1205.
8. Recher C, Coiffier B, Haioun C et al. Intensified chemotherapy with ACVBP plus rituximab versus standard CHOP plus rituximab for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma (LNH03–2B): an open-label randomised phase 3 trial. Lancet 2011; 378: 1858–1867.
9. Pfreundschuh M, Ho AD, Cavallin-Stahl E et al. Prognostic significance of maximum tumour (bulk) diameter in young patients with good-prog -nosis diffuse large-B-cell lymphoma treated with CHOP-like
chemother-apy with or without rituximab: an exploratory analysis of the MabThera International Trial Group (MInT) study. Lancet Oncol 2008; 9: 435–444.
10. \Cunningham D, Smith P, Mouncey P et al. R-CHOP14 versus
R-CHOP21: result of a randomized phase III trial for the treatment of patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non Hodgkin
lympho-ma. J Clin Oncol 2011 ASCO Annual Meeting Proceedings; 29(Suppl 15): (Abst 8000): 504s.
11. \Tarella C, Zanni M, Di Nicola M et al. Prolonged survival in poor-risk
diffuse large B-cell lymphoma following front-line treatment with
rit-uximab-supplemented, early-intensified chemotherapy with multiple au -tologous hematopoietic stem cel support: a multicenter study by GITIL
(Gruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomi). Leukemia 2007; 21: 1802–1811.
12. \Vitolo U, Chiappella A, Angelucci E et al. Dose-dense and high-dose chemotherapy plus rituximab with autologous stem cell transplantation
for primary treatment of diffuse large B-cell lymphoma with a poor
prog-nosis: a phase II multicenter study. Haematologica 2009; 94: 1250–1258.
13. \ Fitoussi O, Belhadj K, Mounier N et al. Survival impact of rituximab
combined with ACVBP and upfront consolidation autotransplantation in high-risk diffuse large B-cell lymphoma for GELA. Haematologica
2011; 96: 1136–1143.
14. Stiff PJ, Unger JM, Cook J et al. Randomized phase III U.S./Canadian intergroup trial (SWOG S9704) comparing CHOP {+/-} R for eight cy
-cles to CHOP {+/-} R for six cy-cles followed by autotransplant for pa
-tients with high-intermediate (HInt) or high IPI grade diffuse aggressive non-Hodgkin lymphoma (NHL). J Clin Oncol 2011; 29(Suppl 15): (Abst 8001) (ASCO Meeting Abstracts) 504s.
15. Vitolo U, Chiappella A, Brusamolino E et al. A randomized multicentre
phase III study for first line treatment of young patients with high risk (AAIPI 2–3) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): rituximab (R) plus dose-dense chemotherapy CHOP14/MEGACHOP14 with or with
-out intnesified high-dose chemotherapy (HDC) and autologous stem cell transplantation (ASCT). Results of DLCL04 trial of Italian Lymphoma Foundation (FIL). Ann Oncol 2011; 22: 106.
16. Schmitz N, Nickelsen M, Ziepert M et al. Conventional
chemoimmuno-therapy (RCHOEP- 14) or high-dose chemoimmuno-therapy (R-MEGA-CHOEP) for
young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma: Final results of the randomized MEGA-CHOEPTrial of the German High-Grade
Non-Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Ann Oncol 2011; 22: 106–107.
17. Milpied N-J, Legouill S, Lamy T et al. No benefit of first-line rituximab (R)-highdose therapy (R-HDT) over R-CHOP14 for young adults with
diffuse large b-cell lymphoma. Preliminary results of the GOELAMS
075 Prospective Multicentre Randomized Trial. J Clin Oncol 2010; 116: 685 (ASH Annual Meeting Abstracts 2010).
18. Moser EC, Kluin-Nelemans HC, Carde P et al. Impact of involved field radiotherapy in partial response after doxorubicin-based chemotherapy
for advanced aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. Int J Radiat Oncol
Biol Phys 2006; 66: 1168–1177.
19. Coiffier B, Lepage E, Briere J et al. CHOP chemotherapy plus rituximab
compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-B-cell
lymphoma. N Engl J Med 2002; 346: 235–242.
20. Delarue R, Tilly H, Salles A et al. R-CHOP14 compared to R-CHOP21 in
elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma: results of the interim
analysis of the LNH03–6B GELA study. Blood 2009; 114: (Abstracts 406) 52.
21. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M et al. Six versus eight cycles of biweekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RI
-COVER-60). Lancet Oncol 2008; 9: 105–116.
22. Bonnet C, Fillet G, Mounier N et al. CHOP alone compared with CHOP plus radiotherapy for localized aggressive lymphoma in elderly patients: a study by the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. J Clin Oncol
2007; 25: 787–792.
23. Peyrade F, Jardin F, Thieblemont C et al. Attenuated
immunochemother-apy regimen (R-miniCHOP) in elderly patients older than 80 years with
diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial.
24. Kridel R, Dietrich PY. Prevention of CNS relapse in diffuse large B-cell lymphoma. Lancet Oncol 2011; 12: 1258–1266.
25. Tilly H, Lepage E, Coiffier B et al. Intensive conventional chemotherapy (ACVBPregimen) compared with standard CHOP for poor-prognosis aggressive non- Hodgkin lymphoma. Blood 2003; 102: 4284–4289.
26. Abramson JS, Hellmann M, Barnes JA et al. Intravenous methotrexate as central nervous system (CNS) prophylaxis is associated with a low risk
of CNS recurrence in high-risk patients with diffuse large B-cell
lympho-ma. Cancer 2010; 116: 4283–4290.
27. Barosi G, Carella A, Lazzarino M et al. Management of nodal diffuse large B-cell lymphomas: practice guidelines from the Italian Society of
Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation. Haematologica 2006; 91: 96–103.
28. Ferreri AJ, Reni M, Foppoli M et al. High-dose cytarabine plus
high-dose methotrexate versus high-high-dose methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial. Lancet 2009; 374: 1512–1520.
29. Zucca E, Conconi A, Mughal TI et al. Patterns of outcome and prognostic factors in primary large-cell lymphoma of the testis in a survey by the
International Extranodal Lymphoma Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 20–27.
30. Vitolo U, Chiappella A, Ferreri AJ et al. First-line treatment for primary
testicular diffuse large B-Cell lymphoma with rituximab-CHOP, CNS Prophylaxis, and contralateral testis irradiation: final results of an inter
-national phase II trial. J Clin Oncol. 2011; 29: 2766–2772.
31. Martelli M, Ferreri AJ, Johnson P. Primary mediastinal large B-cell
lym-phoma. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 68: 256–263.
32. Armitage JO, Loberiza FR. Is there a place for routine imaging for
pa-tients in complete remission from aggressive lymphoma? Ann Oncol 2006; 17: 883–884.
33. Horwitz SM, Negrin RS, Blume KG et al. Rituximab as adjuvant to
high-dose therapy and autologous hematopoietic cell transplantation for
ag-gressive non- Hodgkin lymphoma. Blood 2004; 103: 777–783.
34. Kewalramani T, Zelenetz AD, Nimer SD et al. Rituximab and ICE as sec -ondline therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed
or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2004; 103: 3684–3688.
35. Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N et al. Salvage regimens with
autolo-gous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol 2010; 28: 4184–4190.
36. Thieblemont C, Briere J, Mounier N et al. The germinal center/activat
-ed B-cell subclassification has a prognostic impact for response to sal
-vage therapy in relapsed/refractory diffuse large B-cell lymphoma: a Bio-CORAL study. J Clin Oncol 2011; 29: 4079–4087.
37. Gisselbrecht C, Glass B, Laurent G et al. Maintenance with rituximab after autologous stem cell transplantation in relapsed patients with CD20 diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL): CORAL final analysis. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl). (abstr 8004) 505s.
38. Glass B, Hasenkamp J, Wulf G et al. High-dose chemotherapy followed by allogeneic stem cell transplantation in high-risk relapsed and refrac-tory aggressive non-Hodgkin lymphoma: results of a prospective study of the German high-grade non-Hodgkin lymphoma study group. J Clin
Oncol 2012; 30(Suppl). (abstr 8004).
39. El Gnaoui T, Dupuis J, Belhadj K et al. Rituximab, gemcitabine and oxal -iplatin: an effective salvage regimen for patients with relapsed or refrac-tory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy. Ann Oncol
