A
B
ST
R A C
T
C
a r ol
E
l i
z ab
e t
h
M
u el l
e r :5
-F
l
u o r o u r a ci l
:A
M
et
ab
ol i
sm
M
od
el
of
t
h
eR
at
L
iv e r
(
U
nd
e rt
h
ed
i
r e ct
io n
of
D
r .D
o ug l
a sJ
.C
r aw fo r
d
-B
r ow
n
)
A m
et
ab
ol i
sm
m
od
el
of
5
-f lu o r o u r a c
i l
(
F
U
)
, a n u cl
e ot
i d
e sy
nt
h
e sis
i
nt
e rf
e r e n c e ch
em ic a
l
,w
a s c r e at
ed b
a s ed
o n r at
l i
v e rm
et
ab
ol i
sm d
at
a.T h
em
od
el
of
th
ea
d
ul
t
r at p
r ed ic
t
ed
th
at
0
.1%
of
t
h
e o ri g i
n al F U d
o s ew
i l l b
e c om
e5
-
f lu o r o
d
e o xy
u
ri d i
n em
o n op
h
o sp
h
at
e(
F d U
M
P
)
, ath
y
m
i
d
i
n e sy
nt
h
eta s e
i
n
h i b i
ti
ng
m
et
ab
ol i
t
eM
od
el
p
a r am
et
e r sw
e r ed
e ri
v ed f
r om
e n zy
m
ea c
t
iv
i
t y
i
nf
o rm
at
i
o n .I
t
c a nb
e c o n cl
ud
ed f
r om
th
e r e s ult
s of
t
h i
sm
od
el
t
h
at
a v e ry
sm
al l
p
e r c e nt
ag
e of
th
ei
nit
i
al
F
U d
o s e a ct
u al l
y
b
e c om
e st
h
em
et
ab
ol i
t
eF d
U
M
P
T
h i
si
st
h
efi
r st
m
od
el
t
of
o c u s o nth
e a n ab
ol
is
m
p
o rt
io n
of
t
h
e o v e r al l
m
et
ab
oh
sm
of
F U
T h
e o v e r al l g
o al
o
f
t
h
e r e s e a r ch
p
r og
r am ist
oh
el
p
i
nt
h
ed
e v elo
p
of
ap h
a rm
a c ok i
n et
i
c,b i
ol
og i
c al l
y
b
a s ed
d
o s e-r e sp
o n s em
od
el
of
F
U
to
t
e st th
ef
e a si
b i l i
t
y f
o rm
od
el
in
g
n u cle o
t
id
e sy
nth
e sis
in
h i b i
t
o r s.T
h
e r at
l i
v e rm
et
ab
ol i
sm i
sm
e r el
y
o n ep
a rt
of
t
h
em
od
el i
ng
p
ic
tu r e
w
h i
ch i
sn e e
d
ed
t
ol
o ok
at
d
e v el
op
m
e nt
al
ef f
e ct
sdu e
t
oi
nt
e rf
e r e n c ew i
t
h
n u cl
e oti d
e sy
nt h
e si
s,b
ut
i
t
A C K N O
W
L E D
G
E
M
E
N
T
S
I
w
o ul d l i k
et
oth
a nk D
r.W
o od
y
Se
t
z e rf
o rt
h
ep
l
e a s u r e of w
o rk i
ng
w i
t
h
th
eE P
A
o nt
h
is
p
r oj
e ct
.M
a ny t
h
a nk
sto
D
r .D
o ug l
a sC
r aw
f
o rd
-B
r o
w
nf
o rt
h i
s o
p p
o rtu n
i
t
y
, a sw
el l
a sh
i
sg
ui d
a n c e a nd d i
r e ct
i
o nt
hr o u
g
h
o ut t
h is
p
r oj
e ct
.I
am
e sp
e ci
al
l y g
r at
ef
ul fo r
h i
sp
at
i
e n c e a nd
e n c o u r a
g
em
e nt
.I
w
o ul d
al
s ol i k
et
o sh
ow m
y
ap p
r e ci
ati
o nto
D
r.L
o ui
s eB
al l f
o rt
h
ea c a
d
em i
c a nd p
e r s o n al
g
ui d
a n c ep
r o vi
d
ed d
u ri
ng
m
y
t
i m
e at
C h
ap
el
H i
l l
.I
e xt
e nd m
y
g
r at
i
t
ud
eto
th
em
a ny
s cie n
t
i
st
sw h
oh
a v ed
o n e r e s e a r ch
o n5
-f l
u o r o u r a c
i l
t
op
r o vi d
em
ew
i
th
th
ekn o
w
l
ed
g
et
op
r od
u c et
h i
sm
od
el
.I
w
o ul
d
al
s ol
i
k
et
ot
h
a nk
D
r .P
a ul
i
n eSc
h
w
a rt
zf
o rh
e ra s s
i
st
a n c e a nd
ad
vi
c e.M
o
st
of
al l,
I m
u st
e xt
e nd m
y
e xt
r em
eg
r at
it
ud
et
of
am i l
y
a nd fr
ie n
d
sf
o rt
h
ei
r u nd
e r st
a nd i
ng
a nd
s up
p
o rt
o v e rt
h
ep
a st y
e a r a nd
ah
al f
.T
A
B L E
O
F
C O N
T E
N
T S
C
h
ap t
e rP
ag
e1
I
nt
r od
u ct
i
o n1
1
.1
I
nt
r od
u cti
o nt
o5
-fl
u o r o u r a c
i l
1
1 2
T
e r at
og
e nic
I
nfo r
m
at
io n
5
1
.3
N
e u r ot
o xi
ci
t y
of
F
U
5
1
.4
C
a rd i
oto x
i
ci
t y
o
f
F
U
6
1
.5
C
u r r e nt
m
od
els
7
2
5
-F l
u o r o u r a c
i l
-
M
et
ab
ol i
sm
a nd D
i
sp
o si t
io n
1 0
2
.1
G
e n e r al
m
et
ab
ol i
sm i
nf
o rm
at
i
o n1 0
2
.2
C
at
ab
ol
i
sm
of 5
-F
l
u o r o u r a ci l
1
3
2
.3
A
n
ab
ol i
sm
of 5
-
F l
u o r o u r a ci l
1 4
2
.3
.1
5
-
f lu o r o u r
i d i
n em
o n op
h
o sp
h
at
e1 5
2
.3
.2
5
-
f lu o r o u r
i d i
n ed i
p
h
o sp h
at
e1 7
2 3 3
5
-f
lu o r o u r
i d i
n etr
i
p h
o sp
h
at
e1 8
2 3
.4
5
-
f lu o r o
-d
e o x
y
u ri d i
n em
o n op h
o sp h
ate
1 9
2
.3
.5
5
-
f l
u o r o-d
e o x
y
u ri d i
n ed i
p h
o sp h
ate
a nd
5
-f lu o r o
-d
e o xy
u ri d i
n et
ri p h
o sp h
at
e2
0
2
3
.6
T
h
e si m i l
a rit
i
e s a nd d i f f
e r e n c e sb
et
w
e e nh
um
a na n
d
r od
e nt 5
-F
U m
e
t
ab
ol
i
sm
2 1
2 4
F l
u o r o u r a cil
M
et
ab
oh
sm
M
od
el
2 1
2 4 1
T
r a n sf
e rK in e
ti
c s2 2
2
.4 2
5
-
F
U St
e
l l
aM
od
el
2
4
2
.4
.3
R
at
eC
on
st
a nt
s a nd
D i f f
e r en t
i
al
E q
u ati
on
s2 7
3
M
od
el P
a r am
et
er s
3 0
3
.1
P
a r am
et
e r sf
o rO P R T
a s e, u r
i d in e
p
h
o sp h
o ry
la s e
, a nd
u ri d i
n ek in
a s e3 0
3
2
N
u cl
e o si d
ed i p h
o sp
h
at
ek i
n a s e3 2
3
.3
R
i b
o n u cle o
t
id
e r ed
u cta s e
3 2
3
.4
D
i h
y
d
r op y
ri
m
i d i
n ed
eh
y
d
r og
en
a s e3 3
3
.5
U ri d i
n eK i
n a s e a cti
vi
t y
ch
a ng
e sdu
ri
ng
d
e v el
op
m
en t
3 3
3
.6
T
h
e ef f
e ct
of
M
i
ch
a eh
s -M
e nt
o n
K i
n et
i
c s3
5
4
M
od
el P
r ed i
ct
i
o n s a nd S
e n si
t
i
vi t y A
n al y
si
s3 7
4
.1
M
od
el
R
e s ul
t
s3
7
4
.2
R
e s ul
t
si
nth
e adu
l
t
r at
m
od
el
3 7
4
.3
R
e s ul
t
si
nt
h
e1 2 d
ay
ol d
r at
m
od
el
4 1
4
.4
R
e s ul
t
si
nt
h
e9
d
ay
ol
d
r at
m
od
el
4 1
4
.5
R
e s ul
t
si
nt h
ef
et
al
r at
m
od
el
4 1
4 6
U
n c e rt
ai
nt
y
a nd
M
od
el A
d
j
u stm
e nts
4 8
4
.7
Se n s
i
t
iv
i t y
a n al
y
sis
5 7
5
C
o n cl
u si
o n s5 9
5
.1
Su
m
m
a ry
of m
eta
b
ol i
sm
m
od
el
5 9
5
.2
D
at
ag
ap
s a nd l
i m
i
t
at i
o n s6 1
5
.3
Su
g g
e st
i
on
sf
o rf
ut
u r e st
ud
i
e s6 2
L
I S
T
O
F
T A
B L E S
T
ab
l
e1
:St
el l
aT
i m
e-S
t
ep N
um
e ri
c al E q
u ati
o n s2 9
T
ab l
e2
:E
n zy
m
e a ct
iv
i
t y
l
e v el
s a nd l
am b d
a v alu e s
f
r om
t
h
eS
ch w
a rt
z et
al
.d
ata
3 1
T
ab
l
e3
:E
n zy
m
e a ct
i
vi
t
ie s a n
d
l
am b d
a v alu e s o
f
N
D P
K
,R
R
, a nd
D P D
3 2
T
ab l
e4
:T h
eU K
a cti
vi
t
y
o v e rd
e v el
op
m
e nt
a nd
r at
i
ot
ot
h
e adu
l
t
a ct
i
vi
t
y
3 4
T
ab l
e5
:E
n zy
m
e a ct
i
vit
y l
am b d
a v al
u e s3 4
T
ab l
e6
:L
am b d
a v al
u e sf
o r s e n si
t
iv
i
t y
a n al
y
si
s(
50
%
ch
a ng
e)
5 7
T
ab
l
e7
:T h
ed i
f f
e r e n c eb
etw
e e nt
h
et
w
ol
am b d
a v alu e s
5 8
L I ST O F F I G U R E S
F
i
g
u r e1
:F l
ow
ch
a rt
of
e nt
i
r em
od
el i
ng p
i
ct
u r e4
F
i
g
u r e2
:M
od
el
of
5
-F
U
D
e v el
op
m
e nt
al
t
o xi
cit
y
b
y L
a u et
al
9
F
i
g
u r e3
:F
l
ow C
h
a rt
of 5
-f l
u o r o u r a c
i l
M
et
ab
ol i
sm
1 2
F
i
g
u r e4
:T h
e ch
a ng
e si
n r e a ct
i
o n v el
o ci
t
y
w i
t
h
i
n c r e a si
ng F
U
c o n c e nt
r at
i
o n2 5
F
i
g
u r e5
:St
el l
aM
od
el
of 5
-f l
u o r o u r a c
i l m
et
ab
ol i
sm
2
6
F
i
g
u r e6
:F
U
D P
i
nth
e ad
ul
t
r at
m
od
el
3
9
F
i
g
u r e7
:F
d U
M
P
i
nth
e ad
ul
t
r at
m
od
el
4 0
F
i
g
u r e8
:F
U D
P
i
nth
e12 d
ay
ol d
r at
m
od
el
4 2
F
i g
u r e9
:F
d U
M
P
i
nth
e12 d
ay
ol d
r at
m
od
el
4
3
F
i
g
u r e1 0
:F
U D
P i
nth
e9 d
ay
ol d
r at
m
od
el
4 4
F i g
u r e1 1
:F
d U
M
P
i
nth
e9 d
ay
ol d
r at
m
od
el
4 5
F
i
g
u r e1 2
:F
U D
P
i
nth
ef
et
al
r at
m
od
el
4 6
F
i
g
u r e1 3
:F
d U
M
P
i
nt
h
ef
et
al
r at
m
od
el
4 7
F
i
g
u r e1 4
:P
r ed i
ct
ed
c u r v e of
F U
D
P
af
t
e r ad
j
u st
i
ng t h
e4
S
ch w
a rt
z et
al
. r at
e c o n st
a nt
sb
y 6
0
%
5 1
F
i g
u r e15
:P
r ed i
ct
ed
c u r v e of
F
U
D
P
aft
e r ad
j
u st
i
ng t
h
e4
r at
c o ns t
a nt
sb
y
3 0 %
52
F
i
g
u r e16
:T
h
ep
r ed i
ct
ed
c u r v e of
F U
D
P
af
t
e r ad
j
u st
i
ng t h
eL
c at
s ot h
at
9
5
%)
of
F
U i
sg
oi
ng
t
h
e c at
ab
ol i
sm
p
at
h w
ay
5 3
F
i
g
u r e1 7
:T h
e r e s ul
t
i
ng g
r ap
h
of
F
U
D P
af
t
e r ad
j
u st
i
ng
X
24(
F
U
M
P
t
oF
U D
P
)
d
ow
nw
a rd
s5 4
F
i g
u r e1 8
:T h
e r e s ul t
i
ng g
r ap h
of F
U D
P
af
t
e r ad
j
u st
i
n
g X
3 4(
F
U
M
P
t
oF
U D
P
)
d
ow
nw
a rd
sb y
af
a ct
o r of 10
a nd
ad
j
u sti
ng L 1
2
,L 1 3
, a nd
L 2
3
d
ow
nb
y
3 0%
, a nd L 2 1
up
b
y
3 0 %
5 5
F
i
g
u r e19
:T
h
e r e s ul t
i
ng g
r ap h
of
F
U
D P
af t
e r ad
j
u st
i
ng
^
34(
F
U
M
P t
oF
U
D P
)
d
ow
nw
a rd
sb
y
af
a ct
o r of
1 0
a nd
ad
j
u sti
ng L 1 2
,L 1 3
, a nd
L 2
3
L I S T
O
F E
Q
U A
T I
O N S
E
q
u at
i
o n1
.V
el
o cit
y
of
r e a ct
i
o n s eq
u ati
o n2
2
E q
u at
i
o n2
R
at
e c o n st
a nt
eq
u ati
o n2 2
E q
u at
i
o n3
M
i
ch
a el i
s-M
e nt
o n eq
u ati
o n2 3
E q
u at
i
o n4
R
at
eC
o n st
a nt
d i f f
e r e nti
al
eq
u at
i
o n2 7
E q
u at
i
o n5
.D
i f f
e r e nti
al
eq
u at
i
o nf
o rt
h
eF
U
c om p
a rt
m
e nt
2 8
E q
u at
i
o n6
D
i f f
e r e nti
al
eq
u at
i
o nf
o rt
h
eF
U
rd
c om
p
a rt
m
e nt
2 8
E q
u at
i
o n7
.D
if
f
e r e nti
al
eq
u at
i
o nf
o rt h
eF
U
M
P
c om
p
a rt
m
e nt
2 8
E
q
u at
i
o n8
.D
i f f
e r e nti
al
eq
u at
i
o nf
o rt
h
eF
U
D P
c om p
a rt
m
e nt
2
8
E q
u at
i
o n9
.D
i f f
e r e nti
al
eq
u at
i
o nf
o rt
h
eF
U
T P
c om
p
a rt
m
e nt
2 8
E q
u at
i
o n1 0
D i f f
e r e nti
al
eq
u at
i
o nf
o rt
h
eF
d U
M
P
c om
p
a rt
m
e nt
2 8
E q
u at
i
o n1
1
.D
i f f
e r e nti
al
eq
u at
i
o nf
o rt
h
eF
d U D
P
c om
p
a rt
m
e nt
2 8
E q
u at
i
o n1 2
D
i ff
e r e nti
al
eq
u at
i
o nf
o rt
h
eF
d U
T P
c om
p
a rt
m
e nt
2 8
L I S T
O
F
A
B B
R
E
V
I
A
T I
O
N S
F
U
5
-F
lu o r o u r a c
i l
D
H
F
U
d i h
y
d
r of lu o r o u r a c
i l
F
U
P
A
a
-f lu o r o
-(
3
-u r ei d
op
r op
i
o nic
a ci d
F B
A
L
a
-f
lu o r o
-P
-a
l
a nin e
B A
b i le
a ci d
sC
F B
A L
c o nj
ug
at
ed
F B
A L
F
A
fl
uo
r o a c eta
t
eF
C
fl
u o r o ci
t
r at
eF
U
rd
f l
u o r o u ri d i
n eF
U
M
P
5
-f
l
u o r o uri
d i
n em
o n op h
o sp
h
ate
F
U
D P
5
-f
lu o r o u
ri d
i
n ed i p h
o sp
h
ate
U
D
P
u ri
d in e
d
i
p
h
o sp
h
at
eC
D P
cy t
i d i
n ed i
p
h
o sp h
at
eF U
T P
5
-fl
u o r o u r
i d i
n et
ri p h
o sp h
at
eU
T P
u ri d in e
t
ri
p
h
o sp h
at
eF
d U
rd
5
-f lu
o r od
e o xy
uri d i
n em
o n op
h
o sp h
at
eF
dU
M
P
5
-f lu o r o
d
e o x
y
u ri d i
n em
o n op
h
o sp
h
at
ed U
M
P
d
e o xy
u ri d i
n em
o n op
h
o sp
h
ate
d
T
M
P
t h y
m i d
y l
at
eF
dU D P
5
-f lu o r o
d
e o xy
uri d i
n
ed i p h
o sp h
at
eF
dU
T P
5
-f lu o r o
d
e o xy
u ri d i
n et
ri p h
o sp
h
at
eD P D
d i
h y
d
r op y
ri m i d in e
d
eh
y
d
r og
e n a s eT
S
th
y
m
i d
y
l
at
e sy
nt
h
eta s e
O
P R
T
as
e o r at
i
c a ci d p
h
o sp h
o ri b
o sy
l t
r a n sf
e r a s eP R P P
p h
o sp h
o ri b
o s ep
y
r op
h
o sp h
at
eU
P
u ri d in e
p
h
o sp
h
o ry
la s e
R
-l
-P
ri b
o s e-1
-p
h
o sp
h
at
eU
K
u ri d i
n ek i
n a s eN D
P
K
n u cl
e o si d
ed
i
p h
o sp
h
ok
i
n a s eR R
ri b
o n u cl
e ot
i d
e r ed
u ct
a s eT P
th
y
m
i d i
n ep
h
o sp h
o ry
l
a s edR
-l
-P
d
e o xy
ri
b
o s e-1
-p
h
o sp
h
at
eT
K
th
y
m i
d
in e
k i
n a s eA
T P
ad
e n o si
n et
ri
p
h
o sp
h
at
eB B D R
B
io
l
og i
c al l y b
a s ed
d
o s e-r e sp
on
s eP B P
K
P h y
sio
l
og i
c al l y
-b
a s ed
p h
a rm
a c ok in e
t
i
c sg
d
g
e st
at
io n
d
ay
M
-M
M
i
c
h
a el i
s-M
e n1
.I
n
t
r o
d
u c
t
i
o n
1
.1 I
nt
r od
u ct i
o nt
o5
-
f l
u o r o u r a ci l
5
-F
l
u o r o u r a ci l
(
F U
)
w
a sde v e
l
op
ed i
n
1
9 5 7
a s a n a nt
i
-t
um
o rd
r ug
(
P
a rk
e r et
al
.19 9 0
)
O
v e rt
h
ey
e a r s,i
t
h
a sb
e c om
et
h
em
o st
w i d
el y
u s ed
c an
c e r ch
em
ot
h
e r ap
e ut
i
c ag
en t
.I t
is
u s e
d
t
ot
r e at
alo n
g l
is
t
of
c a n c e r s(
c ol
o n , r e ct
um
,b
r e a st
, st
om
a ch
,p
a n c r e a s,g
a st
ri
c, a n u s,b la
d d
e r, c e r vi
x, e nd
om
et
ri
um
, o v a ri
e s, e s op
h
ag
u s,h
e ad &
n e ck
,p
e ni
s,l i
v e r,p
r o st
at
e, sk in
,v u
lv a
)
b
ot
h
al
o n e a nd w i
t
h
ot
h
e rd
r ug
s.T h
eE
n vi
r o nm
e nt
al
P
r ot
e ct
io n
A
g
e n cy
i
nN
o rt
h C
a r ol i
n a 's
R
e s e a r ch
T
ri
a ng
l
eP
a r
k
i
s r e s e a r ch i
ng t
h
el i
nk
b
et
w
e e nF
U
,i
t
sm
et
ab
ol
i
t
e5
-
f lu o r o
d
e o xy
u
ri d in e
m
o n op h
o sp
h
at
e(
F
d U
M
P
)
, a nd m
al f
o rm
at
i
o n of d i gi
t
s a nd
cle
f
t
p
ala
t
e s s e e ni
n e xp
os
ed
r at
s.F
d U
M
P
'
s
m
ai
nm
od
e of
a ct
io n
i
st
h
ein a c
t
i
v at
i
o n of
t
h
y
m i d y l
at
e sy
nt
h
et
a s e(
T S
)
.T S
p
la
y
s a ni m p
o rt
a nt
r ole
in
D
N A
r ep l
ic a
t
i
o ni
n a ct
iv e
l
y
d i
vi di
ng
c el
l
s(
R
ei l l
y
et
al
.1 9
9
7
)
.A
c o v al
e nt
i
nh ib
i
t
o ry
c o
m
p
l
e xis
f
o rm
ed b
etw
e e nF
d U
M
P
,T
S
, a nd 5
,1
0
-
m
e
t
h
y
le n e
t
et
r ah
y
d
r of
ol
at
e(
5
,1 0
-C
H
2-F
H
4) (
I
n ab
a et
al
.19 9 6
)
.T
h i
si
nh i b i
t
io n
of
T
S
p
r e v e nt
s
t
h
ef
o
rm
at
i
o
n of
n u cl
eo t
i d
e s n e ed
ed
fo r
D
N A
sy
nt
h
e si
s(
R
ei
l l y
et
al
.1
9
9 7
)
.F
U w
a s ch
o s e nt
ot
e st
t
h
e ab i l i
t y
of m
od
el
st
op
r ed i
ct t
h
e a ct
i
o n of
c om
p
o u nd
st
h
at
i
nt
e rf
e r ew i
t
h
n u cl
e ot
i d
e sy
nt
h
e si
s, si
n c ei
t
i
s o n e of
ab
r o ad
cla s s o
f
c om
p
o u nd
st
h
at
a ct
sb y
t
h i
sm
e ch
a ni
sm
a nd
t
h
e r e a r eb
od i
e s of d
at
a a v ai l
ab l
e o nF
U b i
ok in e
t
ic s
,m
et
ab
ol i
sm
ef f
e ct
so n
T
S i
nh i b i
t
i
o n, a nd
c o n s eq
u e nt
d
e v elo
p m
e nt
ef f
e ct
sT
h
e o v e r al l g
o al
of
t
h
e r e s e a r ch
p
r og
r am i
st
od
e v el
op
ap
h
a rm
a c ok i
n et
i
c,b i
ol
og i
c al l
y
b
a s ed d
o s e-r e s
p
o n s em
od
el
of F U
a s at
e st
of
t
h
ef
e a si b
i l
i
t
y f
o rm
od
el
in
g
n u cl
e oti
d
e sy
nt
h
e si
si
n
h i b i
t
o r s.H
ow
e v e r, a c c o r
d in
g
t
oD
ia s
i
o a nd H
a rri
s,la r
g
eg
ap
s st
i l
l
r em
ai
ni
n o u rk
n ow
l
ed g
e of
F
U m
et
ab
ol i
sm
(
D
ia s
i
o et
al
.1
9 8 9
)
.B i
ol
og i
c al l
y
b
a s ed d
o s ep h
a rm
a c ok i
n et
i
c s a nd p h
a rm
a c od y
n am i
c s of
e xp
o s u r e-r e sp
o n s e r el
at
i
o n sh i
p
sT h
e n e ed f
o rm
o r ed
e v el
op
m
e nt
al i
nf
o rm
at
i
o nh
a sl
ed
t
ot h
e c r e at
i
o n of
em b
ry
o-sp
e ci f
i cd
o s e-r e sp
o n s em
od
el
s.T h
ei d
e al
si
t
u at
i
o nw
o ul
d b
et
oh
a v e aB B D R
/
p
h
a rm
a c ok
i
n et
i
c a nd m
et
ab
ol
i
cm
od
el
t
h
at
c o ul
d
e st
i m
at
et
h
e am
o u nt
of
e a ch m
et
ab
ol
i
t
ei
n al l m
aj
o r o rg
an
sy
st
em
s,
i
nb
ot
h
t
h
em
at
e r n al
a nd f
et
al
t
i
s s u e.F
o r r eg
ul
at
o ry p
u rp
o s e s c r e at
i
ng
am
od
el
t
h
at
c o ul d b
eg
e n e r al i
z ed
t
om
o r et
h
a n o n es
p
e ci
e sw
o ul d
b
e v e ry b
e n efi
ci
al
D
e ci
si
o n sm
u st
b
em
ad
et
op
r ot
e ct
h
um
a nh
e al
t
h
,w h
i
l
em
o st
m
od
el
s a r eb
ui
l
t
w i
t
h d
at
af
r om
n o n -h
um
a n a ni m
al
s.
A m
od
el
m
u st
al
l
ow
f
o rt
h
ee x
t
r ap
ol
at
i
o nt
oh
um
a n e xp
o s u r e a nd
ef f
e ct
si
f
i
t
i
st
ob
e a u s ef
ul
t
o ol
i
nt
h
e ri
sk
a s s e s sm
e nt
p
r o c e s sf
o rh
e al
t
h
ef f
e ct
s of
e n vi
r o nm
e nt
al
c o nt
am i
n a nt
s.T
h
e r ef
o r e,
t
h
ep
r e s e nt
r e s e a r ch
f
o c u s e s o nd
e v el
op
m
e nt
of
ap
r ed i
ct
i
v em
od
el
of
t
h
em
et
ab
ol i
sm
of
F
U
t
oF
d U
M
P t
h
at
i
n cl
ud
e s al l
r el
e v a nt
m
et
ab
ol
i
c st
ep
s a nd
f
o rm
ul
at
e st
h
e s e a sd i
f
f
e r e nt
i
al
eq
u at
i
o n sw h
o s ep
a r am
et
e r sm
ay
(
w i
t
h
ad
j
u st
m
e nt
f
o rd i f f
e r e n c e si
n e n zy
m
e c o n c e nt
r at
i
o n a nd
a ct
i
vi
t
y
)
b
ee x
t
r ap
ol
at
ed
a c r o s s ag
eg
r o up
s a nd
sp
e ci
e s.P
h
y
si
ol
og
i
c al l
y
-b
a s e
d p
h
a rm
a c ok i
n et
i
c s(
P
B
P K
)
of
t
h
et
r a n sl
o c at
i
o n of
F
U h
a v eb
e e nm
od
el
ed
p
r e vi
o u sl
y
(
S
et
z e r, u n
p
ub
l
i
sh
ed
)
T
h
e st
ep
i
n v ol
vi
ng F
U m
et
ab
ol i
sm
,h
ow
e v e r,w
a sn o
t
i
n cl
ud
ed
.T
h
e r ef
o r e, a
m
et
ab
ol i
sm m
od
el
of
F
U i
s n e ed
ed
.O
n c et
h
em
et
ab
oU
sm i
sm
od
el
ed
,
i
t
c a nb
el i
nk
ed
t
ot
h
em
od
el
of
t
r a n sl
o c at
i
o nm
od
el
,p
r od
u ci
ng
a c om
p
l
et
ep h
a rm
a c ok i
n et
i
cm
od
el
.T
h
ef
i r st
st
ep
i
nm
od
el i
ng F
U m
et
ab
ol i
sm i
st
of
o c u s o n o nl
y
o n e o rg
a n s om
et
ab
ol i
cs
t
ep
si
nd
ep
e nd
e nt
of
t
r a n sl
o c at
i
o nm
ay
b
ed
et
e rm i
n ed
.A f l
ow
ch
a rt
of
t
h
em
od
el
i
ng p
i
ct
u r es
h
ow
st
h
e r ol
e of
t
h
e c u r r e nt
r e s e a r ch
i
nt
h
e o v e r al l
p
r og
r am
of d
e v el
op
m
e nt
of
ap h
a rm
a c ok
i
n et
i
cm
od
el
of
F
U
(
F
i
g
u r e1
)
.T
h
em
et
ab
ol
i
sm i
nt
h
e r at
h
v e ri
s o nl
y
o n ep
a rt
of
t
h
em
od
el i
ng p i
ctu r e
t
h
at
i
s r eq
ui
r ed
t
o st
ud y
t h
ed
e v el
op m
e nt
al
ef f
e ct
sf
r om
n u cl
e ot
i d
es
y
nt
h
e si
si
nt
e rf
e r e n c e.W
h i l
et
h
e o v e r al l
g
o al i
st
o
p
r ed i
ct
d
e v el
op m
e nt
al
ef f
e ct
s,t
h i
sp
r oj
e ct
f
o c u s e s o nt
h
el i
v e rm
et
ab
ol i
sm i
nt
h
e ad
ul
t
,f
et
u s, a nd
ot h
e r ag
e s of
r at
sT
ot
e st
t
h
em
od
el i
ng
of
F
U m
et
ab
ol
i
sm
,t
h
e r at
l i
v e rw
a sm
od
el
ed
b
e c a u s et
h i
si
sw h
e
r ed
at
a a re a
v ai l
ab l
e
an
d w h
e r em
et
ab
ol i
sm
o cc
u r sp
ri m
a ri l y T h
em
et
ab
ol i
sm m
od
el
c r e a
t
ed
u si
ng
t
h
e r at
l
i
v e r c a nt
h
e nb
e e xt
r ap
ol
at
ed
t
oh
um
a nl
i
v e rm
et
ab
ol
i
sm
E
v e nt
u al l y
,w
h
at
i
sl
e a r n ed w i l l
al l
ow
t
h
em
od
el i
ng
of
t
h
eh
um
a nf
et
u sl i
v e rm
et
ab
ol
i
sm
.O
n c et
h
em
et
ab
ol
i
sm
i
sl i
nk
ed
t
ot
h
em
od
el
of
t
r a n sl
o c at
i
o n a nd
t
h
eb
i
ol
og
i
c al l y b
a s ed
-d
m
od
el
s,t
h
e r ew i
l
l b
e ab
et t
e r u nd
e r st
a nd i
ng
of
th
e c a u s e s of d
e v el
op
m
e nt
al
ef f
e cts
f
r om
F
U
e x
p
o s u r e.B
efo r e
d is c u s s
i
ng
t
h
em
od
el i
n
d
et
ai l
,
i
t
i
si
m
p
o rt
an
t t
o ch
a r a ct
e riz e
t
h
ed
am
ag
eF i
g
u r e1
.F
l
ow
ch
a rt
of
t
h
e e nt
i
r em
od
eh
ng p i
ct
u r e, s
h
ow i
ng
t
h
e r ol
e of
t
h
ec
u r r e nt
r e s e a r ch
.R
at
U
v e rm
et
ab
oh
sm
i
sm
e r el y
o n ep
a rt
of
t
h
em
od
el i
ng p
i
ct
u r ew
h
i
ch i
s n e ed
ed
t
ol
o ok
at
d
e v el
op
m
e nt
al
ef f
e ct
sd
u et
oi
nt
e rf
e r e n c ew
i
t h
n u cl
e ot
i d
e sy
nt
h
e si
s.N
ot
et
h
at t
h
e o v e r al l
g
o al i
st
op
r ed i
ct
d
e v el
op
m
en t
ef f
e ct
s, a nd
t
h
at t
h
i
sp
r oj
e ct
c on t
ri b
ut
e st
oth
at
b
y
f
o c u si
ng
o ni
nh
i b
i
t
i
o n of
t
h
y
m i d
i
n e sy
nth
et
a s e,t
h
e nf
u rt
h
e r o nF
U
, a nd
s o o nd
ow
nt
o af
o c u s o nl
i
v e rm
et
ab
ol
i
sm i
nth
e ad
ul
t
,f
et
u s, a nd
ot
h
e r ag
e s of
r at
sS
ub
s eq
u e nt
r e s e a r ch
m
ay
th
e nf
o c u s o ne x
t
r ap
o
l
at
i
ng
t
h
e r at
m
et
ab
ol i
cm
od
el
t
oh
u
m
an
l i
v e rm
et
ab
ol i
sm
an
d i
n c o rp
o r at
i
ng
t
h
em
et
ab
ol
i
cm
od
el
i
nt
o aP B P K / B B D R
m
od
el
c ap
ab
l
e of
p
r ed i
ct
i
ng
i
nh
i b i
t
i
o n of
T
S b
y F
U
a nd
s u
b
s eq
u en t
d
e v el
op
m
e nt
al
ef
f
e ct
s.D
e v el
op m
e nt
al
e
f f
e ct
sT
h
y
m i d i
n eSy
nt
h
et
a s e5
-f l
u o r o u r a ci l
z
P h y
sio
lo
g i
c al ly b
a s ed
ph
am
i a c ok i
n eti
cm
od
el
V
B i
olo
g i
c al l y b
a s ed
-d
o s er e s
p
o n s em
od
el
T
r an sl
o cati
o nM
et
ab
ol i
sm
7
o
th
er o rg
an sL
i
v e rZ
T
X
R
at
r
\
H
um
a n1
.2
T
e r at
og
e ni
cI
nf
o rm
at
i
o nA
t
e r ato
g
e nis
d
efi
n ed
a s a n ag
e nt
th
at
c a u s e sp
h y
si
c al
ab
n o rm
al i
ti
e si
n ad
e v el
op i
ng
e
m b
ry
o o rf
etu s
.T
e r at
og
e n s c a nb
etr a n s
p
o rt
ed b
et
w
e e nth
em
ot
h
e r a nd
t
h
ef
etu s a c r o s s
th
ep l
a c e nt
a.T h
em
ate r
i
al fr
om
th
em
at
e r n al b l
o od
c a n c r o s sth
em
em b
r a n e a nd
e nt
e rt
h
ef
et
al
a r
t
e ri
al b
lo o
d
(
L
u e ck
e et
al
1 9 9 4
)
.I t h
a sb
e e n r ep
o rte
d i
nb
oth
r ats a n
d
m
o nk
ey
sth
at
F
U
c a n c r o s s
t
h
ep
la c e n
t
a u si
ng
d i f f
u sio n
o r c a r ri
e r-m
e
d i
at
ed
t
r a n sp
o rt
(
G
am
i
c a et
al
1 9 9 6
,T
o x n et
)
D
o rk
o et
al
(
1 9 8 6
)
d i
s c o v e r ed
a ni
n c r e a s ein
p l
a c e nta
l
a nd
f
et
al
tr a n s
f
e r of
u ri d i
n ea s
p
r eg
n a n cy p
r og
r e s s e sT
h i
sm
ay
als o
b
et
h
e c a s ew i
th F U
rd
(
f lu o r o u r
i
d i
n e)
.I t
h
a sb
e e np
r o v e nth
at F
U i
s at
e r at
og
e ni
c ag
e nt
in
th
e r at
(
W
i l
so
n et
al
.19 7
1
)
D
ep
r e s si
o n of
D
N A
sy
n
th
e si
sd
u et
ot
h
y
m i d i
n
e sy
nt
h
eta s e
in
h i b i
ti
o nb
y
F dU
M
P h
a sb
e e nm
e a s u r ed i
nb
ot
h m
at
e r n al
a nd
em b
ry
o nic
t
i
s s u e sW
h
e n r ad io
l
ab
el
ed
F
U w
a sg
i
v e nt
op
r eg
n a nt
r at
s, r a
d io a c
ti
vi
t
y
w
a sm
e a s u r ed i
nt
h
eD
N A
a nd
R
N
A
of
th
e em
b
ry
o s(
G
r af
to n
et
a
l
.1 9 8 7
)
.S
ch
um
a ch
e r et
al
.(
1 9 6 9
)
f
o u nd
t
h
at t
w
o-
t h
i
rd
s of
t
h
e r ad i
o a ct
iv
i
t
y
e nd
s up
i
nt
h
eR
N A fr a c
t
i
o n,
w h i l
e v e ry l
i
t t
le c o u
ld b
ef
o u nd i
nth
eD
N A
a nd fr
e ep
r ot
ein
fr
a ct
i
o n s.F
eta
l
a n em i
a a nd
ot
h
e r o rg
a nd
y
sfi m
ct
i
o nm
ay
c o nt
ri b
ut
et
ot
h
ed
e v el
op
m
e nt
al
t
o xi
ci
t y
of F U
.S h
u ey
et
al
.(
19 9 4
)
f
o u nd
t
h
at
a si
ng
le
adm i
nis
t
r at
io n
of F U
o ng
e st
at
i
o nd
a
y
1 4
i
nt
h
e r at
w i l l
c a u s ef
et
al
g
r ow
t
h
r et
a rd
at
io n
at
m
at
e r n al d
o s e s ab
o v e15
m
g
/k
g
a nd
m
al
f
o rm
at
io n s a
t
d
o s e s ab
o v e3 0
m
g
/ k
g
.T
h
e s e s am
ed
o s e s sh
ow
ed
o nl
y
m i
ni m
al m
at
e r n al
to x
i
cit
y
O f
t
h
e e xt
e r n al
a nd
sk
ele
t
al m
al f
o rm
at
i
o n s,
h i
nd l i m b d
ef
e ct
s a nd
cl
ef
t p
al
at
e s a r eth
em
o st
p
r e v al
e nt
a n om
al i
e s(
Sh
u ey
et
al
19 9
4
)
.I
t
h
a sb
e e n sh
ow
ni
nm
o nk
ey
sth
at
F
U
h
a s a v e ry
n a r r ow
t
e r at
og
e ni
cd
o s e-r a n
g
e :th
at
is
,th
e r ei
s a v e ry
sm
al l d i f f
e r e n c eb
et
w
e e nt
h
e n o-e
f fe c
t
l
e v el
a nd
t
h
et
ot
al
em
b
ry
ol
et
h
al
d
o s ele v e
l
.M
o nk
ey
em b
ry
o sw
e r ef
o u nd
t
ob
e ab
l
et
ot
ol
e r at
eth
et
e r ato
g
e ni
cd
o s ef
o r r ats
(
2 0
m
g
/k g)
,b
ut
b
eg
i
nt
o sh
ow
em b
ry
ot
o
xic
it
y
at
a o n ef
ol d in c r e a s e
i
nd
o s ag
e(
4 0
m
g /k g)
a nd
a
b
o v e(W
i l
s o n et
al
.1 9 7 1
)
N
o e xp
la n a
ti
o nh
a sy
et
to
b
ed
ete r
m
in e
d f
o rt
h i
s v e ry h
i g h
sl
op
ein
t h
ed
o s e-r e sp
o
n s e c u r v e.1
.3 N
e u r ot
o xic
i
t
y
of F U
T
h
eF
U
c at
ab
ol i
te
a
-f lu o r o
-(
3
-al
a ni
n e(
F
B
A L
)
h
a sb
e e n sh
ow
nto
c a u s en e u r o