تظاهرات باليني و فيزيوپاتولوژي تاالسمي ماژور

Full text

(1)
(2)

يژولوتاپويزيف و ينيلاب تارهاظت

روژام يمسلاات

(3)

هفيظو هك تسا يا هتفاي صصختو هديچيپ لوكلوم نيبولگومه يلصا تساهتفاب هب نژيسكا لمح نآ

. 300 دودح يواح زمرق لوبلگ ره نيبولگومه لوكلوم نويليم

تسا

.

ينعي تمسق ود زا نيبولگومه هدش ليكشت نيبولگ و Haem

تسا هتسب هك تسا هدش ليكشت هريجنز راهچ زا دوخ نيبولگ

دوب دهاوخ تواقتم يا هريجنز بيكرت نيا نيبولگومه عون هب . لوكلوم كي يواح و دراد يوقلح نامتخاسHaem لوكلوم

دشابيم نهآ ,

نژيسكا هب يتحار هب نهآ لوكلوم لصتم

هدش

دوشادج نآ زا دناوت يم موزل عقوم رد و ,

لاقتنا يارب اذل

تسا بسانم نژيسكا .

(4)
(5)
(6)

هچخيرات

يلوك ساموت ياقآ راب نيلوا

(Thomas Cooly) لاسرد

1972 ار يراميب نيا

داد حرش

.

يمنآ زا دنترابع يلوك ياقآ ناراميب تاصخشم (Hb=3 -7gr/dl)

, يلاگمونلپساوتاپه

ديدش ,

دشر ديدش تفا ,

هدنورشيپ زورپوئتسا و اهناوختسا لكش رييغت

. , ناوختسازغم ياضف شرتسگ هدنيآ ياه يسپوتارد و زيوپوتامه يرلاودمرتسكا

دش هدهاشم اهتفاب رد نهآ بوسر ًاتياهن

.

رايسب يگدنز تيفيك دوشن ماجنا نوخ نويزوفسنارت ناراميب نيا رد هكيتروص رد ديامن يم توف رمع لوا لاس دنچ فرظ راميبو دوب دهاوخ نيئاپ

.

هب مادقا ناراميب نيا رد ديدش ينوخمك ناربج يارب طقف ييادتبا ياهنامرد رد تيفيك يلو دش دايز يردق ناراميب رمع لوط شور نيا اب ديدرگ يم نويزوفسنارت

دنام يقاب نيئاپ نانچمه يگدنز زا هدافتسا و نويزوفسنارترپيه ميژر زا هدافتسا اب هزورما Iron Chelator

رمع لوط

تسا هتشاد يدايز يدوبهب يگدنز تيفيك و ناراميب .

(7)

1925: Cooley description 1880: Cardarelli

1884: Somma 1925: Rietti

1940–1950:

Caminopetros, Silvestroni, Bianco

Hb abnormalities, hereditary pattern 1949–1960: Pauling: Hb structure HbS-Mendelian transmission

Ceppellini: HbA2 1960–1970:

Weatheral and Clegg Hb chain synthesis

1970–1980: transfusional therapy Iron chelation: deferoxamine

1980–2000:

Prenatal diagnosis (Kan)

Bone marrow transplantation (Lucarelli) 2000… new oral iron chelators

Present:

Gene therapy?

1935: Miceli 1928: Greppi

(8)

Agenda

● β-Thalassaemia: continuous spectrum of disease

– pathophysiology and epidemiology – genotype/phenotype heterogeneity

● Clinical manifestations of β-thalassaemia

– disease complications – survival

Treatments

– conventional treatment: blood transfusion and iron chelation – potentially curative therapies: BMT

– experimental options (e.g. gene therapy)

(9)
(10)

α α

β

β γ

γ ε

ζ

Globin chain synthesis

δ

12 18 24 30 Birth 6 12 18 24 30 36 42 48

6 50

Bone marrow Liver

Megaloblast Macrocytes Normocytes

Organs

Spleen Yolk sac

10 20 30 4 40

Gestational age (weeks) Postnatal age (weeks)

Percentage

(11)

Carrier frequencies of thalassaemia alleles (%)

Region β-Thalassaemia α0-Thalassaemia α+-Thalassaemia

Americas 0–3 0–5 0–40

Eastern

Mediterranean 2–18 0–2 1–60

Europe 0–19 1–2 0–12

Southeast Asia 0–11 1–30 3–40

Sub-Saharan

Africa 0–12 0 10–50

Western Pacific 0–13 0 2–60

Weatherall D, et al. Inherited Disorders of Hemoglobin. In: Disease Control Priorities in Developing Countries.

2nd ed. New York: Oxford University Press; 2006: 663-80. Available from: www.dcp2.org/pubs/DCP.

As much as 7% of the world’s population are carriers of different haemoglobin disorders

(12)

رد يلصا صقن هريجنز ديلوت شهاك يمسلاات ß

دشابيم ß

.α هريجنز ريداقم لداعت مدع ثعاب ß هريجنز ديلوت شهاك ßو

هريجنز و هدش α

دنام دهاوخ يقاب يفاضا تروص هب

.

هريجنز و يفاك رادقم هب نيبولگومه ديلوت مدع يژولويزيفوتاپ ديلك هفاضا α

ß

دنشاب يم يمسلاات .

هريجنز رجنم نياربانب هدوب يمس ديئورتيرا هدر ياهزاس شيپ يارب هفاضا α

دش دهاوخ رثوم ريغ يزاسنوخ هب

.

عبطلا هبو ناوختسازغم ياضف مجح شيازفا و عاستا ثعاب رثوم ريغ يزاسنوخ ددرگ يم راميب هرهچ و اهناوختسا لكش رييغت .

رثا رد دناوت يم راميب ينوخمك Hemodilotion

دوش ديدشت يلاگمونلپسا و

.

نهآ راب شيازفا ثعاب رركم نويزوفسنارت هب زاين و هدنيازف رثوم ريغ يزاسنوخ ددرگ يم راميب رد .

روكذم ياهتفاب رد نهآ يمس ضراوع هب رجنم فلتخم ياهتفاب رد نهآ بوسر دوش يم .

(13)

Haemolysis Ineffective erythropoiesis

Membrane binding of IgG and C3 Increased

erythropoietin synthesis

Anaemia Splenomegaly

Skeletal deformities,

osteopenia

Erythroid marrow expansion

Iron overload

Excess free α-globin chains

Denaturation Degradation

Formation of haem and haemichromes

Iron-mediated toxicity

Removal of damaged red cells Reduced tissue

oxygenation

Increased iron absorption

C3 = complement component 3; IgG = immunoglobulin G. Olivieri N, et al. N Engl J Med. 1999;34:99-109.

Pathophysiology of β-thalassaemia

Thalassaemia syndromes are inherited haemoglobin disorders caused by defective and imbalanced globin production

(14)

α2

γ genes α genes β genes

α2γ2 β2

HbF HbA

Increase in HbF

Bone alteration

Iron overload

Icterus Infection

VDR ESR1 Collagen

HFE UGT1 HLA-DR

TNF ICAM1

Primary modifiers

Secondary modifiers

Tertiary modifiers

Anaemia and haemolysis

α genes

Various factors affect the severity and complications of β-thalassaemia

(15)

Severity of disease

• Homozygous disorder

• Significant imbalance of α/β globin chains

• Severe anaemia presenting early in life

• Requires lifelong RBC transfusions

• If untreated, leads to death, usually in the first decade

β-Thalassaemia major

• Various genetic interactions

• Globin chain production moderately impaired

• Mild anaemia, usually diagnosed in late childhood

• Occasional blood transfusions may be required

β-Thalassaemia intermedia

β-Thalassaemia minor

• Heterozygous condition

• Asymptomatic

• May require genetic counselling

Clinical classification of β-thalassaemia

(16)

b-Thalassemia Major--Treatment

• Chronic Transfusion Therapy

– Maximizes growth and development

– Suppresses the patient’s own ineffective erythropoiesis and excessive dietary iron absorption

– PRBC transfusions often monthly to maintain Hgb 10-12

• Chelation Therapy

– Binds free iron and reduces hemosiderin deposits

– 8-hour subcutaneous infusion of deferoxamine, 5 nights/week – Start after 1year of chronic transfusions or ferritin>1000 ng/dl

• Splenectomy--indications

– Trasfusion requirements increase 50% in 6mo – PRBCs per year >250cc/kg

– Severe leukopenia or thrombocytopenia

(17)

Blood transfusion therapy in β-thalassaemia

Disease Transfusion requirements

β-Thalassaemia major Lifelong, regular transfusions from infancy

β-Thalassaemia intermedia

Occasional → regular transfusions depending on severity of condition No requirement in some patients

β-Thalassaemia minor No requirement

Guidelines for the clinical management of thalassaemia. 2nd ed. TIF 2007.

(18)

Aims of transfusion treatment

Normal growth and physical activity

Chronic hypoxaemia

Compensatory marrow hyperplasia

hypervolaemia

bone changes

extramedullary erythropoiesis

Splenomegaly and hypersplenism

Gastrointestinal iron absorption

Improvement of cardiac

function

(19)

يقيرزت نوخ مجح

نويزوفسنارترپيه ميژر

= روطب لاس مايا مامت رد نيبولگومه ددع طسوتم

دودح 12

دشاب رتيل يسد رد مرگ :

ددع

زا قيرزت زا لبق Hb 10

دوشن رتمك و

زا دعب

زا قيرزت 15

دشابن رتشيب .

ره لومعم روطب

3 - 4 دشابيم قيرزت هب زاينرابكي هتفه

.

(20)

يقيرزت نوخ مجح

نيبولگومه

10 -

10 cc/Kg 12

نيبولگومه

10 8 -

15 cc/Kg

نيبولگومه

6 10 cc/Kg x 2 8

زا رتمك نيبولگومه اب

6 ، يرتسب راميب مجح اب و

<

5 يس

يس /

نزو ك دوش عورش قيرزت

.

(

نوخ هسيك ره PRBC

= 250 يس يس

)

(21)

نوخ قيرزت تعرس

لومعم طيارش رد

5 – 7.5 cc/Kg / h

زا رتمك نيبولگومه دوجو تروص رد

6 و / كيمانيدرپيه مئلاع دوجو اي

يبلق 1 – 2 cc/Kg / h

شابيم نوخ ضيوعت هب زاين يهاگ حضاو يبلق يئاسران تروصرد

د .

دوش هدافتسا زاين تروص رد اه كيترويد زا

.

(22)

؟ مينك هدافتسا ينوخ عون هچ

روظنم هب ، نوخ تدم ينلاوط قيرزت هب زاين دراوم رد

يريگشيپ ا

ز

زورب ريغ راد بت ياه شنكاو

و كيتيلومه /

كيژرلآ اي زا هدافتسا

تيسوكل مك ياه هدروارف leuko depleted(

) دوشيم هيصوت

:

هس لسن يتيسوكل ياهرتليف o

هدش هتسش نوخ o

(WPRBC)

(23)

Parenchyma Reticuloendothelial macrophages

Gut NTBI

Iron disequilibrium in thalassaemia

Erythron

Transferrin

Transfusions

20–40 mg/day

Transferrin Reticuloendothelial macrophages

Parenchyma

Hershko C, et al. Ann NY Acad Sci. 1998;850:191-201.

NTBI = non-transferrin-bound iron.

(24)

Clinical sequelae of iron overload

Pituitary impaired growth, infertility Thyroid hypoparathyroidism

Heart cardiomyopathy, cardiac dysfunction Liver hepatic cirrhosis Pancreas diabetes mellitus Gonads hypogonadism

Organ systems susceptible to iron overload

Iron overload end-organ iron toxicities are inevitable in the absence of intervention therapy

(25)

0 25 50 75 100

10 15 20 25

Survival (%)

Age (years) Well-chelated patients Poorly chelated patients

Chelation therapy and survival

Brittenham GM, et al. N Engl J Med. 1994;331:567-73.

Probability of survival to at least 25 years of age in poorly chelated patients was just one-third that of patients whose iron levels were well managed

(26)
(27)
(28)

Bone Marrow Hyperplesia ) ( لكش

(29)
(30)

مسنيلپسارپيه و يلاگمونپسا نوخ يعيبط ريغ ياه لولس يارب رتليف ناونعب لاحط-

ديامن يم لمع يطيحم .

ليلدب يعيبط ريغ زمرق ياهلوبلگ دادعت ردقچ ره - زين لاحط يگرزب دشاب رتشيب بترمان نويزوفسنارت

دوب دهاوخ رت حضاو .

زغم جراخ يزاسنوخ ليلدب دبك زين و لاحط يگرزب- دنك يم زورب زين ناوختسا .

ديدشت ثعاب لاحط يراكرپ

ينوخمك ,

دوش يم ينپوكل و ينپوتيسوبمرت

لاحط ديدش يراكرپ تروص رد- -

راب ليمحت ليلدب

دايز يكيلوباتم -

دوش يم للاتخا راچد ناراميب دشر .

(31)

Beta – thalassemia Major 5 years old boy from rural area with poor Socio – eeconomic problems,and long distance far from thalassemia medical center (Ahwaz)

(32)

Beta – thalassemia Major 7th years old girl from rural area With poor socio ecconomic problem and long distantamce

For from thalassemia medical center(Ahwaz)

(33)

نهآ راب شيازفا

1 - راب دنيامن يم يريگنوخ مظنم روطب هكيناراميب رد

دباي يم شيازفا نويزوفسنارت ليلدب نهآ .

2 - شيازفا تسا مظنمان نويزوفسنارت هكيناراميب رد

زا نهآ بذج دنك يم ءافيا ار يرتمهم شقنGI

.

- هديد اهتفاب زا يرايسب رد نهآ بوسر هچ رگا تارثا هب زير نورد ددغ و بلق دبك يلو دوش يم

دنشاب يم رت ساسح نهآ يمس .

(34)

روژام يمسلاات رد يبلق تلالاتخا زا شيب هكيناراميب- 100

دنا هتشاد نويزوفسنارت تبون

دنوش يم يبلق ضراوع راچد ًلاومعم .

متسيس ياهلولس رد نينچمه و دراكويم رد نهآ بوسر - تسا يبلق مئلاع زورب لماع بلق يتياده .

رد ريم و گرم تلع نيرتعياش و نيرتمهم يبلق ضراوع- تسا روژام يمسلاات ناراميب .

زا دنترابع يبلق ضراوع :

A نژويفا لايدراكيرپ و داح تيدراكيرپ .

-B يبلق ياهكولب عاونا و ينطب قوف و ينطب ياه يمتيرآ .

-C بلق يناقتحا يئاسران .

(35)

Causes of death in β-thalassaemia

All patients (N = 1,073) Patients born after 1970 (n = 720)

6.8 1.8

6.8 4.1 4.1 3.6 3.2 2.7

50.8 6.6

14.8

3.3 3.3 3.3

8.2 9.7

60

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 65

Cardiac failure Arrhythmia Myocardial infarction Infection Cirrhosis Thrombosis Malignancy Diabetes Unknown Other*

60.2

6.7

%

*Accident, renal failure, HIV/AIDS, familial autoimmune disorder, anorexia, haemolytic anaemia, thrombocytopenia

100 Total 115

1.7 2

Accidental events

0.9 1

Lymphoma

0.9 1

Metabolic disorders

3.5 Bone marrow 4

transplantation

3.5 4

Thromboembolism

4.3 5

Liver disease

6.1 7

AIDS

7.8 9

Sepsis

% n

Cause

82

Cardiac disease 71.3

Borgna-Pignatti C, et al. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:40-7.

Ladis V, et al. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:445-50.

(36)

يدبك ضراوع

1 - و لايلتودناولوكيتر متسيس رد نهآ بوسر ليلدب يلاگموتاپه

ديآ يم دوجوب يرلاودمارتسكا يزاسنوخ ليلدب نينچمه .

2 - لاريو ياه تيتاپه رركم عوقو ليلدب يدبك ياهميزنآ شيازفا

(B,C) دوش يم هديد

.

3 - ليلدبزين و نمزم ياه تيتاپه ليلدب يدبك هدنورشيپ يراميب

دهديم خر نهآ تيمس .

4 - يشاندبك ناقتحا و فرط كي زا يمنآ زا يشان نمزم يسكوپيه

دنيامن يم ديدشت ار يدبك بيسآرگيد فرطزا يبلق يئاسران زا .

5 - زاتسلك يوارفص يراجمر د گنس ديلوت ليلدب ناراميب زا يخرب هب

ديآ يم دوجوب .

6 - جراخ يزاسنوخ زين و يدبك ميخدب ياهروموت ردان دراوم رد

هدش شرازگ هداد ناشن يدبك روموت تروصب ار دوخ هك ناوختسازغم تسا .

(37)

نيرك ودنآ تلالاتخا

-I لماكت و دشر :

-A زا يكي يناوختسا نس ريخات و دشر ريخات

تسا يمسلاات ياه صخاش .

-B مظنم هدافتساو مظنم نويزوفسنارت تروص رد

دوش يريگشيپ هضراع نيا تسا نكمم لارفسد زا .

-C ريداقم شهاك زين و دشر نومروه شهاك

تسا هدش هديد ناراميب زا يخرب رد نيدموتاموس .

-D للاتخا زين و لانردآ طسوت نژوردنآ ديلوت صقن

دشر للاتخا ثعاب دنناوت يم زين ديئوريت دركلمع دنوش ناراميب نيا .

(38)

غولـب

رد للاتخا يمسلاات نيركودنا هضراع نيرتعياش تسا يسنج ددغ دركلمع .

همانرب و هدوب لامرن راميب دشر هكيتروص رد- مظنم زين لارفسد زا هدافتسا و نويزوفسنارت دور يم يعيبط روطب غولب تفرشيپ راظتنا دشاب .

غولب رد للاتخا هك هدش تباث تاعلاطم رثكا رد - دشاب يم زيفوپيه و سوملااتوپيه هقلح صقن ليلدب

ًاحلاطصا و Endorgan

تسا ملاس .

يراميب هتفرشيپ لحارم رد- Endorgan

طسوت زين

ديد دهاوخ بيسآ نهآ بوسر .

(39)

ديئوريت

لامتحادباي شيازفا راميب رد نهآ عمجت ردقچ ره- دباي يم شيازفا ديئوريت دركراك للاتخا .

ملاس ناراميب نيارد زيفوپيه و سوملااتوپيه روحم- دشاب يم ديئوريت تفاب دوخ رد هيلوا صقن و هدوب .

و تسا هدش ناربج ديئوريت يئاسران ادتبا رد- دنكيم زورب حضاو ديئوريت يئاسران جيردتب .

ركذم سنج رد نژوردنآ ينيزگياج تروص رد - دوش حلاصا ديئوريت دركلمع تسا نكمم .

(40)

يويلك قوف ددغ

رد نهآ بوسر لوا هجردرد- Zona glomerulosa

هب و دوش يم هديد نورتسدلآ ديلوت لحم ينعي يرتمك تاجرد Zona Fasciculata

ددرگيم رثاتم .

هياپ حطس- ناراميب نيا رد يهاگحبص ACTH

3 ات 10

تسا لامرن ربارب ,

خساپ ناراميب نس شيازفا اب

و نيلوسنا اب لانردآ يكيرحت ياه تست ACTH

تروصب Blunt

دوش يم .

(41)

ساركناپ

روژام يمسلاات عياش ضراوع زا يكي يدنق تبايد دوش يم هداد صيخشت يعقاو دراوم زا رتمك و تسا .

للع نيلوسنا ديلوت شهاك و نيلوسنا رثا هب تمواقم- دنشاب يم تبايد زورب .

50- % تبايد هب لاتبم روژام يمسلاات هب لاتبم ناراميب

يئايميش (

زكولگ لمحت مدع )

دنشاب يم .

هدش يئايميش تبايد ثعاب نيلوسنا هب تمواقم- تبايد يراميب هب رجنم ًاتياهن نيلوسنا ديلوت شهاك و

دوش يم .

(42)

ديئوريتاراپ

يناتت عوقو و ديئوريتاراپ حضاو يراك مك - ,

يمسلكوپيه

طقفو هدوب ردان رايسب يمسلاات رد يمتافسفرپيه و رد 10

% تسا هدش شرازگ ناراميب .

هتفرشيپ دراوم رد ًلاومعم ديئوريتاراپ هدغ يراك مك- نيركودنا ددغ رياس رد للاتخا زورب زا دعب و يراميب

دوش يم هديد .

ديدشت هب رجنم دناوت يم ناراميب نيا رد يمسلكوپيه- گرم يتحو يبلق ياه يمتيرآ زورب اي و يبلق يئاسران

دوش يناهگان .

(43)

b-Thalassemia Major

Complications and Emergencies

• Sepsis—Encapsulated organisms

– Strep Pneumo

• Cardiomyopathy—presentation in CHF

– Use diuretics, digoxin, and deferoxamine

• Endocrinopathies—presentation in DKA

– Take care during hydration so as not to precipitate CHF from fluid overload

(44)

Anticipatory Guidance and Follow Up

• Immunizations—Hepatitis B, Pneumovax

• Follow for signs of diabetes, hypothyroid, gonadotropin deficiency

• Follow for signs of cardiomyopathy or CHF

• Follow for signs of hepatic dysfunction

• Osteoporosis prevention

– Diet, exercise

– Hormone supplementation

– Osteoclast-inhibiting medications

• Follow ferritin levels

(45)

On The Horizon

• Oral Chelation Agents

• Pharmacologically upregulating gamma globin synthesis, increasing Hgb F

– Carries O2 better than Hgb A2

– Will help bind a globins and decrease precipitate

• Bone Marrow transplant

• Gene Therapy

– Inserting healthy b genes into stem cells and transplanting

(46)

Figure

Updating...

References

Updating...

Related subjects :