A b
st
r a ct
M
ut
ag
e ni
cP
ot
e nt i
al
of N i
cl
c ei C
om p
o u nd
si
nC
ul t
u r ed H
um
a nL
y m p l
i ob i
a st
sI
nV i t
r oT h
em
utag
e ni
cp
ote nt ial
o f ni
ck
el
s ul f
ate, ni
ck
el
s ub
s ul f i d
e, ni
ck
el h y d
r o xi d
e, ni
ck
el
o xi d
e(
g
r e e n)
, a nd
ni
ck
el m
etal p
owd
e rw
a sd
e te rm i
n ed i
n c ul t
u r ed T K 6 h
um
a nly m p h
ob i
a st
s at
th
eh y p
o x a nth i
n e-g
u a ni
n ep h
o sp h
o ri b
o sy
l t
r a n sf
e r a s e{
h
p
rf
)
a nd
t h y m i d i
n ek i
n a s e{
tk
)
l
o ci
.T K 6
c el l
sw
e r et
r e at
ed w it h
ni
ck
el
c om
p
o u nd
sf
o r2 4 h
o u r s at
s e v e r al
cy t
ot
o xi
c c o n c e nt
r at i
o n s .A ll
of
t h
e ni
ck
el
c om
p
o u nd
st
e st
ed f
ai
l
ed
t
oi
nd
u c eh p
rrm
uta nt
s a nd f
ai l
ed t
oi
nd
u c e n o rm
al
-g
r ow i
ng
tl
c^
'm
ut
a nt
s.T h
e s e r e s ul t
si
nd i
c at
et h
at t h
e ni
ck
el
c om p
o u nd
sd
o n ot
ef fi
ci
e nt l y i
nd
u c eb
a s ep
ai
r s ub
st it
ut i
o n s ,f
r am
e sh i ft
m
u tat i
o n s, o r sm
all d
el
e ti
o n si
nh
um
a n c el l
s.H
owe v e r , ni
ck
el
s ul f
at
e , ni
ck
el
s ub
s ulf id
e , ni
ck
el h y d
r o xid
e a nd
ni
ck
el m
et
al p
ow d
e ri
nd
u c ed
sl
ow
-g
r owi
ng
f/
r^
'm
ut
a nt
s .T h i
sp
h
e n ot
y p
eh
a sb
e e np
r e vi
o u sly
sh
ow
nt
ob
e a s s o ci
at
ed w it h l
a rg
eD N A
al t
e r at i
o n si
nt h
et k
g
e n e .S
i
g
ni f i
c a nt i
nd
u ct i
o n of
sl
ow-g
r ow i
ng
f/
r/
"m
ut
a nt
s o c c u r r ed
o nl
y
at
ni
ck
el
c o n c e ntr ati
o n s th
atw
e r e cy
to to xi
c .N
o si g
nif i
c a nt i
n c r e a s ei
nt h
ef
r eq
u e n cy
of
sl
ow
-g
r ow i
ng f/
r/
'w
a s ob
s e r v ed w i
th
ni
ck
el
o xid
e.W
o rk
b y
ot h
e r sh
a sd
em
o n st
r at
ed
t
h
at
ni
ck
el
c a n c at
aly
z e o xi d
at i
v ed
am
ag
e of D N A
b
a s e si
nt h
ep
r e se n c e of h
y d
r og
e np
e r o xi
d
e(
H 2
O
2
)
i
n vi t
r o.T h
e r ef
o r e,t h
e ef f
e ct
of
ad d
ed H 2 O 2
o n th
em
u tag
e ni
cit y
of
th
e s e ni
ck
el
c om p
o u nd
sw
a s al
s oi
n v e st i
g
at
ed
.T K
6
c el l
sw
e r e e xp
o s ed
t
o ni
ck
el
c om
p
o u nd
sf
o r8 h
o u r st
op
e rm i t
up
t
ak
e , a nd
t h
e n e xp
o s ed f
o r a n ad
d i ti
o n al 1 6 h
o u r sf
ol
l
ow i
ng
t
h
e ad d
it i
o n of 2 0
uM
H 2 O 2
;t h i
s c o n c e nt
r at i
o n of H 2 O 2
r e s ul t
ed i
nm
e a s u r ab l
et
o xi
cit y
a nd m
ut
ag
e ni
cit y i
nT K 6
c el l
s .T h
e ad
d
it i
o n of H 2
O
2
sh if t
ed t h
ed
o s e -r e sp
o n s e r el
at i
o n sh i
p
f
o r ni
ck
el
-i
nd
u c ed
sl
ow
-g
r ow i
ng
f/
r/
"m
ut
a nt
st
ol
ow
e r ni
ck
el
c o n c e nt
r ati
o n s ,b
ut t h
e ef f
e ct w
a sl
e s st h
a n af
a ct
o r of t w
o.T
o e xp
l
o r ef
u rt h
e rt h
ep
o s sib l
e r ol
e of
r e a cti
v e o xy g
e n sp
e ci
e si
n ni
ck
el
m
ut
ag
e n e si
s ,T
K 6
c el l
sw
e r et
r e at
ed
wit h
ni
ck
el i
nt h
e ab
s e n c e a nd p
r e s e n c e of t
h
e r ad i
c al
s c a v e ng
e r vit
am i
nE
(
2 5
uM
)
.N
o si g
nif i
c a nt d
e c r e a s ei
nt h
em
ut
at i
o nf
r eq
u e n cy
w
a s ob
s e r v ed
w it h
vit
am i
nE
.T h
e s e r e s ult
s s ug
g
e st t h
at t h
ei
nd
u ct i
o n of
l
a rg
eD
N A
a
l
t
e r at i
o n sI
nh
um
a n c ell
sb y
ni
ck
el
c om
p
o u nd
sm
ay
n ot
b
em
ed i
at
ed by
o xy g
e n r ad i
c al
s.A
ck
n ow
l
ed
g m
e nt
sI
wo uld
li k
e to th
a nk D
r.T
om S
kop
ek
a nd D
r.N
e al C
a ri
e ll
o fo r th
e irg
uid
a n c e a nd
s up p
o rt
th
r o ug h
o utm y
r e s e a r ch p
r o c e s s.T h
ey h
a v eb
e e n ag
r e at s o u r c e of
e n c o u r ag
em
e nti
nm y
wo rk
a nd h
ave ta ug h
tm
e al
o t th
r o ug h t h
ei
r exp
e ri
e n c e,p
ati
e nc e , and d
ed
ic a ti
o n.I
al
s ow
o uld l i k
et
o th
a nk m y f
ri
e nd
si
nt h
eL
ab
o r at
o ry
of M
ol
e c ul
a rM
ut
ag
e n e si
s a nd
C
a r ci
n og
e n e si
sw h
ow
e r e s up p
o rti
v e a nd
c o nt
rib
ut
ed
i
nm
a ny w
ay
st
om y
r e s e a r ch
.S
h
a r o nT
aft i
nit i
at
ed
ni
ck
el m
ut
ag
e ni
cit y
st
ud i
e si
n o u rl
ab
o r at
o ry
a nd t
a ug h t m
em
o st
of w h
atI k
n ow
ab
o ut ti
s s u e c ul
tu r e .S
u -Y i
nC h i
a ng
,J
ud i J
a c ob
s , a nd T
e r e s aC
r aft
al
s oh
el p
ed m
e c o nd
u ct s e v e r al
e xp
e ri m
e nts a nd h
a v eb
e e n extr em
el y
s up p
o rti
v e o v e rth
el
a st tw
oy
e a r s .A
nd f i
n al l
y
,I w
o ul d l ik
et
ot h
a nk t h
eN i
ck
el P
r od
u c e r sE
n vi
r o nm
e nt
al R
e s e a r ch
A
s s o ci
ati
o n(
N i P E R A
)
i
nD
u rh
am
,N
o rth C
a r ol i
n a ,f
o r s up
p
o rti
ng m y
r e s e a r ch
, a nd
S
te v eS
ei l k
op
,A
n aly
ti
c al S
ci
e n c e s,I
n c . ,f
o r c o nd
u cti
ng
th
e st
ati
st i
c al
a n al y
s e s of m y
d
a ta .T
ab l
e of C
o nt
e nt
sA b
str a ct
2
A
ck
n ow l
ed g m
e nts3
T
ab l
e of
C
o nt
e nt
s4
L i
st
of A b b
r e vi
at i
o n s6
L i
st of F i g
u r e s7
L
ist of
T ab l
e s 8 1.I
ntrod
u cti
o n9
2
.L i
te r atu r eR
e vi
ew1 1
2
.1 C h
em i
c al
a nd P h y
si
c al P
r op
e rt i
e s of N i
ck
el
1 1
2
.2
U
s e s of N i
ck
el
1 1
2
.3
S
o u r c e s of
N
i
ck
el
1 2
2
.4
E
n vi
r o nm
e nt
al
C y
cl i
ng
of
N
i
ck
el
1 2
2
.5 E
xp
o s u r et
oN i
ck
el
1 3
2
.5
.1
)
E
n vi
r o nm
e nt
al E
xp
o s u r e1 3
2
.5
.2
)
O
c c up
at i
o n al E
xp
o s u r e1 4
2
.5
.3
)
R
o ut
e s of E
xp
o s u r e a nd I
nt
ak
e1 4
2
.6
N i
ck
el T
o xi
c ok i
n eti
c s1 6
2
.6
.1
)
A
b
s o rp
t i
o n1 6
2
.6
.2
)
T
r a n sp
o rt
a nd D i
st ri b
ut i
o n1 7
2
.6
.3
)
C
ell
ul
a rU p
tak
e a nd B i
o a v ail
ab il i
ty
1 7
2
.6
.4
)
E
x c r e ti
o n1 9
2
.6
.5
)
E
vi d
e n c ef
o r aR
ol
ei
nH
um
a nP h y
si
ol
og y
2 0
2
.7
N
i
ck
el G
e n ot
o xi
cit y
a nd M
ut
ag
e n e si
s2 0
2
.7
.1
)
E
vid
e n c e of
N i
ck
el
-D N A I
nt
e r act i
o n2 1
2
.7
.1
.1
)
}
I
nt
e r a cti
o n of N i
(
l l
)
w
i
th
D N A
i
nS
ol
uti
o n2 1
2
.7
.1
.2
))
I
nt
e r a c ti
o n of N i
(
l l
)
w it h D N A
a nd P
r otei
ni
nC h
r om
ati
n2 1
2
.7
.1
.3
))
N i
(
l l
)
-c a taly
z ed O
xi d
ati
v eD
am
ag
e toD N A
2 2
2
.7
.1
.4
))
N i
(
l l
)
-i
nd
u c ed D
N A S
t
r a nd
B
r e ak
s2 3
2
.7
.1
.5
))
N i
(
l l
)
-i
nd
u c ed
S
i
st
e rC
h
r om
ati
d
E
x ch
a ng
e s2 4
2
.7
.1
.6
))
N i
(
l l
)
I
nt
e rf
e r e n c ew i th D N A R
ep li
c ati
o n a nd R
ep
ai
r.2 5
2
.7
.2
)
E
vi d
e n c e of H
eri t
ab l
eC
h
a ng
e si
nD N A
2 5
2
.7
.2
.1
))
G
e n eL
o c u sM
ut
ati
o nA
s s ay
s2 5
2
.7
.2
.2
))
N i
(
l l
)
-i
nd
u c ed
C
h
r om
o s om
al A b
e r r ati
o n s2 7
2
.7
.2.3
))
C h
r om
o s om
al F
r ag
m
e n ta ti
o n a nd
M
i
c r o n u cl
ei I
nd
u cti
o n2 8
2
.7
.3
)
N i
(
l l
)
-i
nd
u c ed C
el l
ul
a rT
r a n sf
o rm
ati
o n2 8
2
.8
N i
ck
el C
a r ci
n og
e n e si
s2 9
2
.8
.1
)
E p i d
em i
ol
og i
c al S
tud i
e s2 9
2
.8
.2
)
E
xp
eri m
e nt
al A
ni m
al
S
t
ud
i
e s3 0
2
.9
S
um m
a ry
of N i
(
l l
)
-i
nd
u c ed
G
e n ot
o xi
ci t
y
,M
ut
ag
e ni
ci t y
, a nd
C
a r ci
n og
e n e si
s3 1
3
.M
at
e ri
al
s a nd
M
et h
od
s3 3
3
.1 C h
em i
c al
s a nd M
ed i
aC
om p
o n e nts3 3
3
.2
C
ell C
ult
u r e3 3
3
.3
E
xp
o s u r eC
o nd i
ti
o n s3 4
3
.4 T
o xi
ci
ty
a nd M
uta ntF
r a ct i
o nD
et
e rm i
n at i
o n3 4
3
.5
R
ad i
c al S
c a v e ng
e rE
xp
e ri m
e nts3 6
3
.6
F
o rm
at f
o rM
ut
at i
o nH
' o xi
cit y D
at
aR
ep
o rt i
ng
3 6
3
.6
.1
)
T
ab
l
eT it l
e3 7
3
.6
.2
)
M
ai
nT
ab l
eH
e ad i
ng
s3 7
3.7S
ta ti
sti
c al A
n al y
si
s 38
4
.R
e s ul
ts3 9
4
.1 M
ut
ag
e ni
cP
ot
e nt i
al
of N i
ck
el
C
om
p
o u nd
si
nH
um
a nC
el l
sI
nVi t
r o3
9
4
.2
M
ut
ag
e ni
cP
o te nt i
al
of N i
ck
el
C
om
p
o u nd
si
nt h
eP
r e s e n c e of
H y d
r og
e nP
e r o xid
e a nd i
nt h
eP
r e s e n c e of V i t
am i
nE
4 0
4
.3
R
e c o n st
r u ct i
o nA
/
ali
d
at i
o nE
xp
e ri m
e nt
s4 0
5
.D i
s c u s si
o n4 2
5
.1
M
u tag
e ni
cP
ot
e nti
al
of N i
ck
el C
om
p
o u nd
sI
nV i t
r o4 2
5
.2
O
xy
g
e nR
ad i
c al
s a nd N i
(
l l
)
-i
nd
u c ed M
utag
e n e si
s4 4
6
.C
o n cl
u si
o n s4 6
7
.S
ug g
e st i
o n sf
o rF
ut
u r eR
e s e a r ch
4 7
8
.R
ef
e r e n c e s4 8
9
.A
p p
e nd
i
x of T
ab
l
e s a nd F
i
g
u r e s5 9
L i
st
of A b
b
r e vi
at i
o n sC
F
U
C H A T
C H O
H E P E S
H P R T
I M F
N i
(
l l
)
P
e n/ S t
r ep
R P M I
S H E
T F T
6
-T
G
TH C
T K
T K 6
N O R
M A
L
-G R O
W
I N
G
T
K
-^
'M
U
T A N T
S
S L O
W
-G R O
W
I N G
T
K
-/
-M U T A N T S
C
ol
o ny f
o rm i
ng
u nit
sC yt i d i
n e,H y p
o x a nth i
n e , am i
n op
te ri
n, th y m i d i
n eC h i
ne s eh
am
ste r ova ry c el l
sN
-2
-H y d
roxy
e th y l p ip
e r a zi
n e-N
' -2-E
th
a n eH y p
o x a nt h i
n e-g
u a ni
n ep h
o sp h
o rib
o sy l
tr a n sf
e r a s e{
h p
ri
)
I
nd
u c ed
m
ut
a nt f
r a ct i
o n(
m
ut
a nt f
r a ct i
o nm i
n u s sp
o nt
a n e o u sb
a ck g
r o u nd
)
I
o ni
c ni
ck
el
(
N i
+2
)
P
e ni
ci l li
n -str ep t
om y
ci
nR P M I 1 6 4 0
+L
-g
l
ut
am i
n eS y
ri
a nh
am
ste r em b
ry
o c el l
sT
ri fl
u o r ot h y m id i
n e6
-T
h i
og
u a ni
n eC y
ti d i
n e,h y p
o x a nth i
n e, th y m id i
n eT h
y
m i d i
n ek i
n a s e{
tk
)
H
um
a nl y m p h
ob l
a st
oi
d
T K 6
c ell l i
n eT
rif l
u o r ot
h
y m
i
d i
n e r e si
st
a nt m
ut
a nt
st h
at h
a v e a n o rm
al g
r ow th
r at
e(
1
4-1 8 h
r s)
r el
a ti
v et
ow il d
-ty p
eT K 6
.T
rif l
u o r ot h y m i d i
n e r e si
sta nt m
ut
a nts th
a th
av e a sl
ow
g
r ow t h
r at
e(
2 1
-4 4 h
r s)
r el
at i
v et
ow i l d
-t y
p
eT K 6
.8
-O H
-d G
8
-h y d
roxy
-2
' -d
e oxy g
u a n o si
n 8L
i
st
of F i
g
u r e sF i g
u r e1
.M
uta ti
o nA
s s ay E
xp
o s u r eS
um m
a ry
Fi g
u r e 2. Ind
uc ed M
u tan t Fra ct io n fo rT K
6C
ellsE
xp
o s ed to N icke lS
ulf
ate + / -H
20 2
. F ig
u r e3
.I
nd
u c ed M
utantF
r a cti
o n fo rS l
ow
-g
row
ing
f /r/
"M
uta ntsi
nT K
6 c el l
sE
xp
o s ed
toN i
ck
el S
ul f
a te +/
-H
2O
2.F i
g
u r e4
,I
nd
u c ed M
uta ntF
r a cti
o nf
o rT K 6 C
el l
sE
xp
o s ed t
oN i
ck
el S
ub
s ulf i d
e +/
-H 2 O 2
.F i g
u r e5
.I
nd
u c ed M
ut
a nt F
r a cti
o nf
o rS l
ow
-g
r ow i
ng f/
c"/
"M
ut
a ntsi
nT K 6
C
ell
sE
xp
o s ed t
oN i
ck
el S
ub
s ulf id
e +/
-H
2O
2.F i g
u r e6
.I
nd
u c ed M
uta ntF
r a cti
o nf
o rT K 6 C
el l
sE
xp
o s ed
toN i
ck
el H y d
r o xi d
e +/
-H
2O 2
.F i
g
u r e7
.I
nd
u c ed M
uta ntF
r a cti
o nf
o rS l
ow
-g
row i
ng
f/
r/
"M
uta ntsi
nT K 6
C
el l
sE
xp
o s ed t
oN i
ck
el H y d
r o xi d
e +/
-H 2
O
2
.F i
g
u r e8
.I
nd
u c ed M
ut
a nt F
r a cti
o nf
o rT K 6 C
el l
sE
xp
o s ed t
oN i
ck
el M
etal P
ow d
e r +/
-H
2O
2.F i g
u r e9
.I
nd
u c ed M
ut
a nt F
r a ct i
o nf
o rS
l
ow
-g
r owi
ng f /
r^
'M
ut
a nt
si
nT K 6
C
el l
sE
xp
o s ed t
oN i
ck
el M
et
al P
ow
d
e r +/
-H
2
O
2
.F i
g
u r e1 0
.I
nd
u c ed M
uta nt F
r a cti
o nf
o rT K 6
C
el l
sE
xp
o s ed t
oN i
ck
el O
xid
e +/
-H 2 O 2
.L i
st
of T
ab l
e sT
ab l
e1
.T
ab l
e2
.T
ab
le3
.T
ab l
e4
.T
ab l
e5
.T
ab l
e6
.T
ab l
e s7
-1 0
.T
ab l
e s1 1
-1 5
.T
ab l
e s1 6
-1 8
.T
ab l
e s1 9
-2 1
.T
ab
l
e s2 2
-2 5
.T
ab l
e s2 6
-2 8
.T
ab l
e2 9
.T
ab l
e3 0
.T
ab l
e3 t
.C
h
em i
c al
a nd P h y
si
c al P
r op
erti
e s of N i
ck
el C
om
p
o u nd
sW
o rld N i
ck
el P
r od
u cti
o n(
1 9 9 1)
O
c c up
ati
o n sw
i th
Pote nt ial E
xp
o s ure toN i
ck
el C
om p
o u nd
sO
rg
a nD i
st ri b
ut i
o n of N i
ck
el
D i
s s ol
uti
o nH
alf
-t i m
e s(
T 5 0
)
f
o rN i
ck
el
C
om p
o u nd
si
nW
at
e r,R
at
S
e r um
, a nd
R
e n al
C
y t
o s ol
G
e n ot
o xi
ci ty
of N i
ck
el C
om
p
o u nd
sT
o xi
cit y/ M
ut
at i
o nD
at
af
o rN i
ck
el
S
ulf
at
e/ E
xp
eri m
e nt
s1
,2
,3
,4
.T
o xi
ci ty / M
ut
at i
o nD
at
af
o rN i
ck
el S
ub
s ul fi d
e/ E
xp
eri m
e nt
s1
,2
,3
,4
,5
.T
o xi
ci ty / M
u ta ti
o nD
at
af
o rN i
ck
el H y d
r o xi d
e/ E
xp
e ri m
e nt
s1
,2
,3
.T
o xi
ci ty / M
ut
a ti
o nD
at
af
o rN i
ck
el M
etal P
ow d
e r/ E
xp
eri m
e nts1
,2
,3
.T
o xi
ci
t y /
M
ut
ati
o nD
at
af
o rN
i
ck
el
O
xi
d
e/
E
xp
eri m
e nt
s1
,2
,3
,4
.T
o xi
ci ty / M
ut
ati
o nD
at
af
o rR
ad i
c al
S
c a v e ng
e r/ E
xp
e rim
e nt
s1
,2
,3
.S
um m
a ry
of R
ad
i
c al
S
c a v e ng
e rD
at
a :I
nd
u c ed M
ut
a nt F
r a ct i
o nf
o rS
l
ow
-g
r ow i
ng
f/
r^
"M
ut
a nt
s.E
xp
e ri m
e nt
sw it h N i
ck
el
S
ul f
at
e-t
r e at
ed T K 6
C
ell
sP l
at
ed
i
nt h
eP
r e s e n c e of T F T
af
t
e r4
.0
a nd
9
.0
D
o ub
l i
ng
s.S
t
at i
st i
c al
S
i
g
ni f
i
c a n c e(
*)
a nd
C
o r r e sp
o nd i
ng p
-v al
u e sf
o rt h
eI
nd
u ct i
o n of
S l
o w-g
r ow i
ng f/
r/
'M
ut
a nt
s at
S
e v e r al N i
ck
el
C
o n c e nt
r ati
o n s.1
.I
nt
r od
u ct i
o nC
e rt
ai
nf
o rm
s of
ni
ck
el h
a v eb
e e n a s s o ci
at
ed w i
th i
n c r e a s ed
o c c u r r e n c e of
n a s al
a nd
l
u ng
c a n c e ri
nh
um
a n sb
a s ed
o n ep i d
em i
ol
og i
c al
st
ud i
e s of
r efi
n e ry w
o rk
e r s(
M
o rg
a n,1 9 5 8
;D
ol l
et
al
. ,1 9 7 7
)
.N i
ck
el h
a s al
s ob
e e n sh
ow
n toi
nd
u c e tum
o r si
n aw i d
e v a ri
et y
of
sp
e ci
e s(
S
u nd
e rm
a n,1 9 8 4
;U S E P A
,19 8 6
)
.I
n wY
r o st
ud i
e s of m
am m
al i
a n a nd
h
um
a n c ell
si
nd
i
c at
et h
at
ni
ck
el i
s c ap
ab l
e of
c a u si
ng
s e v e r al t y p
e s of D N A d
am
ag
e ,i
n cl
ud i
ng
D N A
st
r a nd b
r e ak
s, si
st
e r ch
r om
at i d
e x ch
a ng
e s,D N A
-p
r ot
ei
n c r o s s-l i
nk
s, a nd
ch
r om
o s om
e ab
e r r at i
o n s(
C i
c c a r el li
et
al
.,1 9 8 1
;S
e n a nd C
o st
a ,1 9 8 6
,N i
sh i m
u r a a nd
U m
ed
a,1 9 7 9
)
.N i
ck
el h
a s al
s ob
e e n sh
ow
nt
oi
nd
u c em
ut
at i
o n s a nd
c el l
ul
a rt
r a n sf
o rm
at i
o ni
n s e v e r al t
e st
sy
st
em
s(
M i y
ak i
et
al
. ,1 9 7 9
;C
o sta et
al
. ,1 9 8 9
;H
a n s e n a nd S
te r n,1 9 8 4
;S w i
e r e ng
a a nd M
cL
e a n,1 9 8 5
)
.D
e sp
it
et h
e e xt
e n si
v e r e s e a r ch
t h
at h
a sb
e e n c o nd
u ct
ed
,t h
em
e ch
a ni
sm
by
w h i
ch
ni
ck
el
e x e rt
sg
e n ot
o xi
c a nd m
utag
e ni
c eff
e cts r em
ai
n s u nk
n ow
n.N i
(
l l
)
o nl y b i
nd
sw
e ak ly t
oD N A i
n s ol
uti
o n, a nd t h i
si
nt
e r a ct i
o n c a u s e sl it
tl
e o r n od i
r e ct D N A d
am
ag
e(
E i
ch h
o r n et al
. ,1 9 6 8
)
.N i
(
l l
)
h
a s al
s ob
e e n sh
ow
n toh
a v e ah ig h
e r aff i
ni
ty f
o rp
r otei
n s th
a nD N A i
n ch
r om
ati
n s ug g
e sti
ng t h
at p
r otei
n sm
ay p l
ay
a r ol
ei
n ni
ck
el
-i
nd
u c ed
m
ut
ag
e n e si
s(
C
i
c c a r el li
a nd
W
ett
e rh
ah
n,1 9 8 4
)
.O
xy g
e nf
r e e -r ad
i
c al
sh
a v e al
s ob
e e ni m
p
li
c at
ed i
nN i
(
l l
)
-i
nd
u c ed D N A d
am
ag
eb y
th
e o xi d
ati
o n of D N A b
a s e s(
N
a ck
e rd
i
e n , et
al
.1 9 9 1
)
.C
ol l
e ct i
v el y
,t h i
s e vi
d
e n c e s ug g
e st
st
h
at
ni
ck
el m
ay
a ct
o nD N A i
nd
i
r e ct ly
by
c a u si
ng d
am
ag
et h
r o ug
h i
nt
e rm
ed
i
at
e s, s u ch
a s o xy g
e n r ad i
c al
s, o rb y
i
nh
i
b
it i
ng
e n zy m
e s r e sp
o n si b l
ef
o rD N A
r ep
l i
c at i
o n o r r ep
ai
r.A l
og i
c al
st
a rt i
ng p
oi
nt i
nt h
ei
n v e stig
ati
o n of
a ny
ch
em i
c al
c a r ci
n og
e ni
s a rig
o r o u st
e st
of it
sm
ut
ag
e ni
cp
ot
e nt i
al i
n vit
r o.I
n ad d i
ti
o n , e st
ab l i
sh i
ng t h
em
ol
e c ul
a rm
e ch
a ni
sm b
y
w h i
ch N i
(
l l
)
i
nd
u c e sD N A
d
am
ag
e a nd
m
ut
at i
o ni
s e s s e nt i
al t
o u nd
e r st
a nd
i
ng
t h
e a s s o ci
at i
o nb
etw
e e n ni
ck
el
a nd
c a n c e r a nd t
oi m
p
r o v e c a n c e r ri
sk
a s s e s sm
e nt
.K
n ow l
ed
g
e of
th
em
e ch
a ni
sm
sh
el p
sf
a cil i
tat
e e xt
r ap
ol
a ti
o n of
r e s ul t
sf
r om i
n vi
tr o a s s ay
st
o a ni m
al
a nd
ep
i
d
em i
ol
og i
c al
st
ud i
e s, a nd
t
o e xt
r ap
ol
at
e a c r o s sd
if f
e r e nt
sp
e ci
e s .Im p
r o v ed
u nd
e r sta nd i
ng
of
th
em
e ch
a ni
sm
al
s oh
el
p
st
o e st
ab li
sh w h
et h
e r at
h
r esh
ol
d l
ev el
exi
st
sf
o r ni
ck
el
.A def ini t ive stu