A B S T R A C T
T
a ny
aM
o o r eS
tud ie s
in
t
o tl
i eIVIe c
h
a nis
m
s of P
ota s s
iu
m B
r om
at
eI
nd
u c ed T l
iy
r oid C
a r ci
n og
e n e sis
.(
U
nd
e rt h
ed i
r e ct i
o n of
L
o uis e
B
all
,P
h
.D
,A
nt h
o ny D
eA
ng
elo
,P h
.D
.,A
v r am
G
old
,P
h
.D
)
B
r om
ate(
B
rO
g ")
o c c u r si
nfi
nis
h
ed d
rin
k in
g w
at
e r a s ab
y
-p
r od
u ct of
th
e o z o n at io n
d is
in
f
e ct io n
p
r o c e s s .P
ot
a s siu
m b
r om
at
e,t h
e e xp
e ri m
e nta
l m
od
el
c om p
o u nd
,h
a sb
e e nfo u n
d t
oin
d
u c e th y
r oid f
oll ic u
la r c e
l l t
um
o r si
nt h
e r at aft
e r1 0 0 w
e ek
s .L it
t le
i
nfo r
m
atio n
e x
is
t
s o nt h
em
e ch
a nis
m
(
s)
b y w h i
ch p
ot
a s si
um b
r om
ate
in
d
u c e st h
y
r oi d
c a n c e rT h y
r oid h
o rm
o n ele v e
ls
e x e rt
a si
g
nif ic a n
t
eff
e ct
o n c el
lu
l
a rm
et
ab
ol is
m
,h
om
e o st
a sis
,a n
d
c e nt
r al
n e r v o u s sy
st
em d
e v elo
p m
e nt
.In o r
d
e rt
o sh
ed l ig h t
o nt h
ep
o s si b le
m
e ch
a ni
sm
(
s)
of
c a r cin o
g
e n e sis
,th
e e a rly
eff
e ct
s of K B
rO
g ad m i
nis
t
r atio n
in
t h
ed
rin
k in
g
w
ate r o n th
e s e r um le v e
l
s of t h
y
r oid
sti m
ul
at in
g h
o rm
o n e(
T
S
H
)
, tri io
d
oth y
r o nin e
(
T 3
)
, a nd
t h y
r o xi
n(
T 4
)
,t h y
r oi d h is
t
op
at h
olo
gy
,f
oll ic u
l
a r c el l p
r ol if
e r at io n
, ap
op t
o sis
, a nd
O
H
^g
u a n o si
n eg
l
y
c o sy l
a s e(
0 G G
1
)
r ep
ai
r a ct iv
it
y
w
e r e e x am
i
n ed
.A
ni m
als
e xp
o s ed t
oK B
rO
gd is
p l
ay
ed in c r e a s e s
i
nT 3
a nd T 4 h
o rm
o n e s at3 0 d
ay
s,w it
h
n o ch
a ng
ein
T S H le v e
l
sC
ollo
i d d
ep l
etio n
wa s ob
s e r v ed w ith i
nfo
l li
c ula r c e
l ls
i
n ad
o s e a nd
tim
ed
ep
e nd
e ntm
a n n e r.I
n c r e a s ed
ap
op t
o sis
w
a s ob
s e r v ed in
th
eh ig h d
o s e a nim
als
(4 0 0 m g / L K B
rO
g)
a t3 0 d
ay
s.N
o e nh
a n c ed
0 G G
1
e xp
r e s sio n
wa s obs e r v e
d in
t h
et h y
r oid
sf
r om
r ats
tr e ated
w it
h K B
rO
gf
o r7
d
ay
s .It
ap p
e a r st
h
at
h
o rm
o n al
ef f
e ct
sm
ay
p
la
y
a n a ctiv e r o
le
in
th
eA B S T R A C T
T
a ny
aM
o o r eS
tud ie s
i
nto theIVI
e ch
a ni
sm
s of P
ota s siu
m B
r om
at
ei
nd
u c ed T l
iy
r oi d C
a r ci
n og
e n e sis
.(
U
nd
e rt h
ed i
r e cti
o n of L
o uis e
B
all,
P h
.D
,A
nt h
o ny
D
eA
ng
elo
,
P h
.D
.,
A
v r am
G
old
,P h
.D
)
B
r om
at
e(
B
rO
g ")
o c c u r si
nf i
nis
h
ed d
rin
k i
ng w
at
e r a s ab y
-p
r od
u ct of
th
e o z o n atio n
d is
i
nf
e ct io n
p
r o c e s s.P
ot
a s si
um b
r om
at
e,t h
e e xp
e ri m
e nta
l m
od
el
c om
p
o u nd
,h
a sb
e e nfo u n
d t
oin
d
u c et h
y
r oid fo
l l ic u
la r c e
ll t
um
o r si
nt h
e r at
aft
e r1 0 0 w
e ek
s .L i tt le
i
nfo r
m
at io n
e x
is
t
s o nt h
em
e ch
a nis
m
(
s)
b
y
w h ic
h
p
ot
a s si
um b
r om
ate
in
d
u c e st h y
r oi d
c a n c e r.T h
y
r oid h
o rm
o n ele v e
ls
e x e rt
a si
g
nif ic a n
t
eff
e ct
o n c el l
ul
a rm
et
ab
oli
sm
,h
om
e o st
a si
s,a n
d
c e ntr al
n e r v o u s sy
st
em d
e v elo
p m
e nt
.In o r
d
e rt
o sh
ed l ig h t
o nt h
ep
o s sib l
em
e ch
a nis
m
(
s)
of
c a r cin o
g
e n e si
s,t h
e e a rl
y
ef fe c
t
s of
K
B
rO
g ad
m in
is
t
r at io n
in
t h
ed
rin
k
i
ng
w
at
e r o nt
he s e r u
m le v e
ls
of t
hy
r oi d
st im
ul
at in
g h
o rm
o n e(
T
S H
)
,t
riio
d
ot h
y
r o ni
n e(
T 3
)
, a nd
t h y
r o xin
(
T 4
)
,t h y
r oid h is
t
op
at h
olo
g y
,f
oll ic u
l
a r c el l p
r ol ife r a
t io n
, ap
op t
o si
s, a nd O H
^g
u a n o sin e
g ly
c o sy
l
a s e(
0 G G
1
)
r ep
air a c
t iv
ity w
e r e e x am i
n ed
.A
ni m
als
e xp
o s ed
toK B
rO
gd is
p l
ay
ed in c r e a s e s
i
nT 3
a nd T 4 h
o rm
o n e s at3 0 d
ay
s,w it
h
n o ch
a ng
ein
T
S
H l
e v el
s.C
ollo
i d d
ep
le
tio n
w
a s ob
s e r v ed w it h in
f
ol li
c ula r c e
l ls
in a
d
o s e a nd
ti m
ed
ep
e nd
e ntm
a n n e r.I
n c r e a s ed
ap
op
to sis
w
a s ob
s e r v ed in
th
eh i g h d
o s e a nim
al
s(
4 0 0 m
g/
L K B
rO
g)
at3 0 d
ay
s.N
o e nh
a n c ed 0 G G 1
e xp
r e s sio n
w
a s ob
s e r v ed in
th
e th y
r oid
sf
r om
r ats tr e ated
w it
h K B
rO
gf
o r7 d
ay
s .It
ap p
e a r s th
at h
o rm
o n al
eff
e ctsm
ay p l
ay
a n a ctiv e
r ole
in
th
em
e ch
a nis
m
of K B
rO
gi
nd
u c ed
th
y
r oi d
c a r ci
n og
e n e sis
.D
E D
IC A T
IO N
A
C K N
OWL E D
G
M
EN
T SI
wi
sh
to e xp
r e s sm y
ap p
r e ci
ati
o n toM
r.M
i
ch
a el G
e o rg
e a nd
M
r .S
te v eK i l b
um
f
o r th
ei
ra s sista n c e w
i
th the stud y
.M
y
tha nk
s toD
r . Jul
iaC
a rte r a nd B
em
ed
et teSt
ep h
e n s o nf
o r thei
ra s s
i
sta n c e wi
th
th
e c el l p
r ol i f
e r ati
o n a nd
ap
op
to si
sd
ata.M
y
th
a nk
s toD
r.K
e vinM
o rg
a n ,D
rL
y
n nC
r o sb
y, Law r e n c e Yo o n , a nd D
r.M
ich
a el
Jok
in e nf
o r al l
of
thei
r s up p
o rt I w o ul d
als o li k
eto tha n
k
D r.A
ntho ny D
eA
ng
el
o a nd D
r. Lo uis eB
al
l fo r theirg
ui d
a n c e a ndp
ati
e n c eC
ON
TE N
TS
P
A G
EU
S T O FT
A B L ES
V HL I
S
TO
FF
IG U
RE S
V
m
C ha
p
te rI. B
R
OM
A
T E:A
B Y-P R
O D U C
TO F
T HE O
Z ON
A T IO N D
IS
IN
F E C T I ON
P R O C E S S 1
A
.A
Brie
f H is
to ry
of
th
eU
.S
.D i
sin
f
e cti
o n PoUc
y
3B Ex
p
o s u r e to Rod
e nts a nd H
um
a n s5
C
. Im
pa c t of Pota s siu
m
Br om
ate o n them
e cha nism
s of th yr oid
c a r c
in o
g
e n e si
s 61
.T h
e o ry
8
2
.M
e a s u r em
e nt9
D
.S
tud
yD
e si g
n 1 1E.
M
ate rials
&
M
eth
od
s 1 0n
S
T U D Y : R ES U L
TS & D
IS C U
S S IO N
A Re s u
lt
s 19
B .
D i
s c u s sio n
3 2m
. R E F E R E NC
ES
39
I V .
A P
P EN D
IX A
:H
em
ato xy l
in& E
o sin
St
ai
ni
ng 45
A P PE N D I X B
:I
s ol
atio
n of R N A f
r om Sm
al l
Q
u an tit
i
e s of T i
s s u e(
1
- lOm
g
)
47
A P P
E N D I X C
:T h
yr oi d St
i m
ul
ating H
o rm
o n eR
ad i
oi m
m
u n o a ssay 49
A P
P E ND
IX D
: T3 S
tim
ul
a ti
ng
H o rm
on e R ad
ioi m m
u n o ass ay5 1
A P P E N
D
IX E
: T4
Sti mulatin
g H o rm
o n e Rad
ioim m
u n o a s s ay
5
2A
PP E
N D I
X F:I d
e nti f i
c ation of PC N
Ain
arch i
v al R
at a nd
M
o u s e Ti
s s u e5
4A P P E N
D
IX G : TU N
E L Pr ot oc ol 5 7A PP E
N D
IX H : Re al T i
m
e Re v e r s eT
r a n s c ri p
ta s e PC R
of O H 8 g
u a n o sin e gl
yc o syl
a s em
RN A
59
L I S T
O
F T A B L ES
T
ab l
e1
D
o si
ng R
eg
im
e n s2 5
T
ab l
e2
B
od y
a nd
O
rg
a nW
ei
g
h t
s2 6
T
ab l
e3
F
ol li
c ul
a r ap
op
t
o si
s a nd
c ell p
r olif
e r at i
o ni
n th
eT h y
r oid
s of F 3 4 4 / N m
al
er a
t
s r e c ei
vi
ng
d
ri
nk i
ng
w
a te r c o ntai
ni
ng K B
rO
g o rd
ei
o ni
z ed
w
a te r2 7
L IS T O F F IG
U R E
S
F IG
U R E 1
T h y
r oid
-P it
u
it
a ry
H
o rm
o n al A
xis
(
N
eg
at iv e
F
e ed b
a ck P
ath w
ay
)
.. .. ... .2 3
F IG
U R E 2
F
ol l ic u
la r
C
el l
s(
C
o nt
r ol
a nd T
r e ated
)
2 4
F IG U R E 3
T 3
C
o n c e ntr at io n
(
ng
/
d L
)
2 8
F IG U R E 4
T 4 C
o n c e ntr atio n
(Mg / d L
)
2 9F IG U R E 5
T S H
C
o n c e nt
r at i
o n(p l U
/
m L
)
3 0
F IG
U R E 6
O H
^G
u a n o si
n eG
ly
c o sy l
a s e e xp
r e s sio n
in
t h
em
ale
F 3 4 4 / N
r atk id
n ey
sa n
d
th
y
r oid
s3 1
L IS T O
F A B B RE V
IAT IO N S
A E C
A m in o e
th y l
c a rb
a z ole
B
S
A
B
o vin e
Se r u
m A lb
um in
c
A M P
C y
cl ic
A d
e n o sin e
M
o n op h
o sp h
ateD A B
D ia
m in o
b
e n zid i
n eD B P
D is
i
nfe c
t io n
B y
-P
r o
d
u ct
sD P C
D ia
g
n o st ic
P
r od
u ctsC
o rp
o r atio n
d U
d
e o xy
u rid in e
H A A
H
alo a c e
ti
c a ci d
M D D
M
e a nD
ai l
y
D
o s em R N A
M
e s s e ng
e rR i b
o n u cle
ic
A
ci d
N S B
N
o n sp
e cif i
cB in
d in
g
0
G G
1
O
H
^g
u a n o sin e
g
ly
c o sy
la s e
P B
S
P h
o sp
h
at
eb
uff
e r ed
s alin e
P
C
N A
P
r olif
e r at in
g
c el l
n u cle a r a n
t ig
e nR N A
R ib
o n u cle
ic a c
id
R T
-P
C
R
R
e al T im
ep
oly m
e r a s e ch
ai
n r e a ctio n
S
O
St
a nd
a rd d
e via
tio n
T 3
T
ri iod
oth y
r o nin e
T 4
T h y
r o xin e
T d T
T
e rm in a
l d
e o xy
n u cie o
t i d y l t
r a n sf
e r a s eT S H
T h
y
r oid
stim
ula
ti
ng h
o rm
o n eT U N
E
L
T
d
T
-m
C
H A P T E R I
B R O M A T E
:A B Y
-P R O D U C T O F T H E O Z O N A T IO N
D IS IN F E
C
T IO N P R O C E S S
I
n19 7 4 t h
eS
af
eD
ri
nk in
g
W
ate rA
ctw
a s e n a cted in o r
d
e r top
r ot
e ct
p
ub l ic
h
e alt h b
y
r eg
ul
at i
ng
t h
eU
.S
.d
ri
nk in
g
w
at
e r s up p l
y
C
o ng
r e s sis s u e
d
am
a nd
ate
t
ot h
eE
n vir o n
m
e nt
al P
r ot
e ctio n
A
g
e n cy t
oi d
e n tify
a nd
r eg
ula
t
e c o nt
am i
n a nt
s .T h
ela
w f
o c u s ed
o ntr e at
m
e nt tog
u a r a nte e s af
ed
ri
nk in
g w
ate r.T h is
l
aw w
a s e n a cted
in
o rd
e r to r ed
u c e th
e am
o u nt
of d is
in
f
e ctio n
b y
-p
r od
u cts(
D B P
)
i
nt h
eU
.S
.w
at
e r s up p li
e s.F
o r alm
o st 1 0 0 y
e a r s,t h
eU
.S
.h
a sut
i liz e
d
ch l
o rin a
tio n
t
op
r e v e nt t h
e tr a n sm is s
i
o n of h
a rm f
ul
wa
te r
b
o r n ed is e a s e s
.C
h l
o rin a
tio n
h
a s r ed
u c ed
th
e n um b
e r of
c a s e s o
f
ch lo r e a
,d y
s e nt
e ry
, a nd p
ol io
.A lt
h
o ug h i
th
a sd
e c r e a s ed
t h
e n um b
e r of
ep
i d
em ic s
, ch lo r
in a
ti
o n r e s ult
sin
th
ef
o rm
atio n o
f
D B F
sw h ic
h h
a v e r ais e
d h
e alt h
c o n c e r n s(
3
,6
,4 0
)
.I
nt h
e1 9 7 0
'
s , r e s e a r c
h
e r sf
o u nd t h
at
ch l
o rin e c o
m b i
n ed
wit
h
o r
g
a nic
m
at te ri
nt h
ew
at
e rt
of
o rm b y
-p
r od
u ct
sw it
h p
ot
e ntia
l
ris
k
toh
um
a nh
e alt
h
(
3
)
.S
e v e r al
of
th
eD B F
sw
e r ef
o u nd
tob
ec a r c
i
n og
e nic
w h
e nte s
ted
o nl
ab
o r ato ry
a nim
als
.R
e s e a r ch
e r sh
a v et
ak
e n ap
r og
r e s si
v e app
r o a ch
b
y
s e a r ch i
ng
f
o r ot h
e rw
ay
s too z o n e tr e at
m
e nt,w h i
ch b y
c om p
a ri
s o n,h
a s s e veral p
o si
ti
v ef
e a tu r e s .O
z o n ati
o ni
sb
ei
ng
c o n sid
e r ed
a s a n al
te r n ati
v eb
e c a u s eit
a c c o
m p l i
sh
e s tw
og
o al
s.It k i ll
sm i
c r ob
e sm
o r e ef f i
ci
e ntly
th
a nc
h l
o ri
n e a nd it
r ed
u c e st h
el
e v el
s of
t
rih
al
om
et h
a n e si
n th
ed
ri
nk i
ng
w
at
e r.U
nf
o rt
u n ately
, th
e r ei
s a n eg
ati
v e sid
et
o em b
r a ci
ng
o z o n a
t i
o n .L i k
e ch l
o ri
n ed i
si
nf
e ct i
o n, o z o n ati
o n al
s of
o rm
sb y
¬p
r od
u ct
s.T h
ef
o rm
ati
o n of b
r om
a te a s ab y p
r od
u ct of
o z o n ati
o ni
so
f
c o n sid
e r ab l
e c o n c e r n .B
r om
atef
o rm
a ti
o n o c c u r si
n tw
ow
ay
s.F i
r st
,h
y
p
ob
r om
o u s a ci d m
ay
f
o rm i
n s u rf
a c ew
ate r sw i
th
ah ig h
b
r om
id
e c o nt
e nt.B
r om id
ei
sf
o u nd i
n e st
u a ri
n e(
b
r a ck i
sh
)
w
ate r s ,b
uti
ti
s al
s op
r e s e nti
nd
ow
n str e am w
at
e r s n e a rf
a cto ry
util i
ti
e s.H y p
ob
r om
o u s a cid
r e a ctsw i
th b
r om i
n e tof
o rm b
r om
ate .A l
s o , th
eo x
id
at i
o n of b
r om id
e(
B
r)
, a n atu r al ly
o c c u r ri
ng i
o nf
o u nd i
nm
o stp
ub li
cw
ate r s,f
o rm
sb
r om
at
e(
3
,5
)
.T w
op
ath w
ay
s a r e r e c og
ni
z ed
.M
ol
e c ul
a r o z o n ep
ath w
ay
:1
)
B
r■
+
O
3 - ♦O B
r "+
O
2O B
r ■+
2
0
3
- »B
rO
g
-+
2
O
2T h
eb
r om i d
ei
s o xi d i
z ed b y
o z o n ef
o rm i
ng
th
eh y p
ob
r om i
tei
o n(
O
B
r ■)
.It
r e a ch
e s a n eq
ui
lib
ri
um
st
at
ew it h h
y p
ob
r om
o u s a ci
d
(
w
e ak
a cid
) (
H
O
B
r)
.T h i
s c r e at
e s ab
r om
at
ei
o nw h i
ch i
sp H
H y d
r oxy l
r ad i
cal p
at h w ay
2
)
B
r +'
O
H
^
B
rO
aT h
e s e c o nd p
ath w
ay i
s th
eh y d
r o xy l
r ad i
c al p
a th w
ay
B
r om i d
ei
nte r a ctsw it
h h y d
r o xy l i
o n s(
f
o rm
s a s ap
r od
u ct of
o z o n e)
tof
o rm
b
r om
ate(
5
)
.I
n r e c e nt st
ud i
e s,K
r a s n e r a nd
ot h
e r sm
e a s u r ed
th
ec o n c e n
t
r at
i
o n of
b
r om
id
ei
nt h
e s u rf
a c ew
at
e r s .R
e s ult
si
nd i
c at
ed
7 0
-1 0 0
u
g
/
L
b
r om i d
ei
nt h
ei
nf l
u e nt w
at
e r s of U
.S
. ut il it
i
e s(
2 5
)
I
na n e a r
ly
r ep
o rt,K
r a s n e rf
o u nd
th
at 7 5
%
of
thew
ate r s up p l i
e sc o n
t
ai
n4 0
ug/
L b
r om
a te .A l
s o , th
eW
o rl d H
e alt
h O
rg
a ni
z ati
o nh
a ss et t
h
el im it
of b
r om
at
ei
nd
ri
nk i
ng w
a te r to2 5 p g
/
L
.T h
eE P A h
a ss e
t t h
el im it t
o1 0 p
g/
L i
nd
ri
nk i
ng w
ate r(
3
)
.B
e c a u s e7 5
%
of
th
ew
at
e r s upp
l
y
w
o uld
c o nt
ai
n4 0 p
g/
L b
r om
at
e , a ri
sk
a s s e s sm
e ntf
o ro z o n at
i
o n a nd
ch l
o ri
n ed i
si
nf
e cti
o nm
u stb
e c a r ri
ed
o ut.A
c o
m
p
a ri
s o n of t h
ed
et
rim
e ntal
eff
e cts of t h
e to xi
cb y
-p
r od
u ctsm
u stb
e a n aly
z ed
a nd w
ei g h
ted
.I
n the1 9 7 0
's , s e v e r a
l l
ab
o r ato ri
e s c o nd
u ct
ed
stud i
e s o nc
h l
o r of
o rm
.T h
eb i
o ch
em i
c al
to xi
c ol
og y
of
ch l
o r of
o rm w
a sr e v
i
ew
ed i
n1 9 7 9
(
3 6
)
.T h i
sD B P i
s o n e of
th
em
o st
c om m
o ntr
i h
al
om
e th
a n e s(
T H M
)
f
o u nd
i
nd
ri
nk i
ng
w
at
e r.T h
e r e vi
ew f
o u nd
t h
at
ch l
o r of
o rm
c a u s ed h
ep
at
ot
o xi
cit
y
a nd
p
o s sib ly
r e n al
to xi
cit
y i
nr o
d
e nt
s(
3 6
)
.I
n ad d it i
o nt
o ch l
o r of
o rm
, o
t h
e rD B F
si
nth
e wat
e ri
ng
r ed ie n
tI
n the s ep
r od
u ctsb
e c a u s e of it
s o xid i
zi
ng p
r op
e rty
.P
ot
a s siu
m
b
r om
atew
a sf
o u nd t
ob
e c a r cin o
g
e nic
i
n tin e
n n a
le a n
d f
em
ale
r at(
7
,2 6
,2 7
)
.W
h il
e r od
e nt s u s c ep
tib i l it
y
to th is
c o
m p
o u nd
d
o e s n ot i m p ly
ad
ef i
nit
eh
e alt h h
a z a rd toh
um
a n s ,m
o ststu
d i
e si
nd i
c at
e a r e a s o nf
o r c o n c e r nfo r
p
ot
a s siu
m b
r om
atein
d
u c ed
tum
o r s.A lt
h
o ug h it i
s n ot l is
t
ed
a s ah
um
a n c a r cin o
g
e n,K B
rO
gis a
n ep h
r o a nd
n e u r oto xic a n
t i
nh
um
a n s(
7
,2 6
,2 7
)
.D
u e toi
t
sq
u e stio n a
b le e
f
f
e ct
s o nh
um
a n s,p
ota s s
iu
m b
r om
ateh
a sb
e e nr e
m
o v ed f
r om
c o sm
et ic s
a nd h
om
ew
a v ep
e rm
a n e ntk it
s .T h
eE P A h
a s r e c e nt l
y
in v e s
t i
g
ated
r od
e nt a nd h
um
a nd
atain v o
lv
in
g t h y
r oid f
ol lic u
la r c e
l l
tum
o r s .T h
eE
n vi
r o nm
e ntal
P
r ot
e ctio n
A
g
e n cy
a s s e s sm
e nt
g
uid
el in e s
fo r
t h y
r oid
c a n c e r w e r eim p l
em
e nted i
n1 9 8 8
.T h
eg
ui d
el i
n e s op
e r ate u nd
e r tw
oa s s u
m
p
tio n s
.T h
ef ir s
tg
uid
el in e
m
ak
e st h
efo
ll
ow i
ng
a s s um p t i
o n : :1
)
"C
h
em ic a
l l
y
in
d
u c ed
c a n c e rin
la
b
o r a to ry
a nim
als
s
i
g
n al
sp
ot
e nt ia
l h
a z a rd
sin
h
um
a n s(
1 5
)
. "2
)
F
o rd
o s e -r e sp
o n s e a n aly
s e s, u s et h
em
o stb io
lo
g i
c al l
y
ap p
r op
ria
t
em
e a n sf
o rd
o s ee x
t
r ap
ola
t i
o n.In
th
e ab
s e n c e of
s u ch k
n ow l
ed g
e, u s eo
f d
ei
fa u
lt
s cie n c e
p
olic
y p
o sit io n s s
h
o uld b
ef
ol lo
w
ed
, eit
h
e rlo
w
-d
o s e
li
n e a r, n o n -l i
n e a r, o r
b
oth
p
r o c ed
u r e s(
1 5
)
.F
o r th
e ri
sk
a s s e s sm
e nt
of t h y
r oi d
c a n c e r, th
e r eq
uir e
d
d
atam
u stin c
lu
d
e : th
em
od
e of
a ct io n
in
f
o rm
atio n
o nm
utag
e nic
ity
,i
n c r e a s e sin
f
ol lic u
la r c e
ll g
r ow
th
, th y
r oid g l
a nd w
eig h
t, th y
r oid
-p it
uit
a ry
p
r od
uci
ng
t hy
r oi d
ef f
e ctsw h i
ch
c a u s e c a nc er a nd reve r si b il ity
ofe
ff
e ctsw h
e nd
o si
ng
stop
s(
1 7
)
,I
n th
e ri
sk
a s s e s sm
e ntd
ef
a ul t
s ci
e n c ep
ol i
cy
, th
eA g
e n cy
c o n c
l
ud
ed
th
at t h
y
r oi d f
ol li
c ul
a r c el l
tum
o r s a nd
th y
r oi d
tum
o r s a r er e
l
e v a nt
toh
um
a n c a r ci
n og
e ni
cit
y
(
2
,1 4
,1 5
,1 7
)
.A
ch
a ng
e too z o n at
i
o nd i
si
nf
e cti
o nw
o ul d
e xp
o s eh
um
a np
op
ul
a ti
o n st
o4 0
-1 0 0
p g
/
L p
ot
a s si
um b
r om
at
ei
nw
at
e r c o nt
ai
ni
ng
2 m g
/
L b
r om i d
e(
i
nf l
u e ntw
ate r s) (
4 4
)
.I
n o rd
e r to ap p
r e ci
atet h
e r ol
ep
ota s si
um b
r om
a tem
ay p l
ay
i
n th y
r oid
c a r ci
n og
e n e si
s ,it
i
s n e c e s s a ry
to u nd
e r sta nd
th
e n o rm
al
f
u n cti
o n s of
the th y
r oi d
-p i
tuit
a ry
a xi
s .T h
e th y
r oi d
-p i
tuit
a ry
a xi
sc o n s
i
st
s of
th
r e em
ai
n e nd
o c ri
n et i
s s u e s;t h
e s ei
n cl
ud
e, th
eh y p
ot h
al
am
u s,p i
tuit
a ry
a nd
th
y
r oid g l
a nd
(
4
,9
)
.T h
e n e u r o n sw i
th i
n th
eh y p
ot h
al
am
u sp
r od
u c e th
y
r otr op h i
n r el
e a si
ng h
o rm
o n e(
T R H
)
w h i
ch
a cti
v at
e c el l
sw it
h i
n th
e a nte ri
o rp it
uit
a ry
to r el
e a s et h y
r oi d
st i m
ul
at i
ng
h
o rm
o n e(
T
S
H
)
.T
S
H w
o rk
s th
r o ug h
twom
ai
np
at h w
ay
s.T
S
H
a ct i
v at
e s ad
e ny l
ate cy
cl
a s ew h i
ch I
n c r e a s e s th
el
e v el
s of
cA M P
.I
nt
u r n,th
e cA M P
a ct i
v at
e sp
h
o sp h it i d y l
-i
n o sit
ol/ C
a^* si
g
n al
c a s c ad
ew h i
ch t
u r n s o np h
o sp h
ol ip
a s eC
.A t
t h i
sp
oi
n t,t h
ep
at h w
ay d i
v e rg
e si
nt
o tw
ob
r a n ch
e s .T h
ef i
r stb
r a n ch
i
n cl
ud
e st h
e a ct
i
v at i
o n of
i
n o sit
ol
t
ri
p
h
o sp h
at
ew h i
ch
r el
e a s e sC
a^"f
r om
c el l
st
o r ag
e.T h i
sp
at h w
ay
e v e ntu al ly l
e ad
s toh y d
r og
e np
e r o xid
eg
e n e r at i
o n a nd t h
y
r oi d h
o rm
o n e sy
nt h
e si
s.T h
e s e c o nd
p
at h w
ay
u s e s1
,2 d ia c
y l
g
ly
c e r ol
to a ct iv a
tep
r otein
k in a s e
C
.T h i
ss
i g
n al li
ng
c a s c ad
e a ctiv a
te s n u cle a r
t
r a n s c ri p
tio n
f
a cto rg
e n e sw h ic
h
c o ntr ol
c ell p
r ol ife r a
ti
o n a nd
io
d id
e up
take
a nd m
etab
olis
m
(
1 4
)
.U l
t
i
m
at
el
y
,t h
eT
S
H
a ct iv a
t
e sf
ol l ic
l
e sw it h in
t h
e th y
r oid
tor e
le a s e
th y
r oi d h
o rmo n e s .T h
e s e th
r e e op
e r atein a n e
g
ativ
ef
e ed b
a ck
sy
st
em
to s u st
ain
t h y
r oi d h
o rm
o n eh
om
e o sta sis
w i
th i
nt
h
eb
od y
(
4
,1 9
,2 0
)
.T h
eth y
r oid g l
a nd is
lo c a
ted
o n th
e tr a ch
e a .I
t c o n sis
ts of
t w
ol
ob
e s c o n n e ct
ed b y
a sm
al l is
t h m
u s of t is s u e
.B l
o od is
s u
p p l i
ed b y th
e s up
e rio r a n
d in
fe r
io r
t h y
r oid
a rte ry
.5 0
%
of
th
eb lo o
d is
s up p l i
ed b y
c ap il l
a ri
e sw h ic
h
a r e ad
j
a c e nt to th
e th y
r oid
.T h
et h y
r oi d g l
a nd is c o
m p
o s ed
of tw
o c el l
ty p
e s , th
ep
a r af
oll ic u
la r
c e
l ls a n
d
th
ef
oll ic
le s
.T h
ef
ol l ic
le s
a r e th
ep
ri m
a ry
c el ls
w h ic
h
p
r od
u c et h
eh
o rm
o n e s.T h
ef
oll ic
le c o n s
is
ts of
a si
ng l
e ep i
th
el ia
l
la
y
e r of
c el ls s u r r o u n
d i
ng
al
um
e n .T h
el
um
e n c o ntai
n s c ol lo
id
, th
eo r
g
a nic
st
o r ag
em
at
e ri
al w h ic
h
c o ntain s
th
e ty
r o sin e s
w h ic
h m
ak
eu
p T 3
(
a ctiv e
f
o rm
)
a nd T 4
(
le s s a c
tiv e
)
.T h
e c ollo
id f i ll
s th
elu
m
e nc o
m
p
le
t
ely i
n n o rmal
c ell
s, u nti l
st im
ula
ted b y T S H
,f
r om
th
ep it
uit
a ry
,t
o r el
e a s eh
o rm
o n e s.T
h
ef
ol lic u
la r c e
l ls
a r e c ub
oi d
al
w h
e n a ct iv e a n
d f la
tt
e n ed w h
e n at
r e st.T h
ep
a r af
ol l ic
l
e c el ls
(
cc e
lls
)
,l
o c ated i
nth
ein
te rf
ol li
c ula r s
p
a c e s , c o ntain r o u
g h
e n
d
opl
a sm ic
r et ic u
l
um
n e a rt h
eb
a s e of t h
e c ell
.T h is
o rg
a n el l
etra n s
f
er r e d to t heg
o lg
i ap p
a r atu s, fo l low
ed by
tr a n sfe r to thes u
rf
a c e of
th
e c el l b y
v e si
cl
e .T h
e s e v e si
cl
e s em p
ty
th y
r og l
ob
uli
ni
nto th
ef
ol li
c ul
a rl
um
e n(
4
,1 4
,1 5
,1 9
,2 0
)
.I
n o rd
e r to sy
nth
e si
z eT 3
a nd T 4
,i
od i
n ati
o n of
th y
r og l
ob
ul i
nm
u st o c c u r.T h y
r op
e r o xi d
a s e c ataly
z e s th
ei
od i
n eb i
nd i
ng
tot
y
r o sy
l
r e si d
u e sw it h i
nth
e th
y
r og
l
ob
uli
n.T h
e tw
oi
od i
n ated
t
y
r o si
n e s a r e c o up l
ed b y
th y
r op
e r o xi d
a s e .T h i
s r e a cti
o nf
o rm
sm
ol
e c ul
e s of i
od it
h y
r o ni
n e s ,t h
ep
r e c u r s o rt
o th
eh
o rm
o n e s.L
y
s o s om
e s a r ep
r e s e nt
a nd
a r e r e sp
o n si b l
ef
o r th
ed
eg
r ad
ati
o n of
t h
et h
y
r og l
ob
ul i
n ,w h i
ch
all
ow
sh
o rm
o n e r el
e a s e(
1 4
)
.T h
e e xtr ap
ol
ati
o n of
r od
e ntd
atat
oh
um
a nd
ata a r ed
u e tothe
f
oll
ow i
ng
si m i l
a rit i
e s of
r od
e nt a nd h
um
a n sy
stem
s.F i
r st, th
et
h y
r oid
-p i
tuit
a ry
n eg
at i
v ef
e ed b
a ck
a xi
si
sp
r e s e nti
nb
o th r od
e ntsa n
d
h
um
a n s.A l
s o,
t h
e r e sp
o n s et
od i
st
u rb
a n c e si
nt h
y
r oid f
u n cti
o nf
r om
a nt it h y
r oid
st i m
uli i
s si m i l
a ri
nb
oth
sp
e ci
e s .I
n c o ntr a st, th
ed i
f f
e r e n c e sb
et w
e e n r od
e nt
s a nd h
um
a n s a r e c a u s ef
o r c a uti
o nw h
e n e xt
r ap
ol
at i
ng d
ata .T h
e si
z e ,l if
e sp
a n , a nd b
a s al m
e tab
ol i
cr ate s
b
etw
e e n th
e r od
e n ts a nd h
um
a n sd iff
e r.H
um
a n s r eq
ui
r el
owa n
d h
ig
h
af
f i
nit
y p
r ot
ei
n c a r ri
e r sf
o rt h
y
r oi d h
o rm
o n e s , alb
um i
n a nd
t
h y
r o xi
n e-b i
nd i
ng g
l
ob
ul i
n.R
od
e n ts al
s o u s e th
e alb
um i
n,b
utl
a ck
t
h y
r o xi
n e-b i
n
d i
ng g
l
ob
ul i
n.A
s a r e s ult
, th y
r oi d h
o rm
o n e sh
a v e as
h
o rt e rh
alf
-l if
e
i
n r od
e nts.H
um
a n s a r e n ot
a s s e n sit
i
v e to s om
es
t im
uli
a s a r e r od
e nt
s.T h
e r e a r e n o s e xd if f
e r e n c e si
nh
um
a n s,w h
e r e a s ,t h
e r od
e nt, e xh i b it
s e xd
iff
e r e n c e s .A d
ult
m
al
e r atsh
a v eh ig h
e rT
S
H l
e v el
s th
a nf
e n n al
e s .M
al
e r ats a r em
o r e s e n sit
i
v e tot h y
r oid
st im
ul
at i
o n a nd
c a r ci
n og
e n e si
s.M
o st i m p
o rt
a nt
of
al l
, n o
c
h
em i
c al h
a sb
e e nf
o u nd
tob
e c a r ci
n og
e ni
c to th
eh
um
a n th y
r oi d
N
e v e rth
el
e s s, th i
sd
o e s n otd i m i
ni
sh
th
ep
o s sib i lit
y
of
a c om m
o nm
e ch
a ni
sm
f
o r c a r ci
n og
e n e si
si
nt h
eth y
r oid g i
v e n th
e c om m
o nt
h y
r oi d
-p it
uit
a ry p
ath w
ay
.P
ot
a s si
um b
r om
at
ei
s a c a r ci
n og
e ni
nb
oth m
al
e a nd f
em
al
er a
t
s(
7
,2 6
,4 4
)
.I
nd
ri
nk i
ng
w
at
e rd
o s e s a r e a sl
ow
a s2 0 p p m
(
2 0 m g
/
l
)
,K B
rO
gw
a s c a r ci
n og
e ni
c.R
e n al
c el l
tum
o r s, t
h y
r oid
f
ol li
c ul
a r tum
o r s , a nd
ab d
om i
n al m
e s othel i
om
a sh
a v eb
e e no
b
s e r v ed b
y
s e v e r al l
ab
o r ato ri
e s(
2 6
,2 7
,4 4
)
.T h
em
e ch
a ni
sm
of
c a r c
i
n og
e n e si
sw it h i
nt h
e r atk id
n ey h
a sb
e e n stud i
ed
th
o r o ug h ly
(
1
,1 1
,2 3
,2 6
,2 7
,3 7
,3 8
)
.P
ot
a s si
um b
r om
a tei
nd
u c e s o xid
a ti
v ed
am
ag
e to th
e r e n al p
r o xim
al
tub
ul
e s , the ta rg
et sit
ef
o rc a r c
i
n og
e n e si
sw it h i
nt h
e r at k i d
n ey
(
3 7
,3 8
)
.I
n c r e a s ed l
e v el
s of
l ip i d p
e r o xid
ati
o nm
ay
b
e th
e r e s ult
of
o xid
ati
v ed
am
ag
e.A l
s o,
p
ota s si
um b
r om
atei
nd
u c ed
th
ef
o rm
ati
o n of m
e s oth
el i
om
a s o n th
et
u ni
c a v ag i
n ali
sp
a rl
et
al i
s(
l
o c at
ed
o nth
e at t
a ch m
e nt
b
et w
e e nt h
ete st
i
s a nd t h
e ep id i d y m i
s) (
4 4
)
.R
e c e nt
stud i
e si
nd i
c at
e th y
r oid
f
ol l i
c ul
a r c el
l
t
um
o r sd
e v el
op
a s e a rl
y
a s2 6 w
e ek
s aft
e rt
r e at m
e ntw it h 1 0
-2 0
pp
m K B
rO
g(
7
,4 4
)
.c a r c
i
n og
e n e si
si
s n otk
n ow
n .S
tud i
e sl
i a v e sh
ow
n tl
i at ad i
r e cti
nt
e rf
e r e n c ew it h t h
et h
y
r oi d h
o rm
o n e sm
ay
c a u s ed
e v el
op m
e nt of
t
um
o r s(
1 6
,1 8
,3 0
,3 2
,3 3
,3 4
)
.S
p
e cif i
c al ly
,d
e c r e a s ed
tr
i i
od
oth y
r o ni
n e(
T 3
)
a nd
th y
r o xi
n e(
T 4
)
l
e v el
sw i
th i
n c r e a s ed
t h y
r oid
st im
ul
at i
ng
h
o rm
o n e(
T
S
H
)
m
ay i
nd
u c e th
ef
o rm
ati
o n of
n e o
p l
a sm
s(
3 3
,3 4
)
.N
e op l
a sm
s a r e ab
n o rm
al
n ewg
r ow
th
s o rt
um
o r s.T h y
r oid f
oll i
c ul
a r c ell p
r olif
e r at i
o nm
ay
al
s op l
ay
a r ol
ei
nth
ed
e v el
op
m
e nt
of h y p
e rp l
a si
a .H y p
e rp l
a si
ai
s th
e n o ntum
o r o u si
n c r e a s ei
nt h
e n um b
e r of
c ell
si
n a n o rg
a n o r ti
s s u e(
4
,1 6
,1 9
,2 1
)
.T h i
s stud y w
a sd
e si
g
n ed
toi
n v e sti g
a tet h
em
e ch
a ni
sm
sb y w h i
ch
p
ot
a s si
um b
r om
ated i
s r up t
st h
e n o rm
al f
u n ct i
o n of
th
e r at th y
r oi d
.T h i
s stud y w
a s c o nd
u ct
ed t
o e x am i
n et h
e e a rly
eff
e ct
s of K B
rO
ga
d m i
ni
st
e r ed i
n th
ed
ri
nk i
ng w
at
e r o n th
e s e r um l
e v el
s of
th y
r oid
st
im
ul
ati
ng h
o rm
o n e(
T
S
H
)
, trii
od
oth y
r o ni
n e(
T 3
)
, a nd
th y
r o xi
n(
T 4
)
,t
h y
r oid h i
st
op
at h
ol
og y
,f
ol l i
c ul
a r c el l p
r olif
e r ati
o n, a nd
ap
op
to si
s.M A T E R IA L
S
& M E T H O D
S
C
H E M IC A L
S
P
ot
a s si
um b
r om
at
e(
9 9
%
P
u rit
y
)
w
a sp
u r ch
a s ed f
r om S i
g
m
aC he
m i
c al
C
om
p
a ny
(
S
t
.L
o ui
s ,M
O
)
a nd d i
s s ol
v ed i
nt
od
ei
o ni
z ed
w
at
e rt
o a ch
ie v e
t h
et
a rg
et
c o n c e nt
r at i
o n s of
0
.1 0 0 m
g/
L
a nd 0
.
4 0 0
m g
/
L
.T h
ep H w
a s ad
j
u sted t
o6
.8
-7
.
4 w it h h y d
r o ch l
o ri
c a cid
.T h
ed
o si
ng
r eg i
m
e n c o n si
st
ed
of 3 g
r o up
s :(
1
) (
d
ei
o ni
z ed w
ate r)
,(
2
)
(
0
.1 0 0 m g / L K B
rO
g
)
, a nd
(
3
) (
0
.40 0 m g / L K B
rO g)
.A
ni m
al
sw
e r ea
l lo
w
ed
ad li b i tu
m
a c c e s st
o am b
e rg
la s s
b
ott le s
f i
t ted w i
th T
ef lo n
,d
o ub le
-b
a
lle
d
si p p
e rt
op
s.T h
eb
o tt le s
w
e r ef il l
ed
o n c e aw
e ek
S
am
p
l
e sf
r om
e a ch
e xp
o s u r e c o n c e ntr atio n
w
e r e c oll
e cted i
n 7m L
s c
in
t il la
t io n v
ia
l
s a nd
st
o r ed
at 5
°C
.A l l
s am
p
l
e sw
e r e a n aly
z ed b y
H P L
C
ul
tr a vio
le
td
ete ctio n a
t2 1 5
nm
(
3 0 0 m m X 7
.8 m m
anio
ne x c
lu s
io n c o
lu
m
n)
.A
c o n sta nt f lo
w
r ate of 1 m l/ m in o
f 1
%
p h
o sp h
o ric a c
id w
a s u s ed t
od
et
e rm in e
t h
ep
o ta s si
um b
r om
a tec o n c e ntr at
io n s
.T h
e r e s ul
ts of
th
e s e a n aly
s e s a r e sh
ow
ni
nT
ab le
1
.A N IM A L S
F 3 4 4 m
ale r a
t
s2 1 d
ay
s ol d
,w
e r ep
u r ch
a s ed f
r om C h
a rle s
R iv e r
L
ab
o r at
o ri
e s(
P
o rtag
e ,M l
)
a nd
a c cl im
at
ed f
o r7 d
ay
s.2 8 d
ay
o
ld
r atsw
e r e r a nd
om ly d i
vid
ed i
nto th
r e e e xp
o s u r eg
r o up
s .T h
er a
t
sw
e r eh
o u s ed 2
o r3
p
e r c ag
ein
p
oly
c a rb
o n ate c ag
e s .T h
ea n
im
al
sh
ad
a c c e s st
oP
u rin a
R
od
e nt ch
ow a nd w
a te r ad l ib i
tum
.A
ni m
als
w
e r ew
eig h
ed
o n c e aw
e ek
a nd
att h
e ti m
e of
e uth
a n a sia
.T
h
e r o om
sw
e r em
ain
t
ai
n ed
o n al i
g
h t/
d
a rk
cy
cle o
f 1 2
/
1 2 h
o u r s .T h
e tem p
e r atu r e a nd h
um i d ity w i
th i
nt h
e a nim
al f
a ci li
tie s
w
e r em
ai
ntain e
d
at2 0
-2 2
°
C
a nd 4 0
-6 0
%
, r e s
p
e ct iv e
ly
.N E
C
R
O
P
S
Y
F
o r n e c r op
sy
, r at
sw
e r e e ut h
a ni
z ed b
y
c a rb
o nd i
o xid
elu n
g
,k id
n ey
, th y
r oid
, a nd
te stis
w
e r e r em
o v ed
,w
eig h
ed
, a nd f ix
ed
in
1 0
%
n e utr al b
uff
e r ed f
o rm
al in
.H I
S
T
O
T E
C
H N
O
L
O G
Y
T h
ef ix e
d t is s u e s
w
e r ep
r o c e s s ed th
r o ug h
a sta nd
a rd
s e rie s
o
f d
eh y d
r atio n
f
o rp
a r aff i
n em b
ed d in
g
a nd
s e ctio n e
d
a t5 |
jm
.T h
es e ct
io n s
w
e r e stain e
d
wi
th h
em
oto xy l i
n a nd
e o sin
b y
sta nd
a rd
h is
tolo
g i
c te ch
niq
u ef
o r e a sy
ob
s e r v ati
o n s u nd
e r al ig h
tm ic r o s c o
p
e[
A p p
e nd i
xA
]
.C E L L P R O L IF E R A T IO N
T h
eZ y m
ed In c
.b
r om
od
e o xy
u rid i
n e(
B
rd U)
st
ain
in
g
k i
tw
a su s e
d
tod
et
e rm i
n et h
eB
rd U l
ab
el in
g
a s r e c om m
e nd
ed b y
G
alb i
o ch
em In c
.(
S
a nD ie
g
o,
C A
)
.St
ain
in
g
w
a sp
r e c ed
ed b y
a n
t i g
e n r etrie v a
l w it h h
e at
(
9 5
°C
)
fo r
2 0 m i
n ute s a nd
ri
n sin
g
wi
th
p h
o sp h
at
eb
uf f
e r ed
s al in e
.I
n o rd
e r tom
e a s u r e th
e n um b
e r of
c e