Management and care of mixed states

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Summary

Objectives

The change in the DSM-5 classification to accommodate a mixed categorical-dimensional concept of affective mixed states represents a challenge for clinicians who may use it as a ba-sis for a corresponding change in management and treatment choices. The medications that are effective in treating mixed states will be reviewed.

Methods

Studies on medical treatments of mixed states (mixed mania and mixed depression) will be considered, together with treat-ment guidelines and with the most relevant critical debates.

Results

Data on the appropriate pharmacological treatment options for mixed states is limited, and guidelines do not usually

recom-mend specific treatments for these clinical conditions. Among the drugs that showed positive effects in mixed mania, valproate may be considered the best candidate among classic mood stabilizers. The second-generation antipsychotics that showed stronger effects in patients with mixed mania are olanzapine, quetiapine, and asenapine. Patients with mixed mania may be treated with the combination of antipsychotics and mood stabi-lizers. Concerning mixed depression, considerable uncertainty and controversy remain about the use of antidepressants in management of bipolar depression.

Conclusions

Treatment implications of the revised diagnostic construct of the DSM-5 on mixed affective states warrants study with additional clinical studies.

Key words

Mixed states • Antipsychotics • Mood stabilizers

Correspondence

G. Maina, via Cherasco 11, 10126 Torino, Italy • Tel. +39 011 6335425 • Fax +39 011 673473 • E-mail: giuseppe.maina@unito.it

La gestione e la cura degli stati misti

Management and care of mixed states

G. Maina

Dipartimento di Neuroscienze, Università di Torino

Introduzione

Gli stati misti costituiscono una serie di manifestazioni cliniche complesse del disturbo bipolare.

La definizione diagnostica del DSM-5 recupera, rispetto alle precedenti edizioni del Manuale, il dato clinico di complessità e polimorfismo degli stati misti 1. Nel DSM-5

l’episodio misto non è più diagnosticabile, ma è inve-ce possibile specificare per ogni episodio di alterazione patologica dell’umore l’eventuale presenza di elementi contropolari (with mixed features). In definitiva, gli ele-menti misti sono una peculiarità clinica eventualmente diagnosticabile negli episodi euforici, sia ipomaniacali che maniacali, e negli episodi depressivi maggiori, sia unipolari che bipolari 2.

Sul piano clinico-pratico, la prima conseguenza è una maggiore attenzione a rilevare la complessità del distur-bo timico con conseguenze sulla gestione e sulla terapia del paziente.

Sul piano della ricerca sperimentale, verrà data senza dubbio molta più attenzione agli aspetti clinici relativi

alla mixity. Gli studi sperimentali sul trattamento degli stati misti sono poco numerosi e spesso gli episodi misti sono stati considerati in campioni unici con gli stati ma-niacali. Anche le linee guida per il trattamento del distur-bo bipolare hanno fino ad oggi dedicato poco spazio al trattamento degli stati misti. Generalmente, nell’ambito delle linee guida sulla mania, viene eventualmente riser-vata qualche considerazione sul trattamento degli episo-di misti.

Ancora più esiguo è il numero degli studi che si sono occupati del trattamento delle depressioni con elementi misti. Le linee guida sia sulle depressioni bipolari che sulle depressioni unipolari riservano solo qualche cen-no ai quadri clinici con componente mista. Le questioni aperte sono ancora più numerose che per le manie con elementi misti.

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olanzapina, aripiprazolo, quetiapina, risperidone, carba-mazepina, ziprasidone e asenapina.

Sali di litio

Il litio, trattamento gold-standard del disturbo bipolare, ha proprio negli stati misti uno dei principali limiti di ef-ficacia.

Per quanto riguarda in particolare la mania con elementi misti, sin dagli anni ’80 alcuni studi segnalavano bassi tassi di risposta in pazienti maniacali che presentassero anche sintomi depressivi e ansiosi. I primi studi controlla-ti in doppio cieco di confronto tra licontrolla-tio e acido valproico nel trattamento della mania acuta (anni ’90) hanno suc-cessivamente confermato che lo stato misto è un fattore predittivo negativo per la risposta al litio.

Benché esistano anche studi che depongono per la so-vrapponibile efficacia del litio al valproato nel tratta-mento degli stati misti, si deve però concludere che la maggior parte dei dati indica che i sali di litio non sono la prima scelta di terapia degli stati misti. Inoltre, i po-chi studi da cui non emerge l’inferiorità del litio nella terapia degli stati misti concludono al massimo per la sovrapponibilità tra stabilizzatori e mai invece per una superiorità del litio. A tal proposito, occorre citare uno studio retrospettivo 3 che ha analizzato i tempi necessari

all’ottenimento della remissione nel trattamento di stati maniacali con aspetti misti e che non ha rilevato differen-ze statisticamente significative tra litio, acido valproico e carbamazepina. è da sottolineare che nello studio in que-stione il litio ha dimostrato di avere un’efficacia simile ad acido valproico e carbamazepina solo se portato a livelli sierici di 1,2 mmol/l.

Dagli studi sull’impiego del litio in combinazione con altri farmaci, emergono numerosi elementi che indicano che i sali di litio sono più efficaci nel trattamento delle manie miste quando in terapia viene aggiunto un secon-do farmaco. In particolare, diversi studi ransecon-domizzati e controllati hanno dimostrato sia l’efficacia della combi-nazione litio e olanzapina nel trattare gli stati misti resi-stenti alla sola terapia con litio, sia la maggior rapidità dei tempi di remissione 4.

In conclusione, l’impiego del litio nel trattamento della mania con elementi misti non appare consigliabile come trattamento di prima scelta. Nel caso in cui il trattamento con sali di litio fosse già in corso, è bene ricordare che il potenziamento con un secondo farmaco consente una migliore risposta terapeutica.

Acido valproico

A differenza dei sali di litio, per l’acido valproico esisto-no maggiori prove di efficacia nelle forme maniacali con componente mista.

Agli studi già menzionati prima sul confronto tra litio e Per lo studio e l’approfondimento dell’argomento,

so-no stati presi in considerazione tutti gli studi presenti su Medline (Medical Literature Analysis and Retrieval Sy-stem Online), utilizzando il motore di ricerca PUBMED, selezionati in base alle seguenti keywords: mixed state(s) treatment/therapy o mixed episode(s) treatment/the-rapy. Considerando i pur pochi dati esistenti, lo scritto che segue cerca di tracciarne le conclusioni in modo critico nel tentativo di dare qualche elemento di utilità clinico-pratica. Verrà considerata prima la gestione e la cura degli episodi maniacali con elementi misti e suc-cessivamente la gestione e la cura degli episodi depres-sivi con elementi misti.

Gestione e cura degli stati misti maniacali

La gestione degli stati misti maniacali è quella degli stati maniacali in cui si deve considerare la presenza aggra-vante della componente mista (Tab. I). A tutti i rischi de-rivanti dallo stato maniacale sul piano comportamentale e di discontrollo degli impulsi, la componente mista ag-giunge il rischio suicidario e aumenta il rischio di abu-so di alcol o di abu-sostanze psicoattive. La gestione degli stati misti maniacali comporta la messa in sicurezza del paziente e la protezione dello stesso. In questi casi, il ricovero è un provvedimento da prendere sempre in con-siderazione.

Per quel che concerne l’intervento farmacologico, ven-gono di seguito analizzati i singoli farmaci antimaniacali per trarne qualche linea di indirizzo che sia utile nel trat-tare stati misti maniacali.

Sono stati considerati tutti i farmaci antimaniacali di cui esistano studi che abbiano considerato anche pazienti con episodio misto. In secondo luogo, sono stati consi-derati i farmaci al momento prescrivibili in Italia per il trattamento della mania.

Dati questi criteri di selezione, i farmaci che, al momen-to attuale, possono essere compresi all’interno di que-sto gruppo sono i seguenti: sali di litio, acido valproico,

TabeLLa I.

Definizione dell’episodio (ipo)maniacale con manifestazioni miste secondo il DSM-5. Definition of the episode (hypo)

manic with mixed events according to the DSM-5.

episodio maniacale o ipomaniacale con almeno 3 dei se-guenti sintomi:

• umore irritabile o depresso • anedonia

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in associazione ai sali di litio (soprattutto per le numerose interferenze farmacocinetiche con gli altri farmaci): co-me già accennato nel paragrafo riguardante i sali di litio, gli studi riguardanti l’associazione litio + carbamazepina hanno evidenziato che, potenziando con carbamazepina la terapia con litio, c’è una maggior rapidità nel miglio-ramento della sintomatologia in pazienti che presentano mania mista.

In accordo con la recente review di McIntyre et al. 9 la

carbamazepina si può considerare tra i farmaci con evi-denza di efficacia nelle manie miste. Gli autori tuttavia considerano il farmaco una seconda scelta, accanto al litio, in quanto altre opzioni, ovvero il valproato e gli an-tipsicotici atipici, si sono dimostrati maggiormente effica-ci. Anche per i trattamenti combinati, la carbamazepina si pone come seconda scelta per il rischio di interferenze farmacocinetiche.

Olanzapina

L’olanzapina è l’antipsicotico atipico sul quale sono di-sponibili attualmente i dati più numerosi sul trattamento degli stati misti.

Per quanto riguarda il suo impiego in monoterapia, le evidenze più consistenti provengono da due studi in doppio cieco controllati con placebo che hanno valutato l’efficacia e la tollerabilità a breve termine (outcome a tre settimane) di olanzapina nel trattamento di pazienti con diagnosi di episodio maniacale “puro” o con aspetti misti e da un articolo pubblicato successivamente che ha sele-zionato i risultati relativi ai pazienti che soddisfacevano i criteri per stato misto inclusi in entrambi gli studi 10. I

risultati complessivi indicano una superiorità significati-va di olanzapina in confronto a placebo nel ridurre sia i sintomi maniacali che quelli depressivi.

In merito al confronto di olanzapina con altri farmaci comparatori attivi, uno studio ha paragonato l’efficacia di olanzapina ad acido valproico nel trattamento di mania ed episodi misti indicando la sostanziale sovrapponibilità tra i due trattamenti 11.

Ulteriori dati provengono dallo studio osservazionale e multicentrico europeo EMBLEM che ha incluso pazienti “real world” affetti da episodi maniacali e misti tratta-ti con varie terapie farmacologiche. Un recente artratta-tico- artico-lo 12 ha infatti estrapolato dati riguardanti l’olanzapina

da questo studio. La conclusione a cui gli autori sono giunti è che l’olanzapina è superiore rispetto al risperido-ne risperido-nel trattamento dei sintomi depressivi in pazienti con stato misto. Per quanto riguarda l’impiego di olanzapi-na nelle terapie combiolanzapi-nate, i dati in letteratura indicano che l’aggiunta di olanzapina a litio o valproato potenzia l’efficacia del trattamento nel caso di manie miste poco responsive al solo stabilizzatore. Il miglioramento sinto-matologico non riguarda solo i sintomi maniacali, ma valproato, si possono aggiungere due studi che

confer-mano la superiorità del secondo nelle manie miste, an-che se ne ridimensionano il valore. Il primo è uno studio del 1994 condotto dal Depakote Mania Study Group 5:

la maggiore efficacia del valproato rispetto al litio nel trattamento di stati maniacali con aspetti misti è signi-ficativamente ridimensionata dal fatto che circa la metà dei soggetti era già risultata in precedenza resistente a un trattamento con litio.

Il secondo studio è un RCT molto citato in cui emerge con chiarezza che il valproato è significativamente più efficace del litio nel trattamento delle manie miste 6; in

questo studio, il limite del risultato è dato dal fatto che nei quadri misti il valproato si differenzia dal placebo più del litio, ma comunque non in modo statisticamente si-gnificativo.

Dalle evidenze sperimentali, si possono desumere inol-tre alcune considerazioni specifiche sull’impiego del valproato nel trattamento delle manie miste: la gravità dei sintomi depressivi presenti in uno stato misto correla positivamente con la probabilità di risposta al valproato, la titolazione rapida del farmaco (il cosiddetto “carico” di valproato: 20-30 mg/kg per i primi 2-3 giorni di tratta-mento) che risulta efficace e tempestivo nella cura della mania potrebbe essere estendibile anche agli stati misti. Come per il litio, anche per il valproato esistono studi che ne sostengono l’impiego in associazione nei casi di manie miste. Gli studi riguardano l’aggiunta di olanzapi-na in pazienti con diagnosi di mania disforica/episodio misto, già in terapia con valproato da due settimane sen-za l’ottenimento di una risposta soddisfacente.

In definitiva, l’acido valproico si può ad oggi considerare in prima scelta nella terapia delle manie miste. Nel caso di risposta insoddisfacente in monoterapia, è garanzia di maggior efficacia un impiego del valproato in combina-zione con altri stabilizzatori dell’umore.

Carbamazepina

Benché sia stata testata in un numero ridotto di studi cli-nici controllati, l’efficacia della carbamazepina nel trat-tamento delle manie miste è dimostrata.

Uno studio multicentrico randomizzato e controllato del 2004 7 ha confrontato l’efficacia della carbamazepina vs.

placebo in pazienti ospedalizzati, di cui più della metà presentava un episodio misto, e ha rilevato una superio-rità del farmaco nel migliorare sia la sintomatologia ma-niacale, sia quella depressiva. Uno studio analogo, effet-tuato nell’anno seguente dagli stessi autori, ha conferma-to l’efficacia del farmaco sui sinconferma-tomi depressivi anche se il miglioramento risulta evidente soltanto a partire dalla terza settimana di trattamento, mentre per quanto riguar-da i sintomi maniacali questo accade già riguar-dalla seconriguar-da 8.

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In conclusione, le evidenze che sostengono l’impiego dell’aripiprazolo come trattamento degli episodi mania-cali con elementi misti sono deboli e controverse. Come terapia aggiuntiva a stabilizzatori dell’umore, l’ari-piprazolo appare una possibile opzione terapeutica nella combinazione con valproato, meno vantaggiosa risulta invece la combinazione con sali di litio.

Quetiapina

La quetiapina, sia nella formulazione originale che nel-la più moderna formunel-lazione extended-release, si pone come farmaco centrale nel trattamento degli stati misti. Unico tra i nuovi antipsicotici, la quetiapina in mono-terapia possiede infatti un’azione antimaniacale e una specifica azione antidepressiva testata su campioni di pazienti con depressione bipolare.

I test sperimentali indicano che l’efficacia della quetiapina in monoterapia nel trattamento delle manie miste risulta almeno sovrapponibile all’acido valproico e superiore ad altri antipsicotici di nuova generazione. I test sperimentali indicano che l’efficacia della quetiapina in monoterapia nel trattamento delle manie miste risulta almeno sovrappo-nibile all’acido valproico e superiore ad altri antipsicotici di nuova generazione. A tal proposito è stato pubblicato un lavoro 18 in cui veniva studiata l’efficacia del paliperidone

in formulazione extended-release paragonando il farmaco alla quetiapina e al placebo sempre nel trattamento della mania e degli episodi misti. I risultati hanno confermato la superiorità di entrambi i farmaci nei confronti del place-bo; dato di rilievo è stato che la quetiapina si è dimostrata maggiormente incisiva nel migliorare i sintomi depressivi. Uno studio recente 19 ha valutato l’efficacia della

quetiapi-na extended-release in monoterapia (dosaggio flessibile tra 400 e 800 mg/die) vs. placebo in pazienti con episodi ma-niacali e misti. I risultati mostrano un miglioramento dei sintomi maniacali significativamente maggiore nel gruppo trattato con quetiapina fin dal quarto giorno di trattamen-to. Inoltre, anche i sintomi depressivi concomitanti sono a favore di una maggior efficacia del farmaco.

Per quanto riguarda le terapie combinate, un recente stu-dio fondato su una analisi statistica di due RCTs, ha con-fermato che l’aggiunta di quetiapina a litio o valproato ha due vantaggi in termini di efficacia clinica 20: a) potenzia

la stabilizzazione nei pazienti con episodio misto ritar-dando qualsiasi tipo di ricorrenza successiva, b) previene in generale le ricorrenze miste in tutte le forme di distur-bo bipolare.

La conclusione che si può trarre è che la quetiapina in monoterapia è un farmaco efficace nel trattamento delle manie miste e può essere considerata di prima scelta. Nel caso di terapie combinate, l’impiego di quetiapina in associazione con stabilizzatori dell’umore, valproato in particolare, è da considerare terapeuticamente vantaggiosa. anche quelli depressivi con riduzione anche del rischio

suicidario 13.

Un problema dell’impiego dell’olanzapina è la tollerabilità, soprattutto nei casi di trattamenti combinati. Di particolare significatività sono l’aumento dell’appetito, del peso corpo-reo e la maggiore frequenza di aumento della glicemia. Concludendo, l’olanzapina è un farmaco antimaniaca-le sul quaantimaniaca-le esistono positive evidenze di efficacia nel-la terapia per nel-la mania mista sia in monoterapia che in aggiunta a litio o valproato. Nella scelta di olanzapina devono però anche essere considerati i problemi relativi alla tollerabilità: il rapporto rischio/beneficio per alcuni pazienti potrebbe non essere favorevole.

Aripiprazolo

I dati a favore dell’efficacia di aripiprazolo nel trattamen-to delle manie miste non sono molti, sia perché il numero totale degli studi in proposito non è elevato, sia perché i risultati sono incerti: mentre è ampiamente dimostrata la potente azione antimaniacale dell’aripiprazolo, la possi-bilità di una contemporanea specifica azione sui sintomi depressivi concomitanti è controversa.

Mentre alcuni studi hanno indicato che l’aripiprazolo nella terapia delle manie miste è più efficace del placebo anche sui sintomi depressivi, da altri test sperimentali il dato non emerge in modo significativo.

Per quanto concerne il confronto verso comparatori at-tivi, l’aripirazolo non è risultato migliore del litio nel modulare la sintomatologia depressiva nei casi di manie miste 14. Paragonato ad aloperidolo nel trattamento delle

manie con elementi misti, l’aripiprazolo è sembrato lie-vemente più efficace, ma la differenza tra i due composti tende ad annullarsi nel tempo 15.

Per quanto riguarda la possibilità di aggiungere aripi-prazolo ad altri stabilizzatori dell’umore nel trattamen-to degli stati misti, due recenti studi 16 17 hanno valutato

l’impiego di una terapia combinata tra aripiprazolo e litio o aripiprazolo e valproato in pazienti affetti da un episo-dio maniacale o misto. Si tratta di uno stuepiso-dio multicen-trico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, inizialmente della durata di sei settimane 16 e in

seguito prolungato per un periodo di follow-up di 46 set-timane 17. Dai risultati si è evidenziato che solo i pazienti

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Asenapina

L’asenapina viene proposto come efficace antimaniaca-le, promettente anche per la cura degli episodi maniacali con elementi misti.

In effetti, sono stati pubblicati dei dati interessanti in pro-posito, sebbene abbiano il limite di essere tutte analisi re-trospettive condotte sugli stessi studi. I due studi originali, randomizzati in doppio cieco e controllati con placebo, sono stati condotti su pazienti con episodi acuti di tipo ma-niacale, sia puro che misto. I pazienti sono stati assegna-ti a tre gruppi: al primo veniva somministrata asenapina, al secondo olanzapina, al terzo placebo. I risultati hanno dimostrato l’efficacia antimaniacale di asenapina, supe-riore al placebo e sovrapponibile a olanzapina. La prima analisi retrospettiva su questi studi 25 ha valutato l’efficacia

dei trattamenti sui sintomi depressivi di tutti i pazienti e ha riscontrato un miglioramento statisticamente maggio-re rispetto al placebo per quanto riguarda l’asenapina e non per quanto riguarda l’olanzapina utilizzando la scala MADRS, mentre considerando la scala CGI-BP-D entram-bi i farmaci sono risultati migliori del placebo. Più recen-temente, è stata compiuta un’altra analisi retrospettiva 26

prendendo in considerazione i medesimi studi, ma valu-tando soltanto i pazienti con “mania mista”. I risultati han-no mostrato una superiorità dell’asenapina nei confronti del placebo, sia nel ridurre la sintomatologia maniacale che quella depressiva, mentre l’olanzapina non si è dimo-strata significativamente differente rispetto al placebo. L’efficacia di asenapina sugli episodi misti è stata testata anche nelle terapie combinate. Ad esempio, in uno stu-dio del 2012 27 pazienti in corso di episodio maniacale

o misto, trattati con litio o valproato in range terapeutico per almeno due settimane senza una risposta clinica, sono stati suddivisi in due gruppi: a uno è stata somministrata l’asenapina in associazione allo stabilizzatore già assun-to, all’altro è stato mantenuto lo stabilizzatore e aggiunto un placebo. Sia a tre che a dodici settimane c’è stato un miglioramento della sintomatologia maniacale significati-vamente superiore nel gruppo trattato con asenapina ri-spetto al gruppo trattato con placebo. Per quanto riguarda la sintomatologia depressiva, lo studio non ha evidenziato invece differenze significative dal punto di vista statistico tra l’aggiunta del farmaco e quella del placebo.

Riassumendo, per l’asenapina vi sono alcune evidenze che depongono per una buona efficacia nel trattamento in monoterapia delle manie miste. L’aggiunta di asenapi-na a stabilizzatori dell’umore, nel caso di manie miste, necessita invece di ulteriori studi sperimentali che ne so-stengano l’utilità.

Psicoeducazione

La psicoeducazione, sia attraverso un approccio indivi-duale che uno di gruppo, non trova indicazione

duran-Risperidone

Nell’ambito dei nuovi antipsicotici, il risperidone non appare particolarmente indicato nella terapie degli stati maniacali con elementi misti.

Dagli studi si evince che la potente azione antimaniacale non si accompagna a una azione significativa sui conco-mitanti sintomi depressivi delle forme miste. La riduzione dei sintomi depressivi risulta superiore al placebo 21, ma

significativamente inferiore a quella di olanzapina 22.

In associazione agli stabilizzatori dell’umore, il risperido-ne vede incrementare la sua efficacia antimaniacale, ma nei casi di stati misti la sua capacità di ridurre i sintomi depressivi deve essere ulteriormente valutata. Gli studi positivi finora pubblicati sono deboli perché l’aggiunta di risperidone non è stata controllata verso un secondo tipo di trattamento.

Ziprasidone

I dati relativi all’efficacia di ziprasidone nelle manie con elementi misti sono scarsi e modesti sul piano dei risul-tati.

L’efficacia in monoterapia dello ziprasidone nel tratta-mento degli episodi maniacali con aspetti misti è stata analizzata in modo specifico solo da uno studio re-trospettivo 23. Lo studio originale era un confronto del

farmaco verso placebo in pazienti maniacali e misti: i risultati mostravano una riduzione della sintomatolo-gia maniacale nel gruppo trattato con il farmaco, signi-ficativamente maggiore rispetto al placebo. Non era però riportata dagli autori la variazione dell’intensità della sintomatologia depressiva. Nell’analisi a poste-riori, compiuta considerando tutti i pazienti con mania con elementi misti, il farmaco è risultato efficace sia nel miglioramento dei sintomi maniacali che di quelli depressivi.

Per quanto riguarda l’aggiunta di ziprasidone a farmaci stabilizzatori dell’umore, i risultati sono poco incorag-gianti. È stato recentemente compiuto uno studio in cui sono stati suddivisi pazienti in corso di episodi mania-cali puri e misti in tre gruppi 24: uno trattato con

zipra-sidone a dosaggio variabile tra 20 e 40 mg/die, un altro sempre con ziprasidone ma a dosaggio compreso tra 60 e 80 mg/die e un terzo trattato con placebo, tutti in asso-ciazione a uno stabilizzatore dell’umore già in corso di assunzione. I risultati non hanno mostrato un’efficacia statisticamente significativa nei confronti del placebo né nel ridurre la sintomatologia maniacale né nel ridur-re quella depridur-ressiva.

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te uno stato misto perché l’alterazione acuta dell’umore determina un insight insufficiente per poterne beneficiare. Numerosi studi 42-44 hanno però dimostrato l’efficacia di

questa strategia terapeutica nel prevenire le ricorrenze del disturbo bipolare, sia depressive e maniacali, che miste.

Gestione e cura degli stati misti maniacali:

conclusioni

In conclusione, i dati sperimentali su cui fondare il razio-nale del trattamento delle manie miste non sono molti. Alcuni elementi che emergono dagli studi presi in esame consentono comunque di formulare alcuni razionali di trattamento. Due sono le linee essenziali su cui va ope-rata la strategia di trattamento delle manie con elementi misti:

1. le manie miste rispondono più ai trattamenti combi-nati che alle monoterapie;

2. le terapie combinate presentano però almeno due pro-blemi rispetto alle monoterapie: eventuali interferenze farmacologiche e aumentato rischio di collateralità. Il razionale clinico-pratico è dunque differente nel caso in cui il paziente da trattare abbia già o non abbia un trattamento a lungo termine in corso.

Nel primo caso, paziente senza trattamento in corso, è consigliabile avviare la cura con un farmaco in monote-rapia. La scelta dovrà tener conto dell’efficacia del farma-co in monoterapia negli stati misti, sia della sua idoneità ed efficacia nelle terapie combinate. Nell’ambito degli stabilizzatori classici, è il valproato da impiegare in pri-ma scelta, perché il litio è meno attivo sulla componente mista della mania, mentre la carbamazepina potrebbe porre problemi di interferenza farmacologica nel caso si rendesse necessaria la terapia aggiuntiva.

Tra gli antipsicotici di nuova generazione efficaci in mo-noterapia nelle manie miste, è la quetiapina il farmaco maggiormente consigliabile per l’efficacia e per il buon rapporto rischio/beneficio in caso di successiva combi-nazione con altri farmaci. L’olanzapina, di cui è com-provata la potente azione terapeutica nelle manie miste, presenta il problema delle collateralità metaboliche che verrebbe incrementato in caso di associazione con altri farmaci. Ziprasidone e asenapina, efficaci nelle manie miste in monoterapia, sono opzioni di seconda scelta per due motivi: l’efficacia nelle terapie combinate necessita di ulteriori test sperimentali, non sono prescrivibili nel trattamento a lungo termine.

Nel caso di paziente già in trattamento a lungo termine, il razionale di intervento considera il farmaco di parten-za. Nel caso dei sali di litio, oltre a un eventuale aggiu-stamento posologico fino ai limiti terapeutici superiori, è possibile prevedere l’aggiunta di un secondo farmaco. Tra gli stabilizzatori classici, sia l’aggiunta di valproato che di carbamazepina è consigliabile. Tra i nuovi

an-tipsicotici, i due farmaci con comprovata efficacia sono quetiapina e olanzapina. Per la seconda, valgono le con-siderazioni relative alla tollerabilità. Si ricorda inoltre che l’aggiunta di aripiprazolo non è considerata consigliabile per un poco vantaggioso rapporto rischio/beneficio. Nel caso di un trattamento già in corso con acido val-proico, è possibile prevedere l’aggiunta di un antipsi-cotico di nuova generazione. L’aggiunta di un secondo stabilizzatore non è un intervento in questo caso molto razionale: il litio è poco efficace e richiede una titolazio-ne lenta, la carbamazepina presenta problemi di interfe-renza farmacologica. Tra i nuovi antipsicotici, i farmaci con comprovata efficacia sono quetiapina, aripiprazolo e olanzapina. Per l’olanzapina, le considerazioni relative alla tollerabilità sono particolarmente importanti nel caso di combinazione con l’acido valproico.

Gestione e cura degli stati misti depressivi

Le evidenze in letteratura riguardo al trattamento degli episodi depressivi con aspetti misti (Tab. II) sono molto limitate.

Dal punto di vista gestionale, anche in questo caso val-gono le considerazioni fatte a proposito degli stati misti maniacali: la gestione del paziente con episodio depres-sivo maggiore deve tener conto dell’aggravante costituita dalla presenza di elementi misti. La coesistenza di sintomi di polarità opposta incrementa ulteriormente il rischio sui-cidario e il rischio di abuso di alcool e di sostanze psico-attive. Nella gestione del paziente con depressione mista, occorre ridurre tutti questi rischi che la condizione clinica comporta e considerare l’opportunità del ricovero. Per quanto concerne l’intervento farmacologico, distin-guiamo il caso della depressione bipolare mista da quello della depressione unipolare mista. Tale distinzione ap-pare opportuna anche perché le linee di intervento far-macologico della depressione maggiore si differenziano sulla base della polarità.

Depressione bipolare con elementi misti

La letteratura in proposito non è ricca né di dati né di spazi di approfondimento. Le linee guida attuali rac-comandano genericamente l’impiego di stabilizzatori dell’umore, di antipsicotici atipici e di antidepressivi 28.

Indicazioni più articolate e precise, sul tipo di farmaco, sui dosaggi e sulle eventuali combinazioni, al momento non si trovano.

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placebo nel ridurre la sintomatologia depressiva, effica-cia che è risultata maggiore nei pazienti affetti da distur-bo bipolare di tipo II. Manca però un’analisi dell’efficacia sui sintomi contropolari.

Nello stesso anno e utilizzando sempre ziprasidone, un altro studio 31 ha invece indagato i sintomi contropolari

maggiormente presenti nella depressione mista e in parti-colare la loro correlazione con la risposta al trattamento. Il risultato ha mostrato che i sintomi maggiormente cor-relati con la risposta allo ziprasidone sono la fuga delle idee, la distraibilità e l’irritabilità.

Antidepressivi

Come è noto, l’impiego di antidepressivi nel trattamento della depressione bipolare è controverso. Unico dato su cui esiste accordo è che l’eventuale impiego è comunque da considerare in associazione a stabilizzatori dell’umo-re.

Nel caso di depressioni bipolari con componente mista, la controversia è ancora più accesa. Se da un lato la mag-gior parte degli studi ha sottolineato l’aumentato rischio di comparsa o di aggravamento dei sintomi contropolari maniacali 32, per contro esiste anche l’evidenza che

l’im-piego di antidepressivi in associazione a stabilizzatori dell’umore, nelle depressioni con aspetti misti, aumenti il tasso di risposta 33.

Infine, non manca anche il dato che depone per la scarsa efficacia degli antidepressivi in questi casi 34.

A conclusione, si possono citare le recentissime linee guida CANMAT (Canadian Network for Mood and Anxie-ty Treatments) del 2013 35: l’impiego degli antidepressivi

in monoterapia nelle depressioni bipolari è sconsigliato, in particolare in corso di stati misti o nel caso di pazienti con storia di rapida ciclicità. La possibilità di associare gli antidepressivi a stabilizzatori dell’umore è considera-ta solo per le depressioni bipolari senza elementi misti: in questi casi, sono però da evitare antidepressivi triciclici e venlafaxina perché associati a un maggior rischio di indurre sintomi contropolari.

Associazione antipsicotici/antidepressivi

Le maggiori evidenze riguardo a questa associazione, nell’ambito delle depressioni miste, provengono dall’a-nalisi a posteriori del 2009 citata in precedenza 29, dalla

quale effettivamente si conclude che la terapia di asso-ciazione olanzapina-fluoxetina supera in efficacia l’olan-zapina in monoterapia.

Inoltre uno studio dello stesso anno 36 randomizzato,

in doppio cieco e controllato, pur non reclutando spe-cificamente pazienti in corso di depressione con aspetti misti, ha dimostrato l’efficacia della stessa associazione (olanzapina + fluoxetina) nel curare i sintomi della de-pressione in pazienti affetti da disturbo bipolare di tipo solo per la prevenzione delle ricorrenze). Il litio presenta

invece due limiti: la titolazione lenta e l’assenza di dati sperimentali che depongano per una sua specifica effi-cacia sulle depressioni bipolari con componente mista. L’estrapolazione teorica dei dati provenienti dagli studi sulle manie miste potrebbe persino deporre per una scar-sa efficacia, ma la considerazione è appunto solo teorica. Benché non vi siano dati specifici in proposito, la quetia-pina appare al momento il farmaco più adatto al tratta-mento delle depressioni bipolari con componente mista per la sua comprovata azione su entrambe le polarità del disturbo bipolare. Il dosaggio terapeutico dovrà essere modulato a seconda della risposta individuale.

A seguire vengono illustrate sinteticamente le eventuali altre possibilità che siano state, almeno in parte, testate sperimentalmente.

Altri antipsicotici di seconda generazione

Una serie di case-report e di studi osservazionali segnala da tempo che la presenza di aspetti misti nell’ambito di un episodio depressivo sia unipolare che bipolare predi-ce una maggior efficacia degli antipsicotici e degli anti-convulsivanti.

Una prima analisi, benché retrospettiva, è stata compiuta nel 2009 su un precedente studio controllato. I risultati dello studio indicano che l’olanzapina è più efficace del placebo nel trattamento delle depressioni bipolari miste, ma indicano anche che il trattamento combinato olanza-pina-fluoxetina è ancora più efficace senza un aumento del rischio di insorgenza di sintomi maniacali 29.

Recentemente è stata testata anche l’efficacia di ziprasi-done nel trattamento delle depressioni con componente mista 30. Il trial ha studiato l’efficacia del farmaco in

pa-zienti con diagnosi di disturbo bipolare di tipo II o di di-sturbo depressivo maggiore. Lo ziprasidone ha mostrato un’efficacia statisticamente significativa nei confronti del

TabeLLa II.

Definizione dell’episodio depressivo maggiore con manifestazioni miste secondo il DSM-5. Definition of major

depressive episode with mixed events according to DSM-5.

episodio depressivo maggiore con almeno 3 dei seguenti sin-tomi:

• umore espanso

• autostima ipertrofica o grandiosità • maggiore loquacità del solito • fuga delle idee

(8)

cura che in Italia ha uno stigma sociale che ne condizio-na l’impiego.

La terapia elettroconvulsivante (TEC) può essere presa in considerazione solo nei casi di stati misti resistenti ai trat-tamenti farmacologici.

Una review del 2008 38 ha preso in esame tutti gli studi

pubblicati dal 1992 al 2007 riguardanti l’impiego della TEC anche in pazienti con stato misto. Attraverso specifi-ci criteri (come ad esempio l’utilizzo di criteri diagnostispecifi-ci e di scale di valutazione della sintomatologia standardiz-zati) sono stati selezionati tre studi, ritenuti maggiormen-te validi. Nel primo 39 gli autori hanno considerato tre

gruppi di soggetti resistenti alle terapie farmacologiche: pazienti con depressione bipolare, pazienti in stato ma-niacale e pazienti in stato misto. I risultati hanno mostra-to un’efficacia sovrapponibile nei tre gruppi in studio, ma una maggior durata dell’ospedalizzazione dei pazienti appartenenti al gruppo misto. Questo suggerirebbe che i pazienti in stato misto richiedano un maggior numero di cicli di terapia. Un altro studio 40 ha selezionato pazienti

con episodio misto e resistenti alle terapie farmacologi-che: tutti i pazienti hanno risposto in modo soddisfacen-te alla TEC e la gravità dei sintomi depressivi prima del trattamento è inoltre risultato essere il maggior preditto-re di risposta alla terapia. Nel terzo studio 41, sono stati

considerati due gruppi di pazienti resistenti alla terapia farmacologica: pazienti con mania mista e pazienti con depressione bipolare. I risultati hanno mostrato una ri-sposta al trattamento in entrambi i gruppi con efficacia maggiore nel gruppo con condizione mista.

In definitiva, nonostante il numero di studi sia esiguo e i criteri diagnostici e quelli di valutazione della risposta sia-no variabili tra i tre lavori, la conclusione che si può trarre è che la TEC è un’opzione terapeutica nei confronti dello stato misto da prendere in considerazione qualora non si siano ottenuti risultati con la terapia psicofarmacologica. I dati sembrano deporre per una particolare efficacia nelle manie miste con importante sintomatologia depressiva.

Conflitti di interesse

Il prof. Giuseppe Maina ha ricevuto grant di ricerca e/o è stato consulente e/o relatore in simposi sponsorizzati da Astra Ze-neca, Eli Lilly, Lundbeck, Bristol Myers Squibb, Otsuka, Chiesi Farmaceutici, Pfizer, Janssen-Cilag.

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Depressione bipolare con elementi misti:

conclusioni

In conclusione, il trattamento della depressione mista bi-polare dovrebbe prevedere in prima scelta gli stessi far-maci indicati per la depressione bipolare in generale. La quetiapina in monoterapia appare al momento il tratta-mento più rapido e vantaggioso (rispetto ai sali di litio). Nei casi di inefficacia, la possibilità di impiego di un altro antipsicotico è da considerare: olanzapina o ziprasidone hanno entrambi evidenze in questo senso. L’aggiunta di antidepressivi è una possibilità discussa e non scevra da rischi; la combinazione dell’antidepressivo con un an-tipsicotico appare più testata rispetto alla combinazione con il solo stabilizzatore.

Depressione unipolare con elementi misti

Considerazioni generali se ne trovano molte in letteratu-ra, dati disponibili pochissimi.

Ad oggi, l’intervento farmacologico indicato nelle de-pressioni unipolari è essenzialmente quello antidepres-sivo. Come modificarlo in caso di coesistenza di sintomi maniacali è argomento ancora da studiare e da discutere. L’impiego di antidepressivi nei casi di depressioni miste uni-polari secondo alcuni studi potrebbe essere particolarmente indicato. A tal proposito un recente studio retrospettivo 37

ha analizzato la risposta ai farmaci antidepressivi di pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore che presentavano un episodio depressivo con aspetti misti (considerando come “aspetti misti” la presenza di almeno 2 sintomi contropola-ri): dai risultati si evidenzia effettivamente un’ottima risposta proprio nei pazienti con forme miste.

Non è possibile trarre una conclusione, ma solo alcune considerazioni. L’impiego di antidepressivi nel caso di depressione mista unipolare è indicato; la cautela (o la controindicazione) all’uso di questi farmaci deve essere considerata nei pazienti con disturbi bipolari.

La terapia elettroconvulsivante (TEC)

(9)

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