Maladie d’Alzheimer
Mise à jour en 2007
Fadi Massoud,
MD, FRCPCCet article a fait l’objet d’une révision par des pairs.
This article has been peer reviewed
.
Can Fam Physician 2007;53:50-54
RÉSUMÉ
OBJECTIF
La maladie d’Alzheimer (MA) représente la démence la plus fréquente. Plusieurs nouveautés ont marqué le traitement pharmacologique de la MA au cours des dernières années. Nous traitons ici de 2 de ces éléments, soit le rôle de la prévention vasculaire et celui d’une nouvelle molécule, la mémantine.QUALITÉ
DES DONNÉES
Les données sur lesquelles se basent les conclusions et les recommandations de cet article proviennent d’études de niveaux de preuve I et II.MESSAGES PRINCIPAUX
Selon les données récentes, la maladie vasculaire joue un rôle important dans la physiopathologie de la MA. La mémantine est un antagoniste non-compétitif avec faible affinité du récepteur N-méthyl-d-aspartate du glutamate qui offre un profil d’efficacité et d’innocuité très intéressant dans la MA modérée à grave.CONCLUSION
La prévention et le traitement des facteurs de risque vasculaires devraient faire partie intégrante de la prise en charge de la MA. La mémantine représente une nouvelle option thérapeutique efficace et bien tolérée dans la MA modérée à grave.ABSTRACT
OBJECTIVE
Alzheimer disease (AD) is the most common form of dementia. There have been many advances in the pharmacological treatment of AD in recent years. This article discusses 2 of these advances: vascular prevention and a new molecule, memantine.QUALITY OF EVIDENCE
The conclusions and recommendations in this article are based on data from studies providing level I and level II evidence.MAIN MESSAGE
Recent data suggest that vascular disease plays an important role in the physiopathology of AD. Memantine is a non-competitive, low-affinity N-methyl-d-aspartate receptor antagonist ofglutamate that offers a very attractive efficacy and safety profile for treating moderate to severe AD.
CONCLUSION
The prevention and treatment of vascular risk factors should be an integral part of the management of AD. For the treatment of moderate to severe AD, memantine is a new option that is effective and well tolerated.L
a démence est une maladie prévalente chez les personnes âgées. Selon l’Étude Santé Vieillissement Canada, 10% des individus de 65 ans et plus souffrent de démence et ce chiffre augmente à 35% après l’âge de 85 ans1. La maladie d’Alzheimer(MA) représente 67% des cas de démence, ce qui en fait la cause la plus fréquente. Actuellement, la prise en charge pharmacologique de la MA se base sur le rem- placement cholinergique avec des inhibiteurs de la cho-linestérase dont 3 sont offerts sur le marché canadien: donépézil, rivastigmine et galantamine. Les effets opti-maux de ces traitements sont obtenus lorsqu’ils sont débutés précocement dans l’évolution de la maladie. Une dizaine d’études randomisées contrôlées à double insu ont démontré de façon constante des bénéfices aux niveaux cognitif et global (selon l’impression de l’aidant et du médecin), ainsi qu’au niveau du fonctionnement quotidien et du comportement2. Par ailleurs, certaines
études suggèrent des bénéfices pharmacoéconomiques à l’utilisation précoce des ces médicaments dont une diminution de la charge des aidants3, des coûts associés
à la maladie4,5
et possiblement des risques d’institution-nalisation6. Plusieurs nouveautés ont marqué la prise en
charge pharmacologique de la MA au cours des derniè-res années. Nous traitons de 2 de ces éléments dans cet article, soit le rôle de la prévention vasculaire et celui d’une nouvelle molécule, la mémantine, dans la MA.
Qualité des données
La base de données PubMed a été interrogée en croisant les mots clés (MeSH) suivants: dementia, Alzheimer’s disease, prevention, vascular et memantine. Pour la sec-tion sur la prévendisease, prevention, vascular et memantine. Pour la sec-tion vasculaire, les articles épidémio-logiques et physiopathologiques sont de niveau I ou de niveau II. Les données de prévention primaire, secon-daire et tertiaire sont principalement de niveau I. Quant à la section sur la mémantine, les données traitant de la pharmacologie proviennent d’études de niveau I ou II et celles sur l’efficacité proviennent d’études de niveau I.
Rôle de la prévention vasculaire
Plusieurs données suggèrent que la maladie vascu-laire joue un rôle important dans la physiopathologie de la MA7,8. Ces données se basent sur les similitudes
épidémiologiques, cliniques et pathologiques avec la démence vasculaire, le fait qu’il existe une hypoperfu-sion régionale dans les phases précoces de la MA (au stade des troubles cognitifs légers) et que l’hypoperfu-sion cérébrale peut induire un état d’hypométabolisme, des changements cérébraux dégénératifs et des attein-tes cognitives. La théorie la plus souvent évoquée pour
soutenir cette hypothèse est celle de CATCH (Critically Attained Threshold of Cerebral Hypoperfusion)9. Selon
cette hypothèse, une hypoperfusion régionale serait le facteur déclencheur de la cascade d’évènements physio-pathologiques (incluant la déposition de plaques séniles et d’enchevêtrements neurofibrillaires) qui mène éven-tuellement aux manifestations cliniques de la MA. Nous abordons le rôle de la prévention vasculaire primaire, secondaire et tertiaire dans la MA.
Prévention vasculaire primaire. La prévention primaire touche les individus ayant un facteur de risque, mais, qui n’ont aucune manifestation de la maladie ciblée, soit des déficits cognitifs dans la MA. En prévention pri-maire, des données existent sur le rôle des antihyper-tenseurs et des hypocholestérolémiants. Trois études démontrent que l’utilisation optimale d’antihyperten-seurs dans l’hypertension systolique ou diastolique ainsi qu’après un événement cérébrovasculaire est associée à une réduction de l’incidence de déficits cognitifs10-12.
La plus importante de ces études est l’essai SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe Trial) incluant 2418 individus dont l’âge moyen est de 70 ans et qui démon-tre que l’utilisation d’un bloquant des canaux calciques (nitrendipine) avec ou sans de l’hydrochlorothiazide ou de l’énalapril, réduit l’incidence de démence à 2 ans de 50%10. Pour ce qui est des hypocholestérolémiants, 2
études d’envergure, l’étude PROSPER (Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk: pravastatine vs pla-cebo chez 5804 individus pendant une durée moyenne de 3,2 ans)13 et l’étude MRC/HPS (Heart Protection
Study: simvastatine vs placebo chez 20536 individus pendant une durée moyenne de 5 ans)14 ont évalué le
rôle des statines dans la prévention des déficits cognitifs chez des individus avec des facteurs de risque ou des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires. Les 2 études sont parvenues à des conclusions similaires: l’utilisation des statines en prévention primaire réduit les évènements cardiovasculaires et cérébrovasculaires, mais n’entraîne aucun effet sur les fonctions cognitives. Ces résultats contre-intuitifs de prime abord pourraient s’expliquer par certaines limitations méthodologiques de ces études notamment la durée relativement courte et l’évaluation très sommaire voire insuffisante des fonc-tions cognitives.
Prévention vasculaire secondaire. La prévention secon-daire concerne les individus qui ont des manifesta-tions précoces de la maladie ciblée. Une seule étude (Hypertensive Old People in Edinburgh) s’est attardée sur le rôle du traitement de l’hypertension systolo-dias-tolique avec du captopril vs bendrofluazide chez des individus ayant des déficits cognitifs légers tels que définis par un score entre 20 et 28 sur le Mini-Mental State Examination. Aux termes de l’étude, il n’y avait pas de différence importante entre les 2 médicaments.
Cependant, les individus avec la meilleure réponse en termes de réduction de tension artérielle diastolique démontrent une amélioration de leur mémoire de tra-vail.
Prévention vasculaire tertiaire. La prévention tertiaire concerne les individus atteints de la maladie ciblée. Aucune étude ne s’est attardée sur le rôle de la préven-tion vasculaire chez des individus porteurs d’un dia-gnostic de MA. Cependant, 2 études ont évalué le rôle de la prévention vasculaire dans la démence vascu-laire. La première démontre une amélioration cognitive avec le contrôle de l’hypertension artérielle et l’arrêt du tabagisme chez les individus avec démence vascu-laire à infarctus multiples16. La deuxième démontre une
amélioration cognitive et de la perfusion cérébrale avec l’utilisation d’aspirines chez des individus avec démence vasculaire à infarctus multiples17.
Prévention vasculaire: controverse. Un des éléments de la prévention vasculaire qui demeure controversé est celui de la limite inférieure de tension artérielle à viser. En général, les bénéfices cardiovasculaires et cérébro-vasculaires semblent inversement proportionnels aux chiffres de tension artérielle obtenus. Cependant, une étude de population suggère que le risque de déficits cognitifs importants ou de démence augmente quand le chiffre de tension artérielle systolique dépasse 180 mm Hg ou quand celui de la tension artérielle diastolique est inférieur à 65 mm Hg18. Le risque semble donc associé
aux 2 extrêmes du spectre de la tension artérielle. Ainsi, même si les résultats de l’étude Hypertensive Old People in Edinburgh suggèrent que la réduction de la tension artérielle est relativement sécuritaire, il y a un risque potentiel de détérioration cognitive si les chiffres dimi-nuent de façon marquée par diminution associée de la
perfusion cérébrale. À cet effet, quand il s’agit de déter- miner les chiffres de tension artérielle à cibler, il est sug-géré de suivre les recommandations du groupe canadien sur le traitement de l’hypertension19,20.
Prévention vasculaire: conclusions. Nous assistons actuellement à une certaine évolution de paradigme dans la compréhension de la MA. D’une maladie dégé-nérative avec des facteurs de risques principalement non modifiables, on semble s’orienter vers une maladie avec une composante vasculaire importante avec plu-sieurs facteurs de risque modifiables. Ceci suggère que la prévention et le traitement des facteurs de risque vas-culaires devraient faire partie intégrante de la prise en charge de la MA (voir le tableau 1).
La mémantine: vers une nouvelle option
thérapeutique dans le traitement de la
maladie d’Alzheimer
La mémantine a fait son entrée sur le marché canadien en 2004. Il s’agit d’un antagoniste non-compétitif avec faible affinité du récepteur N-méthyl-d-Aspartate (NMDA) du glutamate21,22
. Le glutamate représente le neurotrans-metteur stimulant le plus abondant dans le système nerveux central et joue un rôle important dans l’appren-tissage et la rétention mnésiques (plasticité synaptique). Paradoxalement, une sur-stimulation des récepteurs à glutamate entraîne une dysfonction de la transmission neuronale et des dommages avec éventuellement la mort neuronale par influx intracellulaire excessif de cal- cium. Ce phénomène baptisé «excitotoxicité» a été évo-qué dans plusieurs processus pathologiques tels que l’ischémie et les maladies neurodégénératives. Selon cette hypothèse, dans la MA, il y a stimulation tonique continue plutôt que phasique du récepteur NMDA. Ceci entraîne un excès de glutamate endogène et pourrait
Tableau 1. Approche thérapeutique de la maladie d’Alzheimer
TRAiTeMenT STADe non-PhARMACoLogiQue PhARMACoLogiQue
Prodrome (troubles
cognitifs légers) • Prévention vasculaire • Prévention «cognitive» (stimulation sociale et intellectuelle) • Traitement des pathologies concomitantes (hypothroïdie, dépression, etc.) • Prévention vasculaire
Léger • Annonce du diagnostic
• Enseignement
• Référence aux ressources • Sécurité à domicile • Mandat/testament • Directives anticipées • Conduite automobile
• Prévention vasculaire • IChE
Modéré • Gestion de la perte d’autonomie avec les ressources
communautaires • Support aux aidants
• Prévention vasculaire • IChE
• Mémantine
Sévère • Faciliter la relocalisation
• Rediscuter des directives anticipées • Niveaux de soins, réanimation
• Prévention vasculaire • IChE
• Mémantine
contribuer à la physiopathologie de la maladie. Par son effet antagoniste non-compétitif du récepteur NMDA, la mémantine agit de façon symptomatique en modulant la neurotransmission glutamatergique et pourrait poten-tiellement atténuer le phénomène d’excitotoxicité.
Pharmacologie23. La mémantine est absorbée
complè-tement après l’administration orale. La concentration maximale est obtenue entre 3 et 8 heures après l’inges-tion. Elle est liée aux protéines plasmatiques à 45% et est éliminée entre 60% à 80% de façon inchangée dans les urines. Des ajustements de doses sont donc néces-saires chez les individus avec fonction rénale compro-mise. La demi-vie d’élimination varie entre 54 et 104 heures. La dose de départ recommandée est de 5 mg 1 fois par jour à augmenter jusqu’à 10 mg 2 fois par jour par paliers de 5 mg/semaine. Chez les individus avec une clairance de la créatinine entre 40 et 60 ml/min la dose quotidienne devrait être limitée à 10 mg par jour. Il n’y a pas de données pour les individus dont la clai-rance est en dessous de 40 ml/min (voir le tableau 2).
La mémantine est relativement bien tolérée. Les effets secondaires les plus souvent rapportés sont la confu-sion, les étourdissements, les céphalées, la fatigue, la somnolence et la nausée. La seule contre-indication absolue est l’hypersensibilité au produit. Des précau-tions sont de mise chez les patients épileptiques et avec maladie cardiovasculaire décompensée. Des examens ophthalmologiques périodiques sont recommandés en raison de dépôts cornéens déjà rapportés. Il faut éviter l’utilisation de la mémantine avec d’autres antagonistes du récepteur NMDA (p. ex., amantadine, dextrometor-phan ou kétamine).
Efficacité. Une étude chez des individus avec démence vasculaire ou MA modérée à grave, en milieu de soins de longue durée, a démontré un bénéfice au niveau fonctionnel et de l’évaluation globale à 3 mois dans le groupe ayant reçu de la mémantine par rapport au groupe placebo24. Il n’y a pas eu de différence
importante en termes d’effets adverses par rapport au groupe placebo.
Deux études similaires sur la démence vasculaire légère à modérée démontrent des bénéfices aux niveaux
cognitif et comportemental à 7 mois dans le groupe ayant reçu de la mémantine par rapport au groupe pla-cebo25,26. Étonnamment, l’intensité de la réponse
sem-blait proportionnelle à la gravité de la démence. Là encore, il n’y a pas plus d’effets adverses dans le groupe mémantine que dans le groupe placebo.
Une étude récente chez des individus avec MA modé-rée à grave (Mini-Mental State Examination score entre 3 et 14) demeurant en communauté a comparé la méman-tine à 20 mg par jour au placebo chez 252 patients pour une durée de 28 semaines27. Cette étude démontre des
bénéfices dans le groupe mémantine au niveau cognitif ainsi qu’au niveau du fonctionnement quotidien et de l’évaluation globale. Par ailleurs, dans le groupe ayant reçu la mémantine, les aidants naturels ont passé en moyenne 1,4 heures de moins à superviser les activités des patients ce qui pourrait contribuer à diminuer leur charge. Dans cette étude, les patients sous mémantine ont rapporté un peu plus d’insomnie et de diarrhées que les patients sous placebo.
Finalement, l’étude la plus récente avait pour but d’évaluer l’effet additif de la mémantine sur un inhibiteur de la cholinestérase28. Dans cette étude, 404 patients
avec maladie d’Alzheimer modérée à sévère (MMSE entre 5 et 14) à des doses stables de donépézil ont reçu de la mémantine versus placebo pendant 24 semaines. Le groupe avec le traitement combiné a obtenu des bénéfices au niveau cognitif, ainsi qu’au niveau du fonc-tionnement quotidien, du comportement et de l’évalua-tion globale en comparaison au groupe sous donépézil seul. Les patients sous donépézil et mémantine combi-nés ont eu un peu plus de confusion et de céphalées que le groupe sous donépézil seul.
D’autres études en cours ou récemment com-plétées visent à valider les résultats dans la MA modérée à grave. Actuellement, la mémantine est approuvée au Canada pour la MA modérée à grave en monothérapie ou en association avec un inhibi-teur de la cholinestérase.
Mémantine: perspectives d’avenir. Quelques questions demeurent en suspens quant au rôle de la mémantine dans la MA, notamment l’efficacité comparativement aux inhibiteurs de la cholinestérase, l’efficacité additive des inhibiteurs de la cholinestérase, l’efficacité dans les phases légère à modérée de la maladie et l’ana-lyse pharmacoéconomique de ce médicament surtout lorsqu’il est utilisé en ajout aux inhibiteurs de la cho-linestérase. Des études en cours tentent de répondre à certaines de ces questions.
Mémantine: conclusions. La mémantine est une nou-velle option thérapeutique dans la MA modérée à grave. Elle offre un potentiel modificateur de la maladie quoi-que cette propriété n’ait pas été évaluée dans les étu-des publiées. Elle est bien tolérée et est efficace en
Tableau 2. Schéma posologique de la mémantine
SeMAine MATin SoiR
1 5 mg (1/2 co) 0
2 5 mg (1/2 co) 5 mg (1/2 co)
3 10 mg (1 co) 5 mg (1/2 co)
4 et suivantes 10 mg (1 co) 10 mg (1 co)
• CRcl ≥ 60 ml/min -> 20 mg/j
• 40 ml/min ≤ CRcl ≤ 60 ml/min -> 10 mg/j • CRcl < 40 ml/min -> pas de données
POINTS DE REPèRE DU RÉDACTEUR
•
Cet article traite de 2 nouveautés dans le traitement
de la maladie d’Alzheimer: la prévention vasculaire
et la mémantine.
•
Les données suggèrent que la prévention et le
trai-tement des facteurs de risque vasculaires devraient
faire partie intégrante de la prise en charge de la
maladie d’Alzheimer.
•
La mémantine est une nouvelle option
thérapeu-tique dans la maladie d’Alzheimer modérée à grave.
EDITOR’S kEY POINTS
•
This article describes 2 advances in the treatment
of Alzheimer disease: vascular prevention and
memantine.
•
The data suggest that the prevention and treatment
of vascular risk factors should be an integral part of
Alzheimer disease management.
•
Memantine is a new option in the treatment of
moderate to severe Alzheimer disease.
monothérapie ou en association avec un inhibiteur dela cholinestérase.
Correspondance à: Dr Fadi Massoud, Hôpital Notre-Dame, Service de gériatrie, 1560, Sherbrooke Est, Montréal, (Québec) H2L 2M1; téléphone: 514 890-8000, poste 26769; télécopieur: 514 412-7506; courriel: [email protected]
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