Med Pregl 2009; LXII (3-4): 171-176. Novi Sad: mart-april. 171
Klinicki centar Vojvodine, Novi Sad Klinika za hematologijuI
Dorn zdravlja "Dr Milorad Mika Pavlovic",Indija
Laboratorija za histopatologiju, Histolab, Beograd'
Strucni clanak Professional article
UDK 616.428-006.44-037 001: 1
o
2298/MPNS0904171 UPROGNOSTICKI CINIOCI KOD OBOLELIH OD DIFUZNOG KRUPNOCELIJSKOG
B-LIMFOMA
PROGNOSTIC FACTORS IN PATIENTS WITH DIFFUSE LARGE B-CELL LYlvfPHOA1A Vera UZUROV-DINIC1
, Aleksandar SAVIC\ Tanja LAZAREVIC2, Vesna
CEMERIKIC-MARTINOVIC\ Danijela AGIC1i Stevan POPOVIC1
Materijali metode
Ispitivanje je sprovedeno retrospektivnorn
anali-ZOIll dokumentacije bolesnika kod koj ih je
dija-gnostikovanje i lecenje sprovedeno od januara 2000. do februara 2007. godine 1IKlinici za bema-tologiju, Klinickog centra Vojvodine.
Praceni Sll sledeci parametri: demografski (pol,
godine starosti), klinicki (vreme do postavljanja di-jagnoze, Bvsimptomi, stadijurn bolesti).
laboratorij-Sazetak - Difuzni krupnocelijski B-limfom agresivni je limfom sa heterogenom prognozom. Cilj rada je utvrdivanje prognostickog znacaja klinicko-laboratorijskih i imunohistohemijskih cinilaca. Retrospektivnim ispitivanjem kod SO obolelih od difuznog krup-nocelijskog B-limfoma utvrdivaniSl.lsledeci parametri: demografski (pol, godine starosti). klinicki (vrerne do postavljanja dijagnoze,
B-simptomi. stadijum bolesti). laboratorijski (sedimentacija. hemoglobin. laktat-dehidrogenaza, albumini). internacionalni prog-nosticki indeks (standardni i rcvidirani). imunohistohemijski (ekspresija CD20 anti gena. bcl-2 proteina i proliferativni indeks - Ki 67). Lecenje je sprovedeno kod 72% (36) Rituksimab-Ciklofosfamid, Hidroksidaunorubicin. Vinkristin. Predniznlon i Rituksirnab-Ciklofosfamid. Hidroksidaunorubicin. Vinkristin. Etopozid, Prednizolon protokolom. a kod 28% (14) bolesnika Ciklofosfamid. Hidroksidaunorubicin. Vinkristin. PrednizoloniCiklofosfamid. Hidroksidaunorubicin. Vinkristin. Prednizolon-slicnim protokolom. Kompletna remisijaje postignuta kod 74% bolesnika. Verovatnoca petogodisnjeg prezivljavanja je 69%. Statisticki znacajna razlika u prezivljavanju utvrdena je u grupi srednje niskog i srednje visokog rizika standardnog internacionalnog prcgnostickog indeksa, u grupi bolesnika sa elobrom i losorn prognozom revidiranog internacionalnog prognostickog indeksa. i u slucajevimakornpletne re-misije i drugih ishoda lecenja. Nasi rezultati pokazuju da internacionalni prognosticki indeks i prisustvo kornpletne remisije irnaju prognosticki znacai kod obolelih oel difuznog krupnocelijskog B-limfoma.
Kljucne reci: Difuzni krupnocelijski B-limfom: Prognoza: Analiza prezivljavanja: Indeks tezine bolesti: Retrospektivne studije
Uvod vidirani IPI (R-IPI) [7]. Navedeni klinicki
prog-nosticki parametri su progprog-nosticki validni i po-sebno primenljivi u klinickim studijarna. Medutirn, navedeni prognosticki modeli nisu dokazali klinicki znacaj u smislu poboljsanja rezultata lecenja kada su primenjivani sa ciljern individualizacije terapije. Stalni su pokusaji iznalazenja novih morfoloskih iii molekularnih markera koji bi irnali prognosticki znacaj.
Imunohistohemijski cinioci, ekspresija bcl-2, X vezanih inhibitora apoptoze, CDS, FOXP I, PKC-beta, ICAM 1, HLA DR, c-FLIP, povezuje se s losi-jom prognozorn, a ekspresija bcl-6. CO 1O. LMO 2 sa povoljnim ishodom [I].
Uvodenje monoklonskog anti-CD20 antitela ri-tuksimaba u terapiju DKBL dovelo je do znacajnog poboljsanja rezultata leccnja, a R-CHOP protokol ucinilo novim zlatnirn standardom prve linije tera-pije DKBL[8,9].
Cilj rada je utvrdivanje znacaja klinickih, labora-torijskih i imunohistohemijskih parametara u pro-gnozi toka i ishoda bolesti.
Difuzni krupnocelijski B-limfom (DKBL) pred-stavlja difuznu proliferaciju velikih neoplasticnih B-limfocita koja je veoma heterogena, kako na
klinickorn tako i na genetskom i molekularnom nivou. Ova razlicitost je uslovljena stanjern bolesni-ka, prosirenoscu bolesti, podtipom difuznog krup-nocelijskog Bvlimfoma, genetskim aberacijama, ek-spresijorn imutacijorn razlicitih gena. molekularnirn podgrupama definisanim profilom genske ekspresije [1]. To je i najcesci obi ik limforna i cini 30-40% svih limfoma kod odraslih [2].
U klasifikaciji limfoma Svetske zdravstvene or-ganizacije (WHO) u okviru DKBL navode se glavne morfoloske varijante: centroblastna, irnunoblastna, anaplasticna i 'l-Iimfocitima/histiocitima bogata va-rijanta, i kao retke varijante, plazmoblastni DKBL i
DKBL sa ekspresijom ALK proteina pune duzine [3]. Pored DKBL posebno su izdvojeni entiteti medijastinalni (timusni) krupnocelijski B-limfom, intravaskulni krupnocelijski B-limfom, i prirnarni efuzijski limforn [3]. Razlikovanje ovih podtipova je znacajno ne samo zbog prognoze toka i ishoda nego i zbog od luke 0 terapiji s obzirorn da su na primer plazmoblastni limforn i ALK+DKBL obicno C020 negativni te se ne moze ocekivati da odgo-yore na terapiju rituksimaborn.
Klinicki prognostick: faktori ukljuceni u interna-cionalni prognosticki indeks (IPI) koriste se za pro-cenu ishoda kod bolesnika sa DKBL preko IO go-dina [4]. Postoje pokusaj i modifikacije standardnog IPL kao sto su godinama prilagodeni IPI [5,6] i
172
Uzurov-Dinic V,i sar. Difuzni krupnocelijski B-limfomSkracenice
Rezultati
-Tabela1.Laboratorijski parametri u ispitivanoj grupi Fabela1.Laboratorv parameters in the studv group
14 2-1 24 38
razlika u prezivljavanju u odnosu na pol(p = 024) i
zivotno doba bolesnika (p=O,16).
Prosecno vreme do postavljanja dijagnoze je 2,6 (1-12) meseci, a B-simptomi su prisutni kod 76% bolesnika. Statisticka znacajnost, u odnosu na B-po-zitivne i B-negativne simptome nije utvrdena, iako postoji tendencija ka kracem prezivljavanju bole-snika sa B-simptomima(log-rank test p = 0,10).
Enzim LDH bio je povisen u 74%, a hemoglobin snizen kod 52% bolesnika. Sedimentacija je bila ubrzana kod 54%, a albumin snizen kod 20% bole-snika (Tabela I).
Primenom log-rank testa nije utvrden statisticki znacajan uticaj na prezivljavanje povisene konce-tracije LDH u serurnu, smanjene koncenkonce-tracije he-moglobina i snizene serumske koncetracije albumi-na.
Od ukupnog broja bolesnika, 78% je bilo 1IIII i
IV stadijumu bolesti pre pocetka lecenja (Tabela 2). Primenom log-rank testa uocena je tendencija ka statisticki znacajnoj razlici 1Iprezivljavanju izrnedu
bolesnika stadijuma III i IV (p=O,093), ali ne I pri drugim poredenjirna.
Tabela 2. Stadijurn bolesti (Ann Arbor) kod bolesnika sa di-fuznim krupnocelijskirn B-limfomom
Table 2. Ann Arbor staging ill patients with diffuse large 13-cell !vmphoma
Zastupljenost bolesti
.u
limfnim cvo~ovima iZI:o-sila je 70% (35 obolelih). Kod ostalih bolesnika (30%) bolest je zahvatila ekstralimfaticne organ~:Primenom log-rank testa lItvrdeno.Je. da t1~ postojI statisticki znacajna razlika 1I prezivljavanju u
od-nosu na zastupljenost bolesti II limfnim cvorovirna i ekstralirnfaticnim organima (p = 0.13), Od 50 boe-snika, njih 19 (38%) nije irnalo e~~st~al~odalJ~ll
bolest. Statisticki znacajna razlika u prezivljavanju poredenjern bolesnika sa samo nodalnorn
lokalizaci-jn :itolenika kod ko-ihje prisutna 1ekstranodalr a
lokalizacija nije utvrdena (p = 0.20), . v '
Testiranje S-IPI skora na ukupnorn broju uasih bolesnika pokazuju da je 38% nasih bolesnika u grupi visokog rizika (Tabela 3). Primenom log-rank testa utvdena je statisticki
znacajll~ ra~lika ~l
pre-zivljavanju poredenjern grupe sr~dnjeniskog 1sred-nje visokog rizika (p<0.04) (Grafikon 1 A).
Tabela 3. Distribucija bolcsnika prcma Standardnom Interna-cionalnomprognostickorn indeksu (S-IPl .~
Table 3. Distribution ofpatients accordingJ() ,':tulle/ore!
Inter-nationo! prognostic indexrS- IPI)
I -I :.;
II 7 1-1
III C) ](;
IV 30 60
UkupnolTotal 5U IOU
Stadijllll1/Stuge Bml oboklil1/.\'u old/semeL! 0,,,
erupe riZlkaRiskgroups hlktcmFac/or l3llIeSllIClfPUliC'IIJ.1('~I)I
Nizakll"01I" 0.1 Srednjenizak.\1ediIlJII 10\1" .2
\'ir~c1nie viso~!.IledillJIIhigh 3
___ Visok rizik/I-li!{h 4.:' ~4~.88 19.42 7.69 d..:1ruuon 165 66.40
- difuzni krupnocelijski B-limfom
- Rituksimab-Ciklofosfamid Hidroksidaunorubi-cin. Vinkristin (Onkovin), Prednizolon protokol - Rituksirnab-Ciklofosfamid, Hidroksidaunorubicin,
Vinkristin (Onkovin).Etopozid. Prednizolon protokol
- Ciklofosfarnid. Hidroksidaunorubicin. Vinkristin (Onkovin),Prednizolon - internacionalni prognosticki indeks
- standardni internacionalni prognosticki indeks - revidirani internacionalni prognosticki indeks - laktat-dehidrogenaza
- Labeledstreptavidinbiotin
DKBL R-CHOP R-CHOEP CHOP IPI S-IPI R-IPI LDH LSAB l-requencv (~lah-/f()rnIl1! res/Ills Se 27 (54%) 65.42 61 LDH ]7(74%) 74 5)4.5 HB 16 (52%) 123.18 121.50
Pararnetri" Uccstalcst pato- Aritmeticka Medijana Minimum Maksimum Standardna
Parameters loskih rezultata sredina Median Minimum ..vlaxrmum devijacija
Standard ski (SE, hemoglobin, laktat-dehidrogenaza (LDH), albumini), Internacionalni prognosticki indeks stan-dardni - S-IPI [4], revidirani - R-IPI [7], i imunohis-tohemijski (CD 20, bcl-2, Ki-67].
Ekspresija CD20, bcl-2 i Ki-67 proteina je odre-divana primenom imunohistohemijske metode LSAB (Labeled streptavidin biotin) i monoklonskog antitela na CD20, bcl-2 i Ki-67 (DAKO) pri cernuje ekspresija utvrdivana brojanjem pozitivnih celija na malom uvelicanju i primenom sledecih kriterijuma za pozitivnost: (+) > 80% pozitivnih eelija; .(+/.-) 50-80% pozitivnih celija, (-/+) 10-50% pozitivnih celija, (-) < 10% pozitivnih celija [10]. Pr.i.menjiva~
jc krjterijum za klini~k.i znacajnu ek~pre~ljubcl-2 I Ki-67 protema u slucaju pozrtrvnosti vece od 50% eel ija [II].
Ukupno vreme prezivljavanja je odredivano .o.d momenta postavljanja dijagnoze do Vreme!la.lspltl-vanja iii smrtnog ishoda. Odgovor na lecenje je oce-njivan prema kriterijumima Internacionalne radne f,rupe [12].
. Za obradu podataka koriscene su statisticke me-tode: deskriptivna statistika, Fiserov egzaktni test, Kaplan-Meier test, log-rank test. Za st'.l~isticku ana-lizu koriscen je programStatisticaverzija7.1.
200 90 Albumini 10(20%) 40.65 40 26.20 *Se>40mm/lh, LDH>'<,Hb <" 120g/J.albumin <"35g/l
'ESR>40mm/lh, LDH>N, Hb<"120g/J. albumin <35g/l
Retrospektivno ispitivanje sprov~denoje kod 50 bolesnika lecenih od DKBL u periodu od januara
2000. do februara 2007. godine. Grupu je cinilo ,20
zena i 30 muskaraca, prosecne starosti 54.godme (od 22 do 83 godinc) pri cernu je 18.bolesl~lka sta-rje, a 32 ~ol.;;sni~~mlade ad 60 g~dl~~a..Pnm~n?m
Med Preg12009; LXII (3-4): 171-176. Novi Sad: mart-april. 173
Tabela 4. Distribucija bolesnika prema Revidiranom intern a-cionalnornprognostickorn indeksu (R-IPI)
Table 4. Distribution ofpatients according to Revised Inter-national prognostic index (R-IPI)
Grupe rizika,Risk groups Faktor/Factor Bolesnici/Patients(%)
Vrlodobar/T'er)'good a 2
Dobar/Good 1,2 36 Los/Poor 3.4.5 62 Prezivljavanje o Umrli + Zivi 1.0 0,9 :f: 0,8 Q) > ;~ 0,7
a.
o ~ 0,6 :::lrank testa nije utvrdena statisticki znacajna razlika u prezivljavanju u odnosu na pozitivnost bcl-2 za ukupnu grupu bolesnika (p = 0,68). a ni za bole-snike lecene samo R-CHOP i R-CHOEP terapijorn (p=0,83). Poredenjem bolesnika sa znacajnorn bcl-2 pozitivnoscu i bolesnika bez znacajne bcl-2 pozitiv-nosti nije utvrdena statisticki znacajna razlika u po-stignutim kornpletnim remisijama primenorn Fisero-vog egzaktnog testa (p=0,45).
U odnosu na ekspresiju Ki-67 koja je odredena kod 29 bolesnika, 10% je bilo negativno, 28% je bi-10 slabo do srednje pozitivno, a 62% je bilo izra-zito pozitivno. Statisticka znacajnost u prezivljava-nju u odnosu na ekspresiju Ki-67 nije utvrdena (log-rank test p= 0,49).
Ciklofosfamid, Hidroksidaunorubicin, Vinkristin (Onkovin). Prednizolon (CHOP) i Ciklofosfamid, Hidroksidaunorubicin, Vinkristin (Onkovin), Pred-nizolon-slicnirn protokolom (CHOP-like) leceno je 28% nasih ispitanika, a protokolom
Rituksimab-0,5
0,4
Prezivljavanje (Kaplan-Meier) o Umrli + Zivi 0,8 1,0 ...,...l..- + -...~ .... '"'~""I----+<'+++--++t---+
- S-IPI2 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 ... S-IPI 3 Vreme u mesecima 0,3L..-_~~_~_~~_~_ _~ _ ~ - - - 'A.
0 ~ 0.6 > iN ~ 0.4 o CD '0 :::l 0,2 Prezivljavanje (Kaplan-Meier) o Umrli + Zivi D,SA
0,0 - K R 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Ostali ishodi Th Vreme u mesecima Prezivliavanje o Umrli + ZiviGrafikon 1. A) Prezivljavanje bolesnika po gruparna rizika Standardnog internacionalnogprognostickogindeksa (S-IP!)B) Prczivljavanje bolesnika po grupama rizika Revidiranog Inter-nacionalnog prognostickogindeksa (R-IPI)
Graph J. A) Survival according to Standard International prognostic index risk groups (S- IPf) B) Survival according to Revised International prognostic index risk groups (R-IPI)
Ispitivanjern R-IPI skora ustanovljeno je da62~0
nasih bolesnika irna losu prognozu (Tabela 4).
PrJ-menorn log-rank testa utvrdena je statisticki
znacaj-na razlika u prezivljavanju poredenjern grupe bole-snika sa dobrorn i losorn prognozom (p= 0,03) (Grafikon 1 B).
Od ukupnog broja bolesnika kod kojih je imu.no-histohemijski ispitivana ekspresija bcl-2 proterna, 57% je bilo pozitivno. Medutim, prirnenorn
log-0.2 0,4 0,1 30 40 50 60 70 80 9Q 100 Vreme u mesecima 10 20 1.0
g
::
~,
'".~.
0,7 '1>-.--+1+-;11,...,11>--+1- + + 1 1 - - - +Grafikon 2. A) Prezivljavanje U odnosu na ishod terapije 81 Ukupno prczivljavanje bolesuika sa difuznim krupnocclij-kim 8-1irnfomom
Graph2.A) Survival according to treatment response B) Over-all survival in patients with diffuse large B-c.ell lymphoma
0,3 ~ 0,6 ;o:j l!!0,5 a. 0.0'-'-_~_~_~_~_~_~_~_~_~_._.J
B
- R-IPI2 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 R-IPI 3 Vreme u mesecimaS°,4
174
Uzurov-Dinic V, i sar. Difuzni krupnocelijski B-IimfomC iklofosfarnid, Hidroksidaunorubicin, V inkristin (Onkovin), Prednizolon (R-CHOP) i Rituksirnab-Ciklofosfamid, Hidroksidaunorubicin, Vinkristin (Onkovin), Etopozid, Prednizolon (R-CHOEP) 72%. Prema log-rank testu nije utvrdena statisticka znacajna razlika u prezivljavanju poredenjem bole-snika lecenih protokolom CHOP i CHOP-like i bolesnika lecenih R-CHOP i R-CHOEP protokolom (p = 0,98).
Kompletna remisija (kompletna nepotvrdena)je postignuta kod 74% bolesnika, parcijalna remisija u 9%, a stabilna bolest iii progresija bolesti u 15%. Kod jedne bolesnice doslo je do smrtnog ishoda u prvom mesecu lecenja, Kod 4 bolesnika nije mo-guca evaluacija terapijskog odgovora jer su napu-stili lecenje. Log-ranktestom utvrdena je statisticki znacajna razlika (p=0,0052) u prezivljavanju iz-medu obolelih kod kojih je postignuta kompletna re-misija i obolelih sa drugim ishodom terapije (Gra-fikon 2 A).
Medijana pracenja bolesnika iznosila je 19,5 me-seci, od 1 do 84 meseci. Ishod kod nasih bolesnika pokazuje sledece: od 50 bolesnika, zivo je 35 (70%), izgubljen kontakt sa 6 (12%), a 9 (18%) bolesnika je umrlo. Verovatnoca ukupnog peto-godisnjeg prezivljavanja kod nasih bolesnika sa DKBL je 69% (Grafikon 2 B).
Diskusija
Ispitivanjem kod obolelih od DKBL pokusali srno da utvrdima prognosticki znacaj klinickih, laboratorijskih i imunohistohemijskih parametara i njihovu klinicku primenljivost kod nase bolesnicke populacije.
Distribucija bolesnika po polu i starosti II ispiti-vanoj populaciji ne razlikuje se bitnije od podataka iz literature [13-15]. Kod obolelih od DKBL
cesca
je zastupljenost muskeg pola i starijeg zivotnog doba. U nasoj grupi nije bilo statisticki znacajne razlike u prezivljavanju u odnosu na zivotno doba. Razlog za ovo je verovatno manj i broj ispitanika u nasoj grupi u poredenju sa velikim multicentricnirn studijama koje su utvrdile prognosticki znacaj zivot-nog doba [4,5,7,16].
Nasi bolesnici se javljaju kada je bolest uznapre-dovala sa B-simptomima prisutnim kod 78% obo-lelih, dok po podacima iz literature, B-simptome ima manje od 50% bolesnika [4]. Veoma veliki broj obolelih (78%) dijagnostikovan je 1I III i IV
stadi-jumu bolesti prema Ann Arbor klasifikaciji, sto ta-kode ukazuje da je dijagnoza bolesti veoma kasno postavljena. Prema podacima iz literature, III i IV stadijum bolesti nalaze se kod ne vise od 50% bole-snika [16,17]. lako mi ne nalazimo statisticki zna-cajnu razliku u prezivljavanju u odnosu na stadijum bolesti, ipak postoji tendencija ka razlici u pre-zivljavanju izmedu bolesnika stadijurna III i IV. U velikim studijama dokazan je prognosticki znacaj stadijuma bolesti [4-6]. Zbog malog broja bolesnika u grupi obolelih stadijuma I i II umanj ila je znacaj
statistickog ispitivanja. Cinjenice 0 uznapredovaloj
bolesti kod nasih bolesnika namecu zakljucak 0 po-trebi rada na unapredenju zdravstvene sluzbe od pri-marne do tercijarne, kao i na edukacij i stanovnistva. Povisen nivo enzima laktat-dehidrogenaze, snizen nivo hemoglobina i ubrzana sedirnentacija nalaze se kod vise od polovine obolelih, sto je slucaj i kod bolesnika u drugim studijama [17-191madaje broj obolelih sa snizenim nivoom albumina manji u nasoj grupi bolesnika i iznosi oko 20%.
U odnosu na ekspresiju imunohistohemijskog markera bcl-2 nije utvrdena statisticki znacajna razlika u prezivljavanju. Dosadasnja ispitivanja prognostickog znacaja ekspresije antiapoptoickog proteina bcl-2 dala su protivrecne rezultate. Neke studije su pokazale nepovoljan prognosticki znacaj prisustva bcl-2 proteina [16-19], dok druge studije ne potvrduju ovaj nalaz [20.21]. Dodatni problem je sto su u navedenim studijama korisceni razliciti kriterijumi za pozitivnost bcl-2 irazlicite metode za njegovo utvrdivanje.
Visok proliferativni indeks ispitivanjern ek-spresije Ki-67 irnalo je 62% ispitanih bez uticaja na prezivljavanje. Rezultati ispitivanja ekpresije Ki-67 su kontroverzni, a visoka ekspresija Ki-67 bila je znak lose [22], dobre prognoze [23]. iii nije imala uticaj na prezivljavanje [24]. Nas nalaz se moze ob-jasniti i cinjenicorn da agresivni, visoko prolifera-tivni tumori cesto dobro reaguju na terapiju. Pored navedenih imunohistohemijskih parametara ispiti-van je prognosticki znacaj drugih imunohistohe-mijskih, genetskih i rnolekulskih cinilaca [I]. rnedu kojima je II poslednje vrerne veliki znacaj dat ispiti-vanju profila genske ekspresije. Ovorn metcdom kod bolesnika sa DKBL utvrdene Sll dye osnovne
grupe [25]. Prva grupa je porekla genninativnog centra(germinative center GC like), a druga porekla aktivisanih B-limfocita (activated B-cell-ABC-like), kao itreca grupa cije je poreklo nejasno definisano [26,27]. Druga grupa je imala losiju prognozu II od-nosu na prvu grupu [25]. Medutim, primena rituksi-maba II lecenju izbrisala je ovu razliku [28].
Vrsta primenjene terapije (CHOP i CHOP-like versus R-CHOP i R-CHOEP) nije statisticki znacaj-no uticala na prezivljavanje 1I nasem ispitivanju. Ova razlika u odnosu na publikovane rezultate ve-likih studija [7,8], kao i rezultate domacih autora [29] verovatno je posledica manjeg broja ispitanika kod nas.
Prognosticki znacaj su i Ll nasoj grupi pokazali standardni i revidirani internacionalni prognosticki indeks. Internacionalni prognosticki indeksi SLl sire-ko prihvaceni prognosticki sistemi 1I DKBL [4-7]. sto potvrduje i nase ispitivanje.
Kompletna rernisija je postignuta kod 74% bole-snika i pokazano je statisticki znacajno duze pre-zivljavanje ove grupe u odnosu na bolesnike s dru-gim terapijskirn ishodirna. Ovo je 11 skladu sa
poda-cima iz literature koji ukazuju na veorna losu prog-nOZLl bolesnika kod koj ih nije postignuta kornpletna rernisija [30]. Kompletnu remisiju moguce je
Med Pregl 2009; LXII (3-4): 171-176. Novi Sad: mart-april. 175
preciznije odrediti primenom pozitronske errusione
tomografije sa [18FJfluoro-2-deoksi-O-glukozom (FOG-PET) nakon sprovedene terapije [31 ,32J iIi u ran oj fazi lecenja [33J. Na osnovu FOG-PET razvi-jaju se strategije individualizacije lecenja u ranijim fazama nakon sprovedenih dva do cetiri ciklusa terapije.
Zakljucak
Nasi rezultati su jasno pokazali da Internacio-nalni prognosticki indeks, standardni i revidirani imaju prognosticki znacaj i da je njihova primena opravdana i kod nase populacije bolesnika.
Pot-vrdena je i cinjenica da bilo koji terapijski ishod osim kompletne remisije ima veoma nepovoljnu prognozu. Neophodno je dalje pracenje ove popu-lacije bolesnika uz ukljucivanje novih bolesnika kako bi se u duzem vremenskom periodu i na vecern broju ispitanika realnije sagledao znacaj ispitivanih parametara. Sem toga, uvodenjern novih dijag-nostickih procedura kao sto je pozitronska emisiona tomografija sa [18FJ fluoro-2-deoksi-O-glukozom sken i preciznij im klasifikovanjem difuznog krup-nocelijskcg B-limfoma mozda cerno u buducnosti moci da lecenje prilagodimo bolesniku i da postignemo bolje rezultate.
Literatura
I. Stein H. How to translate molecular prognostic markers into clinical practice. Hematology education: the education pro-gram for the annual congress. Copenhagen: European Hematol-ogy Association: 2008:2:336-8.
2. Salles G. Treating diffuse large B-cel1 lymphoma: opti-mising the use of anti-CD20 antibodies. Hematology education: the education program for the annual congress. Copenhagen: European Hematology Association: 2008:2:339-46.
3.Brunning RD. Bennett JM. Flandrin G. Matutes E. Head D. Vardiman JW. et al. Mature B-cell neoplasms. In: Jaffe ES. Harris NL Stein H. Vardiman JW. editors. World Health Or-ganization classification of tumours: pathology and genetics of tumours of haemutopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC Press: 200I.p. 171-80.
4. The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. N EnglJ Med. 1993:329:987-94.
5. Shipp MA. Prognostic factors in aggressive non-Hod-:;kin's lymphoma: who has 'high-risk' disease') Blood 1994:83:
1165-71.
6. Hamlin PA. Zelcnetz AD. Kewalramani T. Qin J. Sa-tagopan JM. Verbcl D. et al. Age-adjusted International Prog-nostic Index predicts autologous stem cell transplantation outcome for patients with relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphoma. Blood 2003: 102: 1989-96.
7.Sehn LH. BerryB.Chhanabhai M. Fitzgerald e.Gill K. Hoskins P. et al. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP Blood 2007: I 09: 1857-61.
8. Fcugier P. Van Hoof A. Sebban e. Solal-Celigny P. Bouabdallah R. Ferrne C. ct al. Long-term results of the R-CHOP study in the treatment of elderly patients with diffuse l;l ..geBvce'J lymphoma: a study by the Groupe d'etude des lyrn-phornesdel'adulte.J Clin Oncol. 2005:23:4117-26.
9. Pfeundschuh M. Trumper L Osterborg A. Pettengell R. Trneny M. ImrieK.etal.CHOP-like chemotherapy plus rituxi-mab versus CHOP-like chemotherapy alone in young patients with good prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: a random-ized controlled trial by the MahThera International Trial (M!nT) Group. Lancet Oncol 2006:7:379-91.
10. Bain B.Clark D. Lampert I. Wilkins B. Bone marrow pathology. 3rded. Oxford: Blackwell Publishing; 2001.
11. Grange F. Petrella T. Beylot-Barry M. Joly P. D'lncan M.Delaunay M. et al. Bel-2 protein expression is the strongest independent prognostic factor of survival in 'primary cutaneous large B-cel! lymphomas. Blood 2004:103:3662-8
12. Cheson BD. Horning SJ. Coiftier B, Shipp MA. Fisher RI. Connors .1M. et al. Report of an International workshop to standardize response criteria for non-Hodgkins lymphomas. J Clin Onco! 1999:17:1244-53.
13. Menendez P. VargasA. Buenoe.Barrena S. Almeida J. De Santiago M. et al Quantitative analysis of Bcl-2 expression ill normal andleucernic human B-cell differentiation Leukemia 2004:18:491-8.
14. Winter.TN. Andersen .J. John RC. Krajewski S. Variako-jis D. Bauer KD. et al. Bcl-2 expression correlates with lower proliferative activity in the intermediate- and high-grade non-hodgkins lymphomas: an Eastern cooperative oncology group and Southwest oncology group cooperative laboratory study. Blood. 1998:9:1391-8.
15. Sweeten ham JW. Diffuse large Bvccll lymphoma: risk stratification and management of relapsed disease Hematology 2005 :2005 :252-9.
16. Maartensea E. Kramerb MHH. Le Cessicc S. Kluin-Nelernansd .Ie. Kluine PM. Snijderf S. et al, Lack of prognostic significance of bel2 and p53 protein ovcrexpression in elderly patients with diffuse large B-cell non-Hcdgkinslymphoma: re-sults from a population-based non-Hodgkius lymphoma regis-try. Lcuk Lymphoma 2004:45:101-7.
17. Gascoyne RD. Adomat SA, Krajewski S. Krajewska M. Horsman DE. Tolchcr AW. ct al. Prognostic significance of Bcl-2 protein expression and Bcl-2 gene rearrangement in dif-fuse aggressivenon-Hodgkinslymphoma. Blood 1997:90:244-51.
18. Hill ME. Macl.ennan KA. Cunningham DC. Vaughan Hudson B. Burke M. Clarke P. et al. Prognostic significance of Bcl-2 expression and Bcl-2 major breakpoint region rearrang-ment in diffuse large cell non-hodgins lymphoma. Blood, 1996: 88: 1046-51.
19. Olivier H. Haioun C. Lepage E. d'Agay MF. Briere J. I.avignac C. et al. Prognostic Significance or BcI-2 protein ex-presion in aggressive non-Hodgkins lymphoma. Blood. 1996: 87:265-72.
20. Wilson WHo Teruya-Feldstein J. rcsl T. Harrisc. Stein-berg SM. Jaffe ES. et al. Relationship of p53. Bcl-2. and tumor proliferation to clinical drug resistance in non-I lodgkins I; 111-phornas. Blood 1997:89:601-9.
176 Uzurov-Dinic V,i sar.Difuzni krupnocelijski B-Iimfom
21. Piris MA, Pezella F, Martinez-Montero Jc, Orradre JL, Villuendas R, Sanchez-Beato M, et al. P53 and Bcl-2 expres-sion in high-grade B-cell lymphomas: correlation with survival time. Br J Cancer 1994:69:337-41.
22. Jerkeman M. Anderson H. Dictor M. Kvaloy S. Aker-man M. Cavallin-Stahl E. Assessment of biological prognostic factors provides clinically relevant information in patients with diffuse large B-cell lymphoma: a Nordic lymphoma group study. Ann Hematol 2004: 83(7):414-9.
23. Hasselblom S. Ridell B. Sigurdardottir M, Hansson U. Nilsson-Ehle H. Andersson P. Low rather than high Ki-67 pro-tein expression is an adverse prognostic factor in diffuse large B-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2008:49(8): 1501-9.
24. Llanos M. Alvarez-Arguelles H, Aleman R. Oramas .I. Diaz-Flores L.Batista N. Prognostic significance of Ki-67 nu-clear proliferative antigen, Bcl-2 protein. and p53 expression in follicular and diffuse large B-cell lymphoma. Med Oncol 2001;18(1): 15-22. ,
25. AlizadehA.Elsen M, DavisR.Ma C. Lossos IS, Rosen-wald A.et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 2000:4051 :503-11.
26. Rosenwald A. Wright G. Chan Wc, Connors JM. Campo E. Fisher RI. et a!' The use of molecular profiling to pre-dict survival after chemotherapy for diffuse large B-cell lym-phoma. N Engl.IMed 2002:346: 1937-47.
27. Wright G. Tan B, Rosenwald A, Hurt E. Wiestner A. Staudt L. A gene expression-based method to diagnose clini-cally distinct subgroups of diffuse large B cell lymphoma. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:9991-6.
28. Nyman H. Adde M, Karjalainen-Lindsberg ML. Taski-nen M. Berglund M: Amini RM. et al. Prognostic impact of irn-munohistochernically defined germinal center phenotype in dif-fuse large B-cell lymphoma patients treated with immune-chemotherapy. Blood 2007:I09:4930-5.
29. Mihaljevic B. Sretenovic S. Jancic-Nedeljkov R. Jan-kovic S. Andelic B. JaJan-kovic Li, i dr. Rezultati visegodisnjeg pracenja bolesnika sa difuznim B krupnocelijskirn limfornom (DBKL) lecenih CHOP/CHOPLIKE hemioterapijom± rituxima [abstract]. Bilt Hematol 2007:35(3):4~.
30. Haw R. Sawka CA, Franssen E. Berinstcin NL. Signifi-cance of a partial or slow response to front-line chemotherapy in the management of intermediate-grade or high-grade non-Hodgkin's lymphoma: a literature review . .I Clin Oneal 1994: 12:1074-84.
31. Mikhaeel NG. Timothy AR. O'Doherty MJ. HaiJ! S. Maisey MN. 18-FDG-PET as a prognostic indicator in the treat-ment of aggressive non-Hodgkin's lymphoma-comparison with
CT.Leuk Lymphoma 2000;39:543-53.
32. Spaepen K. Stroobants S. Dupont P. Van Steenweghen S. Thomas J. Vandenberghe P. et a!' Prognostic value of posi-tron emission tomography (PET) with fluorine-l~ fluorodeoxy-glucose ([18F]FDG) after first-line chemotherapy in non-Hod-gkin's lymphoma: is [18F]FDG-PETa valid alternative to con-ventional diagnostic methods').JClin Oneal 200I:]9:414-9.
33. Haioun C. lui E. Rahmouni A. Brice P. Rain .rD. BeI-hadj K. et a!' [I8F]fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography (FDG-PET) in aggressive lymphoma an early prognostic tool for predicting patient outcome. Blood 2005: 106: 1376-81.
Summary Diffuse large B-cell lymphoma is an aggressive type of
lym-phoma, potentially curable, with heterogeneous prognosis. The aim of this study was to determine prognostic significance ofclinical, laboratory and immunohystochemical factors. The retrospective study was done in 50 patients with diffuse large B-cell lymphoma. The following parameters were investi-gated: demographic (age, sex), clinical (time to diagnosis, B symptoms, clinical stage), laboratory (erythrocyte sedimenta-tion rate, haemoglobin, lactate dehydrogenase, albumine), standard and revised international prognostic index, and im-munohystochemical parameters, cluster designation 20. B-cell-2, and Ki67 expression.
There were 20 females and 30 males, their average age being 54 (22-83)years. The majority of patients had advanced dis-ease: B symptoms in 76%, III and IV stage in 78%, increased lactate dehydrogenase in 74%,high risk standard international prognostic index in62%ofpatients. B-cellieukemia/(vmphoma 2 expression was found in 57%, and high Ki67 in 62% of
patients. Rituximab-Cyclophosphamide. Hydroxydaunornb.cin. I'incristine. Prednisolone and Rituximcb-Cyctophosphamide. Hydroxydaunorubicin, Vincristine. Etoposide. Prednisolone were conducted in 72% (36), and Cyclophosphamide. Hydroxy-daunorubicin. Vincristine, Prednisolone and Cyclophos-phamide, Hydroxydaunorubicin, Vincristine, Prednisolone-like treatment in28% (I-i) ofpatients. The complete remission rate was 7.f%,and the partial remission rate was 9% Asignificant difference in survival was found between low intermediate and high intermediate S-IPI risk groups. good and bad risk. R-IPI. and patients with complete remission and patients With other treatment responses. The other parameters. including Bcl-Z and Ki67 expression, and type a/treatment did not show significant
influence on survival. The expected jive-year survivalIWS 69
%J ,
u.
Our results have shown that international prognostic Index,
and complete remission status have prognostic significance in
diffuselarge Bvcelllymphomas.
Keywords: Lymphoma, Large B-Cell, Diffuse; Prognosis; Survival Analysis; Severity of Illness Index: Retrospective studies Rad je primljen 29. IX 2008.
Prihvacen za stampu 21.X 2008.
