Top PDF Inconclusive Diagnosis of Cystic Fibrosis After Newborn Screening

O benznidazol é único fármaco aprovado no Brasil para o tratamento da doença de Chagas e está disponível sob a forma de comprimido de uso adulto e pediátrico de liberação imediata. Sabendo-se que as formas de liberação prolongada possuem vantagens como a redução de efeitos adversos e o aumento da adesão terapêutica, o objetivo deste trabalho foi investigar por ensaios de liberação in vitro formas farmacêuticas de liberação prolongada e confrontá-las com resultados dos comprimidos de liberação imediata. Para isto, foram obtidos três lotes de liberação prolongada (LBI, LBII e LBIII) utilizando os polímeros hidroxipropilmetilcelulose K100LV, K100M e K4M, respectivamente. O estudo de dissolução realizado avaliou quatro tipos de meios de dissolução: tampão pH 1,2; tampão pH 1,2 adicionado de 1% de lauril sulfato de sódio; fluido biorrelevante gástrico em jejum (FASSGF); FASSGF por 4h e fluido biorrelevante intestinal em jejum (FASSIF) nas horas seguintes. Modelos cinéticos de ordem zero, primeira ordem, Higuchi, Korsmeyer-Peppas e Peppas-Sahlin foram utilizados para avaliar o mecanismo da liberação in vitro, enquanto que o teste ANOVA univariada e fatores f1 e f2 foram utilizados para avaliar a similaridade dos perfis. Estudos in vivo foram realizados por grupo de pesquisa da UNESP, sendo utilizados os dados obtidos para estimar a correlação in vitro/in vivo. Os testes de controle de qualidade descartam o lote LBI por não atender ao critério de uniformidade de conteúdo, enquanto que os lotes LBII e LBIII demonstraram atender aos critérios de qualidade. Os estudos de dissolução constataram o aumento do tempo total de liberação de 2 h em comprimidos comerciais para 24-72 h nos lotes LBII e LBIII. O ajuste a modelos cinéticos sugeriu a liberação do fármaco por mecanismos de relaxamento polimérico e difusão fickiana. Os métodos avaliados de dissolução mostraram-se discriminativos em relação aos resultados de ANOVA univariada e fator f1 e f2. Foi possível estabelecer uma correlação de nível A para os comprimidos pediátricos e para o lote LBIII de dissolução prolongada, sendo o método II de dissolução o que refletiu melhor as condições in vivo. Dessa forma, o projeto contribuiu com o desenvolvimento de uma nova forma farmacêutica de liberação prolongada, assim como o estabelecimento de correlação in vitro/in vivo.

A doença de Chagas é classificada pela Organização Mundial de Saúde como uma doença negligenciada, que não dispõe de tratamentos eficazes ou adequados. Ao enfrentar esse problema, os países atingidos por essas endemias têm com a sua população um custo elevado em decorrência das co-morbidades trazidas por essas enfermidades. Apesar de não ser o fármaco ideal, devido à sua toxicidade e baixa solubilidade, o benznidazol (BNZ) é o fármaco utilizado no tratamento da doença de Chagas e o único comercializado em diversos países da América do Sul. As dispersões sólidas (DS), sistemas estruturados de sólidos em que o fármaco está disperso em uma matriz biologicamente inócua, têm sido utilizadas para aumentar a solubilidade de fármacos pouco solúveis. Polímeros hidrofílicos também têm sido amplamente utilizados como carreadores por apresentar baixo custo e alta solubilidade, além da aplicação farmacêutica como agentes moduladores de liberação na preparação de comprimidos. Diante do exposto, o objetivo desse trabalho foi desenvolver e caracterizar um sistema de DS de BNZ e polivinilpirrolidona (PVP) e posterior incorporação do produto em uma matriz de hidroxiprometilcelulose (HPMC) para desenvolvimento de um comprimido de liberação prolongada para o tratamento da doença de Chagas, partindo de um estudo de fotoestabilidade direta e indireta do fármaco como critério de escolha para seleção dos excipientes utlizados na formulação. As DS obtidas foram avaliadas por técnicas de análises térmica, espectros de infravermelho e perfil de dissolução, que comprovaram a eficiência do sistema no incremento de solubilidade do BNZ. A rota degradativa proposta no estudo de fotoestabilidade mostrou que o BNZ sofre fotólise direta, não sendo observados novos produtos de degradação após irradiação eletomagnética (REM) nas misturas com os excipientes, estes apenas influenciaram na sua velocidade da degradação. A liberação do BNZ da matriz aconteceu pelo mecanismo de erosão nas duas formulações do comprimido desenvolvidas (25 e 35% de HPMC), entretanto a formulação com 25% do polímero mostrou maior tendência em manter estável a liberação do fármaco até alcançadas 12hs no ensaio de dissolução, ponto em que 100% do fármaco foi liberado.

O parasita Trypanosoma cruzi é o agente etiológico da doença de Chagas, que figura como um dos graves problemas de saúde pública de países em desenvolvimento. Único fármaco disponível para a terapêutica da doença de Chagas, o benznidazol (BNZ) é um derivado 2- nitroimidazol com largo espectro de atividade farmacológica antiparasitária. Entretanto, o BNZ apresenta entraves biofarmacotécnicos: grandes doses administradas, tratamentos prolongados, a alta incidência de reações adversas; tudo devido a sua baixa solubilidade aquosa, uma vez que pertence à classificação biofarmacêutica de classe II. O papel da tecnologia farmacêutica é, então, prover alternativas capazes de incrementar a solubilidade do BNZ e modular sua liberação a fim de obter um tratamento alternativo de maior qualidade e com maior aceitação pelo paciente. Neste contexto, o presente trabalho objetivou desenvolver Drug Delivery Systems (DDS) à base de BNZ e do excipiente inovador Zeolitic Imidazolate Framework (ZIF-8), a fim de utilizá-lo nos estudos de pré-formulação de forma farmacêutica de liberação prolongada para o tratamento alternativo da doença de Chagas. Os sistemas foram obtidos em diferentes proporções molares após otimização de um método ex situ de incorporação do fármaco. A maior eficiência de incorporação foi o critério escolhido para a seleção do melhor DDS. Em seguida, foram realizadas diferentes caracterizações físico-químicas visando avaliar a formação do sistema e a cinética de liberação in vitro do fármaco através de ensaios de dissolução e diálise sob condições sink e non-sink. Para fins comparativos, foram utilizadas misturas físicas na proporção molar de 1:1. Os dados de liberação foram analisados através da área sob a curva (AUC) e ajuste dos resultados quanto aos métodos modelo-dependente e -independente. O sistema BNZ:ZIF-8 1:1 (mol:mol) obtido em acetona foi o selecionado

A doença de Chagas, considerada uma doença negligenciada, apresenta-se como um importante problema de saúde pública, afetando aproximadamente 8 milhões de pessoas, em 21 diferentes países do mundo. Apesar de sua importância, a doença de Chagas não possui um tratamento medicamentoso eficaz, especialmente na sua fase crônica. Uma das alternativas mais promissoras para o tratamento dos pacientes chagásicos pode estar na quimioterapia combinada, com destaque para o efeito sinérgico encontrado entre benznidazol (BNZ) e outros derivados azólicos, como itraconazol (ITZ). Neste contexto, a utilização de sistemas multiparticulados, como péletes, fornece uma grande flexibilidade na combinação de diferentes dosagens dos fármacos e constituem sistemas muito adequados para a modificação de sua liberação. Este trabalho teve como objetivo a elaboração de péletes de BNZ e ITZ por extrusão-esferonização para o tratamento da doença de Chagas em terapia dose fixa combinada. Os estudos de compatibilidade realizados utilizando análise térmica e outros ensaios auxiliares evidenciaram a compatibilidade de ITZ com os excipientes MgST, ciclodextrinas, MCC e NaCrosc, enquanto que o BNZ mostrou-se compatível com os materiais CMC, NaCrosc, NaGlico e PEG. Em contrapartida, as associações de ITZ com PVP e HPMC são incompatíveis e potencialmente instáveis. Os estudos de compatibilidade conduzidos entre os fármacos BNZ e ITZ mostraram forte interação física com repercussões na estabilidade química desses compostos. Esse resultado condicionou o processamento farmacêutico utilizado na sequencia do estudo, optando-se por elaborar péletes de cada um dos fármacos separadamente. Os péletes de BNZ e ITZ foram elaborados utilizando os fármacos na forma de micropartículas, de forma a otimizar a sua dissolução. Os péletes de microcristais de BNZ apresentaram características físico-químicas apropriadas, formato cilíndrico, excelentes propriedades de fluxo e rápida desintegração e dissolução. O uso de NaCrosc e PEG demonstrou um bom desempenho em promover uma rápida desintegração desses péletes. Os péletes elaborados com microcristais de ITZ mostraram igualmente características físico-químicas e farmacopeicas adequadas, apresentando desintegração praticamente instantânea, devido ao elevado percentual de NaCrosc na formulação. Dessa forma, o estudo conduzido obteve êxito em desenvolver sistemas multiparticulados de BNZ e ITZ que podem ser facilmente combinados em diferentes proporções, possibilitando estudos futuros em terapia dose fixa combinada para o tratamento da doença de Chagas.

A tripanossomíase americana é uma zoonose causada pelo Trypanosoma cruzi (T. cruzi). Há 16 a 18 milhões de pessoas infectadas nas Américas, com mais de 100 milhões expostas ao risco de infecção, sendo considerada endêmica na América Latina. Além da transmissão vetorial, há também a transmissão oral, por transfusão sanguínea e congênita (mãe para filho). Os lactentes e as crianças são tratados a partir de preparações extemporâneas do comprimido de benznidazol 100 mg. O objetivo principal desta pesquisa é o desenvolvimento de uma formulação pediátrica líquida (suspensão) e outra sólida (comprimido) para o tratamento da doença de Chagas em lactentes e crianças. Foi avaliado em laboratório diferentes formas de manipular as preparações extemporâneas a partir do comprimido de 100 mg do benznidazol e implicam em grande variabilidade de dose administrada, sendo a preparação, a partir da pulverização do pó, ajustada por peso, este ressuspenso em água e administrado com seringa dosadora, é a forma com menor variação. Foi realizada a caracterização físico-química e do estado sólido do insumo farmacêutico ativo benznidazol, os cristais apresentaram baixa solubilidade em água, não apresentam polimorfos e é constituído por partículas finas. O estudo de solubilidade realizado para o benznidazol definiu os meios de dissolução em “condição sink”, sendo selecionado o meio composto por suco gástrico + laurilsulfato de sódio1%. No estudo de degradação forçada, o benznidazol, após 30 dias, apresentou-se degradado na solução de peróxido a 3%. Este também é sensível a luz. Foi desenvolvido e validado o método indicativo para estudo de estabilidade. Foram desenvolvidas as formulações de suspensão de benznidazol a 2% e o comprimido de benznidazol a 12,5 mg, utilizando os estudos de planificação qualitativa e quantitativa de excipientes e acompanhadas através dos parâmetros de controle de qualidade. As formulações estão em estudo de estabilidade acelerado e de longa duração. Os resultados de estabilidade referente a 06 meses, farão estas formulações potenciais opções de tratamento da doença de Chagas em lactentes e crianças com garantia de precisão de dose.

Estima-se que a prevalência global da doença de Chagas seja de 9,8 milhões de pessoas infectadas. Cientistas de todo o mundo têm trabalhado no desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas para o tratamento desta doença, da descoberta de novos alvos bioquímicos ao desenvolvimento de novas moléculas com potencial ação anti-T. cruzi. Inúmeros agentes quimioterápicos já foram e estão sendo testados, desde a descoberta da doença em 1909 por Carlos Chagas. A terapêutica atual tem como fármaco de escolha o benznidazol na forma farmacêutica comprimido de liberação imediata. Disponibilizar tal forma farmacêutica ao mercado, com qualidade e baixo custo, se faz vital para a continuidade do tratamento já disponibilizado aos pacientes infectados, contudo esta forma farmacêutica não favorece a administração em neonatos, crianças e idosos. Este trabalho objetivou o desenvolvimento de sistemas de vetorização de fármaco para comprimidos de liberação imediata e prolongada a base de benznidazol. Procedeu-se a caracterização e o estudo de compatibilidade de pré-formulados a base do antichagásico benznidazol, por meio de técnicas espectroscópicas, termoanalíticas e cromatográficas, como RMN-H 1 , IV, TG, DTA, DSC, CLAE, além de ferramentas analíticas como a equação de Vant’t Hoff e o modelo de Ozawa. O desenvolvimento farmacotécnico das formas farmacêuticas propostas neste trabalho foi baseado em um planejamento quali-quantitativo dos excipientes visando à obtenção de formas farmacêuticas com qualidade e baixo custo, ambos os produtos obtidos utilizaram a compressão direta como processo tecnológico. Os controles físico-químicos de qualidade dos produtos obtidos seguiram o preconizado nos compêndios oficiais, além de métodos analíticos desenvolvidos e validados. Os comprimidos, tanto o de liberação imediata, quanto o de liberação prolongada, apresentaram-se de acordo com as especificações de qualidade, e apresentam uma relevante importância para o tratamento da Doença de Chagas em todo o mundo.

Os medicamentos são utilizados com finalidade profilática, terapêutica ou diagnóstica. Contêm uma (ou mais) substância (s) ativa (s) que deve (m) ser administrada (s) ao paciente através de uma das vias possíveis, veiculadas em uma forma farmacêutica (FF) sólida, semi- sólida ou líquida. As FF sólidas de uso oral (FFSO) são as mais usadas, após a administração de uma FFSO, o fármaco deve ser liberado e se dissolver nos fluidos gastrintestinais para que seja absorvido e exerça a ação farmacológica esperada. As FFSO podem ser classificadas, de acordo com o tipo de liberação do fármaco, em produtos com liberação convencional ou modificada, as de liberação convencional (ou pronta liberação ou liberação imediata) são desenvolvidas para liberar o fármaco rapidamente após a administração, sendo empregados nesses sistemas diluentes solúveis, desintegrantes e/ou outros recursos que favorecem os processos de liberação e dissolução do fármaco. Porém, desde as últimas décadas, uma atenção considerável esteve voltada para o desenvolvimento de novos sistemas de transporte de fármacos, principalmente, porque a utilização da maioria dos compostos terapêuticos é sempre limitada pela impossibilidade de aumento de dosagem. As FFSO de liberação modificada são concebidas para modularem a liberação do fármaco, retardando ou prolongando a sua dissolução, os objetivos podem ser: tornar a FF gastrorresistente, prolongar o efeito farmacológico, liberar o fármaco em um sítio específico do trato gastrintestinal (TGI) ou após um período definido de tempo (HENRIQUE; FALCARE; LOPES, 2006; PEZZINI; SILVA; FERRAZ, 2007).

O nifurtimox foi testado em diversos estudos desde o seu descobrimento. Em muitos destes estudos, foram obtidos resultados promissores com relação à atividade anti-T.cruzi quando tratados na fase aguda. Na fase crônica, os resultados com este fármaco são controversos, pois variam entre resultados positivos e negativos (SCHENONE et al., 1969; PRATA et al., 1975; RASSI; LUQUETTI, 1992). Além disso, existem trabalhos que demonstram que algumas cepas são resistentes ao nifurtimox (ANDRADE; ANDRADE; FIGUEIRA, 1977). Apesar disso, ele vem sendo usado nos dias atuais em comprimidos de 120 mg (8-10 mg/kg/dia), com duração de tratamento de 60 a 90 dias, para doença de Chagas principalmente nos países da América Central e para o tratamento da doença do sono (tripanossomíase africana) no continente africano (CANÇADO, 1997; COURA, 2009; WILKINSON et al., 2011). No Brasil, Argentina, Chile, Uruguai e EUA ele foi retirado do mercado devido a sua genotoxicidade (ALEJANDRO-DURÁN et al., 1988; MORAGA; GRAF, 1989), seus efeitos adversos gastrointestinas e no sistema nervoso central (COURA; CASTRO, 2002; COURA, 2009; WILKINSON et al., 2011).

A Tabela 10 apresenta as formulações de PLGA contendo [AuCl(L1)], sendo todas elas com tamanhos médios inferiores a 300 nm. Apesar do desvio padrão indicar nanopartículas com tamanhos maiores ao mencionado não é uma problemática devido a aplicação destas NPs ser por administração oral. Após o processo de encapsulamento houve um pequeno aumento de tamanho das nanopartículas, o que era esperado, uma vez que uma molécula está sendo inserida na matriz polimérica. Vale salientar que para o complexo [AuCl(L1)] foram realizadas sete formulações, porém todas seguindo o procedimento descrito conforme item 3.4.1. Cada uma das formulações foi utilizada para uma aplicação, sendo I e II para testes de proporção de princípio ativo e matriz polimérica, sendo II utilizada no processo de liofilização sem a presença de crioprotetor e utilizada na análise de espectroscopia na região de infravermelho. A formulação III foi utilizada no teste de estabilidade, IV utilizada no primeiro ensaio tripanocida in vivo. A formulação V foi liofilizada com a presença de crioprotetor e utilizada no teste de liberação, assim como VI sendo esta usada em suspensão e, por fim, a formulação VII também foi utilizada no ensaio tripanocida in vivo.

A doença de Chagas é uma enfermidade endêmica na América Latina que acomete aproximadamente 9,8 milhões de pessoas após cem anos de sua descoberta. Atualmente, a doença de Chagas é classificada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como uma doença negligenciada (mais prevalente nos países em desenvolvimento) e que não dispõe de tratamentos eficazes ou adequados. A busca por alternativas ao combate à doença de Chagas tem sido registrada ao longo desse tempo por pequenos grupos, contudo, tem-se apenas o benznidazol disponível em território nacional como agente terapêutico. Diante disso, este trabalho objetivou traçar um panorama situacional da doença de Chagas, enfocando as ações no combate à parasitose, epidemiologia da doença, mercado de medicamentos, tratamentos utilizados, novos fármacos, tecnologia farmacêutica aplicada a fármacos já utilizados, além das políticas e ações governamentais integradas.

Durante estudos de formulação de novos produtos ou reformulação de produtos existentes, é vantajoso conhecer-se as possíveis interações entre fármacos e excipientes, que podem gerar mudanças na natureza química com perda acelerada da potência, formação de complexos, formação de eutéticos e conseqüente alteração na estabilidade, solubilidade, absorção, e resposta terapêutica dos fármacos. DSC tem sido largamente usada para rápida avaliação de possíveis incompatibilidades entre os componentes da formulação através da comparação do comportamento térmico da substância pura com a mistura física 1:1, 1:3 ou 3:1 ou na razão de uso igual à formulação 6 .

O uso de cloridrato de tansulosina (substância ativa) está relacionado com complicações durante a cirurgia de catarata ou glaucoma. A interrupção do tratamento de 1 a 2 semanas antes da cirurgia pode ajudar; no entanto, o benefício da interrupção do tratamento ainda não foi estabelecido. Também foram reportados casos de complicação na cirurgia em pacientes que tiveram seu tratamento com tansulosina interrompido por um período maior de antecedência à mesma. Deste modo, se você está programando uma cirurgia de catarata ou glaucoma, não deve iniciar o tratamento com tansulosina. Se você usa ou já fez uso de tansulosina e vai operar de catarata ou glaucoma, deve informar ao médico antes da cirurgia para que as medidas apropriadas sejam tomadas durante a cirurgia.

O DDDPlus ® é o único programa de computador comercial dedicado exclusivamente a simular ensaios de dissolução de diversas FF’s, tais como cápsulas, comprimidos de liberação imediata e modificada, oro dispersivos e de dupla camada. A simulação considera diversas variáveis, tais como os aparatos de dissolução (“cestos”, “pás” e “células de fluxo”), os principais meios de dissolução dos compêndios oficiais (farmacopeias americana, europeia, japonesa e britânica), as características físico químicas da formulação a ser testada e os parâmetros referentes ao ensaio de dissolução (ALMUKAINZI et al., 2014; SIMULATIONS PLUS, 2016).

Cães experimentalmente infectados por determinadas cepas do T.cruzi desenvolvem intensa miocardite com parasitismo acentuado de cardiomiócitos e lesões necróticas de células cardíacas não parasitadas durante a fase aguda (Andrade et al., 1997). Durante a fase aguda da infecção de cães podem ser observados, a partir de exame eletrocardiográfico, bloqueios intraventriculares e hemi-bloqueios de ramo esquerdo, em decorrência das lesões inflamatórias em áreas de condução nervosa. A participação do sistema imune na fase aguda da infecção pode ser avaliada pela observação de parasitos viáveis ou em apoptose, sugerindo mecanismo citotóxico e citolítico, mediado por células imunes efetoras (Andrade et al., 1997). Durante a fase crônica indeterminada do cão, assim como no homem, não são observados sintomas ou alterações eletrocardiográficas graves, entretanto infiltrados inflamatórios e áreas de fibrose podem ser observados no miocárdio em análise histopatológica, principalmente no átrio direito. Na forma indeterminada da doença de Chagas, ao contrário do observado na fase aguda, os linfócitos T apresentam a característica de não aderirem ao cardiomiócito, sugerindo que não estavam exercendo ação citotóxica ao hospedeiro, além disso, apresentam tendência a morte celular, indicando uma regulação da inflamação pelo processo de apoptose (Andrade et al, 1997).

A croscarmelose sódica é um exemplo de superdesintegrante. Trata-se de uma goma de celulose modificada, uma forma de carboximetilcelulose sódica com ligações cruzadas em sua molécula (UNITED STATES PHARMACOPEIA, 2007). Não apresenta limite máximo de emprego nas formulações, porém, normalmente é utilizada em níveis baixos, de 0,5 a 5% (GORDON; CHATTERJEE; CHOWHAN, 1990). Segundo Sheth et al. (1980), na compressão direta é importante que uma quantidade suficiente de desintegrante seja adicionada à formulação, separando cada partícula do fármaco e permitindo que ocorra a dissolução ideal. Devido a este fato, a formulação pode exigir altas concentrações de agentes desintegrantes. O tamanho da partícula do agente desintegrante deve ser o menor possível, preferencialmente menor que as partículas da substância ativa.

Agregantes – são substâncias adicionadas na forma de pó ou em solução (alcoólica, aquosa ou hidroalcoólica), dependendo dos outros componentes da formulação ou do método de preparo, durante a granulação por via úmida, na formação de grânulos com boa fluidez, dureza e tamanho uniforme dos grânulos obtidos ou para facilitar a produção de comprimidos coesos por compressão direta. A mesma quantidade de agregante, em solução, é mais eficaz na forma disperso que na forma seca. No método de compressão direta é necessário um material que flua livremente e que possua um maior poder de adesão. As gomas tragacanta e adraganta são usadas em solução, em concentrações que variam de 10 a 25%, isoladas ou em combinação. Outras gomas utilizadas são o alginato sódico e acácia, por exemplo. Outras substâncias que podem ser usadas são o amido, os açúcares como lactose, sacarose e dextrose (em solução com 20-50%) ou ainda a carboximetilcelulose e polivinilpirrolidona (concentração em torno de 2%).

Muñoz-Pallares e colaboradores estudaram materiais zeolíticos com a finalidade de verificar sua eficiência como liberador de semioquímicos. Os seguintes materiais microporosos foram verificados: zeólito X, zeólito Y, ZSM-5, zeólito beta, utilizando n-decanol (feromônio sexual da A. segetum e Cidya Pomonella) e trimedlure (composto sintético atraente do macho de Ceratitis capitata). Fatores como razão molar silício/alumínio (Si/Al), cátion de compensação, presença e força de sítios ácidos de Brönsted, tamanho e características dos poros, e parâmetros relacionados à compressão do material foram avaliados. Concluiu-se que materiais zeolíticos são adequados para aplicação como liberadores de semioquímicos. Concluiu-se também que o nível de retenção do feromônio no material pode ser facilmente alterado variando esses parâmetros estudados, permitindo que sua cinética de emissão possa aproximar-se da ordem zero. Além disso, a combinação de diferentes zeólitos pode suportar misturas de dois ou mais feromônios em uma mesma formulação de forma a ajustar a cinética de liberação desses feromônios, de maneira semelhante à que ocorre na natureza. 4

pela cepa Y apresentaram falha terapêutica quando tratados com BNZ em dose reduzida e eficácia de 75 e 87% quando tratados com a dose de 100 mg/kg/dia por 20 e 40 dias, respectivamente. Por fim, o tratamento com BNZ 100 mg/kg/dia por 40 dias em camundongos infectados pela cepa VL-10 possibilitou a cura de 12% na IA e 62% na IC. Na dose de 40 mg/kg/dia por 40 dias (IC), o tratamento apresentou 25% de cura. Dessa forma, a primeira parte desse trabalho demonstrou que a IC mostra-se ser mais facilmente tratável e a resposta terapêutica ao BNZ parece não ser dose-dependente. No capítulo II foi realizado um estudo de PK, BD, DP e POPPK dos tratamentos com BNZ nas doses de 100 e 40 mg/kg/dia por 20 e 40 dias e 200 mg/kg/dia por 20 dias. Amostras de sangue, cérebro, cólon, coração e fígado foram coletadas em 0,16; 0,33; 0,5; 1; 2; 3; 6 e 12 h após a administração oral do fármaco. A análise de POPPK foi realizada empregando o programa NONMEN v.7. O modelo monocompartimental com absorção de primeira ordem e eliminação linear foi o que melhor descreveu a PK do BNZ. A ASC e C max são dose-

O objetivo desse estudo foi formular e avaliar comprimidos de liberação controlada. Comprimidos de liberação controlada de teoilina foram preparadas pelo método de compressão direta usando dois polímeros como, o HPMC K 100M (polímero hidrofílico) e a Goma Guar (Polímero natural), isolado ou em mistura (GG:HPMC 3:1) e GG:HPMC 1:3). Os comprimidos foram caracterizados através do peso médio, diâmetro, altura, dureza, friabilidade. Todos os resultados estiveram em conformidade com os limites aceitáveis. O ensaio de intumescimento foi realizado em água destilada durante 4 horas, sendo determinado pela diferença de peso do comprimido seco e intumescido. O ensaio de dissolução foi realizado em água destilada (900 mL, 37 ± 0,5ºC, 50 rpm, aparato II) durante 8 horas. Os resultados demonstraram que a Goma guar isolada não possui capacidade de retardar a liberação da teoilina por 8 horas. Comprimidos matriciais contendo GG:HPMC (3:1) apresentaram um melhor controle de liberação da teoilina.

Devido ao maior custo dos tensoativos naturais ou endógenos, não é prático utilizá-los nos estudos de disso- lução, podendo os mesmos ser substituídos por tensoa- tivos sintéticos, como o lauril sulfato de sódio e o polis- sorbato 80 (Shah et al., 1995), os quais são os tensoativos mais freqüentemente utilizados pela United States Pharmacopeia (2000), nas monografias atualmente cons- tantes. Baixos níveis dos mesmos (0,5–5,0% p/v) são in- dicados para serem incluídos no meio de dissolução, de maneira a fornecer melhor relação com as condições in vivo, principalmente no estado de jejum (Abdou, 1995).