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12. Appendix 2 – Glossary
2.4 Adición de compuestos carbonílicos a nitroalquenos mediante
metodologías no convencionales
En los últimos años se está haciendo un esfuerzo especial para diseñar reacciones que transcurran mediante metodologías más benignas con el medio ambiente, especialmente en lo que se refiere a la posibilidad de recuperar el catalizador y al tipo de disolvente empleado (con particular interés en la posibilidad de usar agua).
En este sentido, también se han realizado esfuerzos importantes en la búsqueda de catalizadores tipo amina quiral reciclables que sean activos en la adición de aldehídos y cetonas a nitroalquenos.58 Una primera aproximación se ha centrado en
V. Maya, M. Raj, M. K. Singh, Org. Lett. 2007, 9, 2593-2595; (j) Ref. 56; (k) M. R. Vishnumaya, V. D. Singh,
J. Org. Chem. 2009, 74, 4289-4297; Y. N. Jia, F. C. Wu, X. Ma, G. J. Zhu, C. S. Da, Tetrahedron Lett. 2009, 50, 3059-3062.
58 Para una revisión sobre este tema, ver: M. Gruttadauria, F. Giacalone, R. Noto, Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1666-1688.
el campo de los líquidos iónicos quirales59 que debido a sus amplias posibilidades de funcionalización constituyen una herramienta muy potente para la preparación de nuevos catalizadores orgánicos que pueden ser fácilmente recuperados y reciclados. Algunos de estos catalizadores se pueden usar hasta en ocho ocasiones sin pérdida de efectividad y manteniendo la estereoselectividad mostrada desde el principio. La Figura 760 muestra algunos de los líquidos iónicos pirrolidínicos utilizados en reacciones con ciclohexanonas.
Figura 7. Líquidos iónicos funcionalizados y reciclables utilizados en reacciones de Michael enantioselectivas de ciclohexanonas con nitroalquenos.
Las aminas quirales secundarias unidas a un soporte sólido también se han empleado en este tipo de reacciones como una nueva metodología para el desarrollo de catalizadores reciclables. Estos catalizadores se han anclado a soportes tanto de poliestireno como de sílice y algunos de ellos se han aplicado a reacciones en medios acuosos. Catalizadores representativos de este tipo se muestran en la Figura 8.61
59
Para algunas revisiones, ver: (a) P. Domínguez de María, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6960-6968; (b) S. Toma, M. Meciarova, R. Sebesta, Eur. J. Org. Chem. 2009, 321-327; (c) S. Luo, L. Zhang, J.-P. Cheng,
Chem. Asian J. 2009, 4, 1184-1195.
60 (a) S. Luo, X. Mi, L. Zhang, S. Liu, H. Xu, J.-P. Cheng, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3093-3097; (b) D.-
Q. Xu, B.-T. Wang, S.-P. Luo, H.-D. Yue, L.-P. Wang, Z.-Y. Xu, Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18, 1788- 1794; (c) D. Q. Xu, S. P. Luo, Y. F. Wang, A. B. Xia, H. D. Yue, L. P. Wang, Z. Y. Xu, Chem. Commun. 2007, 4393-4395; (d) B. Ni, Q. Zhang, K. Dhungana, A. D. Headley, Org. Lett. 2009, 11, 1037-1040.
61
(a) E. Alza, X. C. Cambeiro, C. Jimeno, M. A. Pericàs, Org. Lett. 2007, 9, 3717-3720; (b) Y.-B. Zhao, L.-W. Zhang, L.-W. Wu, X. Zhong, R. Li, J.-T. Ma, Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19, 1352-1355; (c) S. Luo, J. Li, L. Zhang, H. Xu, J.-P. Cheng, Chem. Eur. J. 2008, 14, 1273-1281; (d) E. Alza, M. A. Pericàs, Adv. Synth.
Figura 8. Algunos catalizadores anclados a soporte sólido y empleados en adiciones de Michael de aldehídos o cetonas a nitroolefinas.
2.5 Adición de Michael de aldehídos a nitroalquenos en medios acuosos
Paralelamete a los precedentes anteriormente comentados empezaron a publicarse algunos trabajos de reacciones organocatalíticas en agua. Hasta hace unos años nadie habría podido imaginar que el agua iba a tener tanta importancia en las reacciones orgánicas62 pero en poco tiempo se han desarrollado todo tipo de técnicas aplicables a diferentes reacciones que transcurren en este medio. Las reacciones catalíticas asimétricas que pueden funcionar en agua son de interés actual debido a que el agua es un disolvente que se puede adquirir en grandes volúmenes, es respetuosa con el medio ambiente, es segura a la hora de manipularla en el laboratorio, es barata y en ella ocurren la mayoría de reacciones biosintéticas. Aún y así, al principio no se consideraba un disolvente apropiado en reacciones orgánicas, debido a que los grupos funcionales de los reactivos pueden reaccionar con las moléculas de agua y en segundo lugar, la mayoría de los reactivos orgánicos son apolares y por lo tanto hidrofóbicos, lo que supone que generalmente sean muy insolubles en agua.
62 Para revisiones sobre reacciones orgánicas en agua, ver: (a) J. B. F. N. Engberts, M. J. Blandamer, Chem. Commun. 2001, 1701-1708; (b) S. Ribe, P. Wipf, Chem. Commun. 2001, 299-307; (c) U. M.
Lindström, Chem. Rev. 2002, 102, 2751-2772; (d) C.-J. Li, T.-H. Chan, Organic Reaction in Aqueous Media,
2004, Wiley, John & Sons; (e) C.-J. Li, Chem. Rev. 2005, 105, 3095-3165; (f) C.-J. Li, L. Chen, Chem. Soc.
Rev. 2006, 35, 68-82; (g) U. M. Lindaron, Organic Reaction in Water: Principles, Strategies and Applications, 2007, Ed. Hardcover, Wiley-Blackwell; (h) A. Chanda, V. V. Fokin, Chem. Rev. 2009, 109,
725-748; (i) S. Bhowmick, K. C. Bhowmick, Tetrahedron:Asymmetry, 2011, 1945-1979; (j) M.-O. Simon, C.-J. Li, Chem. Soc. Rev. 2012, 41, 1415-1427.
En lo referente a la organocatálisis,63 el uso del agua como disolvente tiene sus inconvenientes; puede interferir en los estados de transición formados entre los catalizadores y los sustratos interrumpiendo los enlaces de hidrógeno y otras interacciones polares, lo que puede deteriorar la actividad catalítica y el estereocontrol.64 Además, en catálisis vía enamina e ión iminio se forman intermedios
imínicos, cuya hidrólisis puede estar favorecida en presencia de agua (Figura 9).
Figura 9. Transformaciones de intermedios imínicos.
Cabe mencionar, que en los últimos años se ha abierto un debate en torno al tema de “dónde” ocurre realmente la reacción al utilizar agua como medio de reacción, si en la fase acuosa (in water), en la fase orgánica (on water) o en la interfase.65 Por ello han aparecido expresiones como “en agua”, “en medios acuosos”, “en presencia de agua”, etc. El debate se debe a que la mayoría de los aminocatalizadores descritos para estas reacciones contienen en su estructura una parte hidrofóbica, por lo que ciertos autores consideran que este hecho debería inducir un agrupamiento de los reactivos hidrofóbicos aislándolos del agua. Como consecuencia, el resultado de la reacción debería ser similar a la efectuada en disolventes orgánicos.66 Nosotros, teniendo en cuenta todas estos matices, utilizaremos en la presente Memoria el término “en agua” para referirnos a estas reacciones.
En este contexto, se han descrito varias reacciones de formación de enlaces
carbono-carbono o carbono-heteroátomo en medios acuosos, como la reacción
63
Para revisiones sobre organocatálisis en agua ver: (a) M. Raj, V. K. Singh, Chem. Commun. 2009, 6687- 6703; (b) M. Gruttadauria, F. Giacalone, R. Noto, Adv. Synth. Catal. 2009, 351, 33-57; (c) N. Mase, C. F. Barbas III, Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 4043-4050; (d) Ref. 62i.
64
(a) S. Kobayashi, K. Manabe, Acc. Chem. Res. 2002, 35, 209-217 y referencias; (b) J. E. Klijn, J. B. F. N. Engberts, Nature, 2005, 435, 746-747.
65
Para más información sobre estas cuestiones, ver: (a) A. Brogan, T. Dickerson, K. Janda, Angew. Chem.
Int. Ed. 2006, 45, 8100-8102; (b) Y. Hayashi, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 8103-8104; (c) D.
Blackmond, A. Armstrong, V. Coobe, A. Wells, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 3798-3800.
66
aldólica,67 reacciones de tipo Mannich,68 multicomponente, cascada o similares69 y cicloadiciones70 entre otras.
Los primeros estudios significativos en el campo de la organocatálisis asimétrica en presencia de agua fueron los realizados por separado en los años 70 por los grupos de Hajos y Wiechert para la reacción aldólica de la tricetona mostrada en el Esquema 23 catalizada por la L-prolina. Los primeros lo hicieron en condiciones anhidras mientras que los segundos lo hacían en presencia de agua (Esquema 23).
Con posterioridad a este trabajo en algunas publicaciones se ha descrito que la adición de una pequeña cantidad de agua apenas mejora o cambia los resultados, mientras que la adición de grandes cantidades de agua o tampones acuosos, suele
67 Para ejemplos de reacciones aldólicas en medios acuosos ver: (a) T. J. Dickerson, K. D. Janda, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 3220-3221; (b) H. Torii, M. Nakadai, K. Ishihara, S. Saito, H. Yamamoto, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 1983-1986; (c) P. Dziedzic, W. Zou, J. Hafren, A. Cordova, Org. Biomol. Chem.
2006, 4, 38-40; (d) P. M. Pihko, K. M. Laurikainen, A. Usano, A. I. Nyberg, J. A. Kaavi, Tetrahedron, 2006,
62, 317-328; (e) Y. Hayashi, S. Aratake, T. Okano, J. Takahashi, T. Sumiya, M. Shoji, Angew. Chem. Int. Ed.
2006, 45, 5527-5529; (f) D. Font, C. Jimeno, M. A. Pericàs, Org. Lett. 2006, 8, 4653-4655; (g) Y. Wu, Y.
Zhang, M. Yu, G. Zhao, S. Wang, Org. Lett. 2006, 8, 4417-4420; (h) N. Mase, Y. Nakai, N. Ohara, H. Yoda, K. Takabe, F. Tanaka, C. F. Barbas III, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 734-735; (i) J.-F. Zhao, L. He, J. Jiang, Z. Tang, L.-F. Cun, L.-Z. Gong, Tetrahedron Lett. 2008, 49, 3372-3375; (j) G. Tang, X. Hu, H. J. Altenbach,
Tetrahedron Lett. 2011, 52, 7034-7037; (k) Q. Zhao, Y.-H. Lam, M. Kheirabadi, C. Xu, K. N. Houk, C. E.
Schafmeister, J. Org. Chem. 2012, 77, 4784-4792.
68
Para ejemplos de reacciones de tipo Mannich en medios acuosos ver: (a) A. Córdova, C. F. Barbas III,
Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1923-1926; (b) T. Itoh, M. Yokoya, K. Miyauchi, K. Nagata, A. Ohsawa, Org. Lett. 2003, 5, 4301-4304; (c) I. Ibrahem, J. Casas, A. Córdova, Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6528-6531;
(d) I. Ibrahem, A. Córdova, Chem. Commun. 2006, 1760-1762; (e) L. Cheng, X. Wu, Y. Lu, Org. Biomol.
Chem. 2007, 5, 1018-1020; (f) P. Dziedzic, A. Córdova, Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18, 1033-1037; (g)
R.-G. Han, Y. Wang, Y.-Y. Li, P.-Fei Xu, Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1474-1478; (h) Y. Hayashi, T. Urushima, S. Aratake, T. Okano, K. Obi, Org. Lett. 2008, 10, 21-24; (i) M. Amedjkouh, M. Brandberg,
Chem. Commun. 2008, 3043-3045; (j) Y.-C. Teo, J.-J. Lau, M.-C. Wu, Tetrahedron: Asymmetry, 2008, 19,
186-190.
69
Para ejemplos de reacciones multicomponente, cascada o similares en medios acuosos, ver: (a) D. B. Ramachary, C. F. Barbas III, Chem.-Eur. J. 2004, 10, 5323-5331; (b) D. B. Ramachary, M. Kishor, Y. V. Reddy, Eur. J. Org. Chem. 2008, 975-993; (c) Y. Jia, Z. Mao, R. Wang, Tetrahedron: Asymmetry, 2011, 22, 2018-2023.
70
Para ejemplos de reacciones de cicloadiciones en medios acuosos ver: (a) D. C. Rideout, R. Breslow, J.
Am. Chem. Soc. 1980, 102, 7816-7817; (b) K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243-4244; (c) W. S. Jen, J. J. M. Wiener, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 9874-9875; (d) A. B. Northrup, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 2458-2460; (e) R.
Thayumanavan, B. Dhevalapally, K. Sakthievel, F. Tanaka, C. F. Barbas III, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3817-3824; (f) M. Lemay, L. Aumand, W. W. Ogilvie, Adv. Synth. Catal. 2007, 349, 441-447; (g) H. He, B.- J. Pei, H.-H. Chou, T. Tian, W.-H. Chan, A. W. M. Lee, Org. Lett. 2008, 10, 2421-2424; (h) Y. Hayashi, S. Samanta, H. Gotoh, H. Ishikawa, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 6634-6637; (i) D.-Q. Xu, A.-B. Xia, S.-P. Luo, J. Tang, S. Zhang, J.-R. Jiang, Z.-Y. Xu, Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 3821-3824; (j) S. Moulay, A. Touati, R. Chimie, 2010, 13, 1474-1511.
producir bajos rendimientos y/o enantioselectividad.71 En otros casos, sin embargo, la adición de pequeñas cantidades de agua puede producir mejoras significativas en la enantioselectividad.72 O O O O O O O OH Condiciones de Hajos Condiciones de Wiechert ii)
Condiciones de Hajos: i) L-prolina (3 mol%), DMF, 20h, atm argón, rdto 100% ii) 0,01M p-TsOH en benceno, reflujo, rdto 99%, ee 95% Condiciones de Wiechert: L-prolina (47 mol%), MeCN/ 1M HClO4aq= 10/1,
reflujo, 22h, rdto 87%, ee 84% i)