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Aunque el metilfenidato es el psicoestimulante del que se dispone de un mayor número de estudios, también se ha evaluado la eficacia de otros psicoestimulantes para el tratamiento del TDAH en adultos. Después del metilfenidato, las anfetaminas, en sus diferentes formulaciones, son los fármacos que más evidencias disponen de la eficacia sobre los síntomas del TDAH (Tabla 11). Se han realizado tres ensayos clínicos controlados con dextroanfetamina LI, dos con diseño paralelo (Paterson et al. 1999; Weiss and Hechtman 2006) y uno cruzado (Taylor and Russo 2001), observándose en

todos ellos una disminución significativa de los síntomas del TDAH en comparación con placebo, con tasas de respuesta entre el 48 y el 58% de los sujetos. El rango de dosis estudiado fue entre 10 mg/día y 40 mg/día. El estudio más relevante fue el de Weiss et al. (2006), ya que incluyeron 98 sujetos y la duración del estudio fue de 20 semanas, siguiendo un régimen de dosis flexible, hasta un máximo de 40 mg/día. Además, la calidad de este estudio tiene un índice de Jadad de 5 puntos (máxima puntuación para un ensayo clínico aleatorizado). En este estudio se observó que la presencia a lo largo de la vida de un trastorno de ansiedad o depresivo, se asoció a un aumento de la tasa de respuesta a dextroanfetamina.

Tabla 11. Estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de eficacia de las anfetaminas en el tratamiento del TDAH en adultos sin comorbilidad

AUTOR N DISEÑO FÁRMACO RESULTADO

DAF LI

Paterson 1999 68 Paralelo, 6sem. DAF LI 0,3 mg/kg/día (23 mg/día)

Tasa de respuesta del 58% Taylor 2001 22 Cruzado, 3 sem. DAF LI

0,3 mg/kg/día (22 mg/día) Modafinilo (207 mg/día)

Mejora significativa con DAF LI y modafinilo. Tasa respuesta del 48%

Weiss 2006 98 Paralelo, 20 sem. DAF LI + PSI (10-40 mg/día) DAF LI+ P + PSI P+ PSI

Mejora significativa con DAF LI, no respuesta significativa con paroxetina asociada o en monoterapia

SMA LI

Spencer 2001a 30 Cruzado, 3 sem. SMA LI

0,3-0,9 mg/kg/día (20-60 mg/día)

Respuesta significativa en el 70% de los casos

SMA XR

Weisler 2005 255 Paralelo, 4 sem. SMA XR 0,6 mg/kg/día (20,40 o 60 mg/día)

Respuesta significativa en el 42% de los sujetos

LISDEXANFETAMINA

Adler 2008b 420 Paralelo, 4 sem. LIS

(30,50 o 70 mg/día) Respuesta significativa en el 57-62% de los casos

SPD465

Spencer 2008 272 Paralelo, 7 sem. SPD465 48 mg/día (12,5-75 mg/día)

Respuesta significativa frente al placebo durante 16h/día

DAF LI: Dextroanfetamina de liberación inmediata; SMA LI: sales mixtas de anfetamina de liberación inmediata; SMA XR: sales mixtas de anfetamina de liberación prolongada; P: paroxetina; PSI: psicoterapia; LIS: lisdexanfetamina.

Las sales mixtas de anfetamina LI se han estudiado en 30 adultos, mediante un estudio doble ciego, aleatorizado con placebo y cruzado, con unas dosis entre 20 y 60 mg/día, durante tres semanas en cada rama (Spencer et al. 2001a). Se observó una tasa de respuesta del 70%, en relación con las dosis del fármaco, pero no se observó ninguna asociación con otras variables, como antecedentes de comorbilidad o el género. El estudio con sales mixtas de anfetaminas XR incluyó una muestra de 255 sujetos que realizaron tratamiento durante cuatro semanas, con dosis fijas de 20, 40 ó 60 mg/día, en un diseño paralelo y controlado con placebo (Weisler 2005). Los sujetos con el fármaco activo mostraron una tasa de respuesta del 42% frente al 20% con el placebo. Asimismo, los pacientes con puntuaciones más elevadas en los síntomas del TDAH, mostraron una mayor respuesta con las dosis altas. El tamaño del efecto medio fue de 0,8, y se observó que los efectos de las sales mixtas de anfetaminas tenían una duración de 12 horas. El fármaco fue bien tolerado, mostrando los efectos secundarios típicos de los estimulantes, sin observarse alteraciones en los signos vitales ni el ECG. En otros ensayos se ha estudiado la efectividad y la seguridad a largo plazo (hasta 24 meses) de las sales mixtas de anfetaminas (dosis entre 20-60 mg/día), así como los cambios en la calidad de vida, observándose que es un fármaco seguro y eficaz en adultos con TDAH (Biederman et al. 2005b; Goodman et al. 2005; Weisler 2005; Weisler et al. 2005).

Se ha desarrollado una nueva formulación de las sales mixtas de anfetaminas XR, la molécula SPD465, para conseguir una duración de efecto de 16 horas, con una toma al día. Recientemente, se ha publicado un ensayo clínico, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado y de diseño paralelo, con una muestra de 272 adultos con TDAH y una duración de 7 semanas (Spencer et al. 2008a). La dosificación fue flexible (12,5-75 mg/día) con unas dosis medias de 47,9 mg/día. Se observaron diferencias significativas frente al placebo en la mejora de los síntomas del TDAH a lo largo de 16 h al día. Los efectos secundarios fueron los típicos para otros estimulantes, mostrando una buena tolerancia. Por otra parte, se ha observado una mejora significativa en las medidas de calidad de vida con el SPD465 en adultos con TDAH (Spencer et al. 2008b).

La lisdexanfetamina es un profármaco de la unión de una molécula de l-lisina y dextroanfetamina que adquiere propiedades estimulantes a partir del metabolismo de

primer paso que separa ambas moléculas (Cowles 2009; Najib 2009). Tiene una duración de doce horas con una única toma diaria y como no presenta efectos psicoestimulantes por vía intravenosa o intranasal, presenta un menor riesgo de abuso (Cowles 2009; Faraone and Upadhyaya 2007). El ensayo clínico con lisdexanfetamina es el que ha incluido un mayor número de pacientes adultos con TDAH (n=420) (Adler et al. 2008b). Mediante un estudio doble ciego, controlado con placebo, paralelo, se evaluó la eficacia de 30, 50 ó 70 mg/día en dosis fijas, durante un periodo de cuatro semanas. Se observó una mejoría significativa con todas las dosis de lisdexanfetamina estudiadas respecto al placebo. Así la tasa de respuesta fue entre 57-62%, mientras que con placebo fue del 29%. El fármaco fue bien tolerado, sin observarse alteraciones cardiovasculares destacables.