Aunque desde el punto de vista farmacológico los mecanismos implicados en la acción neuroléptica son complejos y sólo se conocen parcialmente, su relación con el antagonismo dopaminérgico a nivel central parece fuera de toda duda .(Neve, 2009) Los fármacos antipsicóticos típicos (AT, neurolépticos) son antagonistas selectivos de los receptores D2. Los neurolépticos clásicos pertenecen a alguna de las siguientes
familias:
a) Fenotiazinas: Aunque la propia fenotiazina se ha utilizado como antihelmíntico, los primeros fármacos conocidos derivados de este sistema heterocíclico encontraron utilidad como antihistamínicos. Un ejemplo de ello es la prometazina (Figura 10), antihistamínico diseñado por farmacomodulación de las etilendiaminas, compuestos que constituyeron uno de los primeros grupos de antihistamínicos con utilidad como antialérgicos (Jaszczyszyn et al., 2012; Speicher et al., 1981).
Figura 10. Desarrollo de la clorpromazina a partir de la fenotiazina
2 3 4 5 6 7 8 9 fenotiazina (antihelmíntico) 1 etiléndiamina (antihistamínicos) prometazina
(antihistamínico con efectos sedantes)
clorpromazina (prototipo de los neurolépticos)
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La prometazina es un antihistamínico que presenta efectos secundarios de tipo sedante. Este efecto pasó a ser determinante en la clorpromazina, prototipo de los neurolépticos de estructura fenotiazínica resultante de la farmacomodulación de la prometazina (Speicher et al., 1981).
Este ejemplo es ilustrativo de cómo los procesos de farmacomodulación pueden conducir a nuevas familias estructuralmente relacionadas entre sí, aspecto este más adelante detalladamente considerado, aunque en este caso con utilidad terapéutica diferenciada.
Entre las relaciones estructura-actividad más notables en el grupo de las fenotiazinas neurolépticas, caben señalar las siguientes (Figura 11) (Jaszczyszyn et al., 2012):
I. Un grupo funcional o heteroátomo atrayente de electrones en la posición 2 del núcleo de fenotiazina.
II. Una cadena lateral de tres átomos de carbono, o una distancia equivalente, entre los átomos de nitrógeno. Según la naturaleza de esta cadena se distinguen distintas familias de fenotiazinas, tales como las derivadas de alquilamina, las de alquilpiperidina y las de alquilpiperazina. El acortamiento de la cadena a una distancia equivalente a dos átomos de carbono entre los átomos de nitrógeno conduce a compuestos con marcado carácter antihistamínico.
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b) Tioxantenos: Proceden de la farmacomodulación de las fenotiazinas, en las que el átomo de nitrógeno del anillo se cambia por un grupo metilideno. Al igual que en las fenotiazinas, es esencial la presencia del sustituyente atrayente de electrones en la posición 2 del sistema heterocíclico (Figura 12) (Goodwin, 2004; Müller-Oerlinghausen et al., 2013).
Figura 12. Neurolépticos derivados del tioxanteno.
La presencia del doble enlace da lugar a isómeros geométricos Z y E, siendo los Z los más activos como neurolépticos. Al igual que en las fenotiazinas, la cadena lateral puede ser de tipo alquilamina lineal, de tipo alquilpiperidínico o de tipo alquilpiperazínico, conservándose la distancia óptima de tres átomos de carbono entre el sistema cíclico y el átomo de nitrógeno de la cadena lateral (Goodwin, 2004).
Tanto en las fenotiazinas como en los tioxantenos que presentan un grupo hidroxilo libre en la cadena lateral, puede prolongarse la acción neuroléptica mediante la formación de profármacos derivados de ésteres de ácidos grasos (palmitato, decanoato, undecanoato, etc.). Estas formas de acción sostenida, a las que más adelante nos referiremos, deben experimentar un proceso de hidrólisis antes de dar lugar al fármaco activo.
c) Butirofenonas: El desarrollo de las butirofenonas está relacionado con las modificaciones moleculares orientadas hacia la potenciación de los efectos analgésicos de la petidina, un analgésico relacionado con los opiodes. En un estudio sobre análogos de la norpetidina con diferentes sustituyentes sobre el átomo de nitrógeno, se observó que el derivado de la butirofenona presentaba un perfil farmacológico semejante al de la clorpromazina, aunque aún conservaba ciertas propiedades de tipo morfínico (Figuras 13 y 14) (Janssen, 1965). Mediante posteriores modificaciones moleculares se obtuvo el
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haloperidol (Figura 15), compuesto desprovisto de efectos analgésicos y que constituyó el cabeza de serie de los neurolépticos derivados de la butirofenona.
Figura 13. Desarrollo de butirofenonas neurolépticas a partir de la petidina
Figura 14. Estructura general de las butirofenonas.
Las relaciones estructura/actividad más significativas en la familia de las butirofenonas se resumen a continuación (Delgado et al., 2003; Goodwin, 2004):
I) La agrupación de butirofenona es imprescindible para la acción neuroléptica. El acortamiento (propiofenonas) o el alargamiento (valerofenonas) de la cadena conduce a una pérdida notable de la actividad neuroléptica. Sin embargo, cambios más profundos, como la farmacomodulación, a la que más adelante nos referimos, tales como los derivados a las difenilbutilpiperidinas conducen a neurolépticos de utilidad terapéutica.
II) La presencia de un grupo amino terciario en el extremo de la agrupación de butirofenona es esencial para la acción neuroléptica. Este átomo de nitrógeno puede formar parte de un sistema de
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piperidina, tetrahidropiridina o piperazina, sustituido a su vez en posición 4.
Las butirofenonas de posible interés terapéutico son: haloperidol, droperidol, espiperona, trifluoperidol y moperona.
Figura 15. Haloperidol y fármacos relacionados.
d) Difenilbutilpiperidinas: Como se ha comentado, proceden de la farmacomodulación de las butirofenonas y son especialmente útiles en el tratamiento de la esquizofrenia. Estructuralmente, las difenilbutilpiperidinas se caracterizan por presentar un grupo bis-(p-fluorofenil)metilo en vez de la agrupación fenona característica de las butirofenonas (Acton, 2013; Delgado et al., 2003). Por lo demás, el resto de la molécula es idéntico o muy similar al de estas. Entre las más utilizadas, en principio, se encuentran el flusperileno, la pimozida y el penfluridol (Figura 16)
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e) orto-Metoxibenzamidas (Ortopramidas): Las ortopramidas proceden de la farmacomodulación de los anestésicos locales (Guillot, 1986). En concreto, la ortometoxiprocainamida (Figura 17) mostró, además de la acción anestésica local esperada para este compuesto, una notable acción antiemética. Por posteriores modificaciones de esta estructura se obtuvo la metoclopramida, potente antiemético con moderada actividad anestésica local.
Figura 17. Ortopramidas.
La acción antiemética de la metoclopramida es consecuencia de su carácter de antagonista dopaminérgico (sobre los receptores D2 del «gatillo
quimiorreceptor» inductor del vómito) y serotoninérgico central (Dowling, 1995). Aunque se emplea como antiemético, junto con otros fármacos más recientes que actúan selectivamente sobre los receptores serotoninérgicos, una aplicación más frecuente de la metoclopramida es la que deriva de sus acciones periféricas como promotor de la motilidad intestinal (efecto procinético) debido a un mecanismo complejo de tipo colinérgico indirecto.
En función de su capacidad de penetración a través de la barrera hematoencefálica, las ortopramidas pueden presentar acciones periféricas (procinéticas) o centrales (Guillot, 1986). Estas últimas pueden ser tanto de tipo antiemético como neuroléptico en función de la selectividad de cada fármaco sobre los distintos subtipos de receptores dopaminérgicos centrales. Entre las ortopramidas que se emplean fundamentalmente como procinéticas se
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encuentran la cisaprida y la cinitrapida, mientras que la sulpirida y la tiaprida son ejemplos de ortopramidas útiles como neurolépticos (Figura 18).
Figura 18. Ortopramidas periféricas y centrales.
Las ortopramidas representan un buen ejemplo de la importancia del enlace de hidrógeno intramolecular en la acción farmacológica. Así, mediante la espectroscopía infrarroja y cálculos de mecánica cuántica, se ha podido correlacionar la actividad procinética con el establecimiento de un enlace de hidrógeno intramolecular entre el NH de la benzamida y el átomo de oxígeno del grupo del anillo aromático por formación de un sistema de seis eslabones (Delgado et al., 2003). Esta conformación parece esencial para la actividad de esta familia de compuestos. Así los isómeros con el grupo amida invertido, en los que el enlace de hidrógeno intramolecular es más débil por conducir a un sistema de cinco eslabones, son inactivos (Figura 19).
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En realidad, los estudios espectroscópicos de RMN han demostrado que este enlace de hidrógeno intramolecular es importante en disolventes poco polares, como cloroformo, pero desaparece en disolución acuosa, en la que predominan los enlaces de hidrógeno intermoleculares entre el fármaco y el agua. Ello no es obstáculo para que, en el acercamiento del fármaco al entorno hidrófobo del receptor de membrana, el enlace de hidrógeno indicado pueda ser un factor esencial en la formación del complejo fármaco-receptor.
f) Dibenzoheteroazepinas: Presentan un perfil farmacológico muy complejo ya que, además de sus acciones sobre el sistema dopaminérgico son también anticolinérgicos, antiserotoninérgicos, antihistamínicos y bloqueadores ganglionares (Spiegel, 2003). Atendiendo a la naturaleza del heteroátomo X, podemos encontrar dibenzodiazepinas, dibenzoxazepinas y dibenzotiazepinas, entre ellas: olanzapina, loxapina (X=O), clotiapina (X=S) y clozapina (X=NH) (Figura 20).
Figura 20. Dibenzoheteroazepinas.