3. Profile of recent Romanian migrants in Italy and migration plans 4
3.6 Basic characteristics and regional patterns 26
Origen B
Leucemia linfática crónica (LLC) Forma típica
Forma atípica (estimulada) LLC-leucemia prolinfocítica Leucemia prolinfocítica Tricoleucemia Forma clásica Forma variable Linfomas leucemizados Centrocítico Centrocítico-centroblástico Centroblástico Linfoplasmocitoide (Waldenström) Esplénico de células vellosas Leucemia de células plasmáticas
Origen T
Leucemia de linfocitos grandes granulares Leucemia prolinfocítica
Leucemia/linfoma T del adulto (HTLV-I+)
Linfomas cutáneos de células T leucemizados (Sézary)
Origen NK
Síndrome de los linfocitos grandes granulares
Inmunidad celular. Se han descrito diversas alteraciones de
los linfocitos T. Entre ellas, las más importantes son el incre- mento en su cifra absoluta y la alteración del cociente CD4/CD8 en sangre periférica; en la médula ósea, sin embar- go, las células CD4+ se hallan incrementadas. Los trastornos funcionales de las células T son difíciles de interpretar. El crecimiento de colonias de linfocitos T en cultivo suele estar disminuido. También se han descrito alteraciones en la acti- vidad T colaboradora. Todas estas anomalías se atribuyen a la secreción por parte de los linfocitos B neoplásicos de un factor (o factores) inhibidores. Por otra parte, la actividad na- tural killer (NK) está disminuida, pero el número de células
con fenotipo NK (CD16, CD11b, CD56, CD57) suele ser nor- mal o incluso está incrementado. Ello indica la existencia de un defecto funcional y no numérico de estas células. Es posi- ble que diversas citocinas (como las interleucinas 2, 4 y 6 y el factor de necrosis tumoral) intervengan en la patogenia y las alteraciones inmunológicas de la LLC.
Cuadro clínico. En más de la mitad de los casos el diagnós-
tico se realiza de forma casual, en personas totalmente asin- tomáticas, con motivo de la práctica de un análisis por cual- quier motivo trivial. En el resto, la astenia, la aparición de adenopatías o las infecciones repetidas son las manifestacio- nes que con mayor frecuencia conducen al diagnóstico. A diferencia de lo que ocurre en los linfomas, la fiebre, la suda- ción y la pérdida de peso son poco frecuentes.
La exploración física puede ser completamente normal. Alrededor del 40% de los pacientes presentan adenopatías de carácter simétrico. Las adenopatías mediastínicas y la in- filtración del anillo linfático de Waldeyer son sumamente ra- ras. El bazo suele palparse en el 20-30% de los casos. No es extraño comprobar hepatomegalia. De forma excepcional pueden detectarse infiltrados linfoides en diversos órganos y tejidos, como piel, riñón, glándulas lagrimales o salivales, pulmón u otros. En estos casos, sin embargo, es obligado descartar una segunda neoplasia o la progresión de la enfer- medad a linfoma. Se han descrito casos de síndrome nefróti- co acompañando a la LLC, así como de hipertensión portal por hiperplasia nodular regenerativa del hígado inducida por la infiltración linfoide de este órgano.
Complicaciones. Las complicaciones más frecuentes son:
Infecciones. Se observan sobre todo en las fases avanzadas
de la enfermedad y se deben a las alteraciones de la inmuni- dad que acompañan a la LLC. Son, sobre todo, de origen bacteriano y de localización pulmonar. Las infecciones víri- cas, sobre todo por virus herpes, son asimismo muy frecuen- tes. Las infecciones son la primera causa de morbilidad y mortalidad.
Fenómenos autoinmunes. La prueba de Coombs es posi-
tiva en el 15-35% de los casos, bien al inicio de la enferme- dad, bien durante su evolución. Los anticuerpos suelen ser de tipo IgG. Muchas veces la positividad de la prueba de Coombs no se acompaña de una anemia hemolítica franca. En ocasiones, es la quimioterapia la que desencadena una hemólisis autoinmune clínicamente evidente. Menos fre- cuente es la trombocitopenia de tipo inmune. En raras oca- siones la LLC se asocia a una aplasia pura de la serie roja.
Transformación de la célula B leucémica. La forma más ha-
bitual (5-10% de los casos) es la transformación prolinfocitoi- de, situación en la que en sangre periférica coexisten linfoci- tos maduros con hasta un 54% de prolinfocitos. A su vez, en el 3-10% de los pacientes se asiste a la aparición de un linfo- ma de células grandes (síndrome de Richter), posibilidad que debe sospecharse siempre que el paciente sufra un em- peoramiento inexplicado del estado general, fiebre, aumento del tamaño de los ganglios linfáticos o del bazo e incremen- to de la láctico-deshidrogenasa (LDH) sérica. En alrededor de la mitad de los casos el linfoma surge a partir de la trans- formación de la propia clona leucémica. Es excepcional que la LLC acabe en forma de leucemia aguda (menos del 0,1% de los casos). Asimismo, es posible la aparición de un mielo-
ma múltiple, que en la mayoría de los casos corresponde a un fenómeno de novo, no relacionado con la clona celular
de la LLC.
Segundas neoplasias. La incidencia de neoplasias en las
personas con LLC es superior a la de la población general. Alrededor del 10% de los pacientes presentan esta complica- ción. Se trata, por lo general, de carcinomas de piel, tubo di- gestivo y pulmón. Las segundas neoplasias pueden aparecer de forma previa, simultánea o después del diagnóstico de la LLC, en cuyo caso no guardan necesariamente relación con el tratamiento. De forma excepcional también se han descri- to casos de LLC asociados a enfermedad de Hodgkin, leuce- mia mieloide crónica, trombocitemia esencial, policitemia
vera, anemia refractaria sideroblástica o leucemia aguda
mieloblástica.
Datos de laboratorio. El dato más característico es la leuco-
citosis, que suele estar comprendida entre 20 y 50 × 109/L, con una linfocitosis superior al 75%. Los linfocitos son de pe- queño tamaño, con un núcleo redondeado, cromatina con- densada en grumos y escaso citoplasma. Estas células son anormalmente frágiles y se rompen con facilidad al efectuar las extensiones de sangre periférica, que originan las típicas sombras de Gumprecht (fig. 14.46). Puede haber un peque- ño porcentaje, en general inferior al 10%, de otros linfocitos (prolinfocitos, centrocitos, centroblastos). De acuerdo con la morfología de los linfocitos se ha distinguido una variedad de LLC clásica, con predominio de las células pequeñas, y
una forma estimulada, en la que junto a linfocitos de tamaño
algo superior a los de la LLC típica existen células de aspecto reactivo o estimulado, que recuerdan a las que pueden verse en las infecciones víricas. La leucemia prolinfocítica y la LLC prolinfocítica se consideran variantes de la LLC.
En el 15-20% de los casos se observa anemia en el momen- to del diagnóstico. La trombocitopenia es menos frecuente. Las concentraciones séricas de ácido úrico, LDH y β2-micro- globulina pueden elevarse. La hipogammaglobulinemia es muy frecuente (20-60% de los casos), sobre todo en los pa- cientes con enfermedad avanzada. En el 5-10% de los casos puede detectarse una gammapatía monoclonal (sobre todo IgM o IgG).
El estudio de los cromosomas por los métodos clásicos es difícil debido a la escasa capacidad mitótica de los linfocitos B de la LLC. En la actualidad, la hibridación in situ por medio
de fluorescencia soslaya este inconveniente. En el 50% de los casos se hallan alteraciones. La anomalía más frecuente es la trisomía 12, que se observa en alrededor del 30% de los ca- sos. Otras alteraciones son la 14q+, 11q+, 12q+ y 13q+. Tam- bién se han descrito deleciones de los cromosomas 11 y 6.
El aspirado de médula ósea revela una infiltración por ele- mentos linfoides superior al 30%. En la biopsia medular se Fig. 14.46. Leucemia linfática crónica. Extensión de sangre periféri- ca con gran predominio de linfocitos de pequeño tamaño. (May-Grün- wald-Giemsa, ×1.000.)
SÍNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS DE EXPRESIÓN LEUCÉMICA
han definido diferentes patrones de infiltración: nodular, in- tersticial, mixto y difuso. A diferencia de lo que ocurre en los
linfomas foliculares, en la LLC los nódulos no se sitúan junto a las trabéculas óseas. Los patrones nodular, intersticial y mixto se observan en las fases iniciales de la enfermedad, y el difuso, en las más avanzadas.
Los ganglios linfáticos tienen una infiltración difusa por linfocitos de pequeño tamaño. Al lado de linfocitos de aspec- to maduro pueden observarse otros de aspecto atípico. LEN- NERTdistingue tres patrones histopatológicos: a) difuso, con
infiltración prácticamente absoluta de linfocitos pequeños;
b) seudofolicular, en el que existen agregados celulares for-
mados por prolinfocitos y parainmunoblastos, que en el cor- te histológico adoptan un aspecto parecido a centros germi- nales, y c) tumoral, en el que amplias zonas del ganglio
linfático se hallan infiltradas por prolinfocitos y parainmuno- blastos.
En el bazo hay una infiltración que ocupa principalmente la pulpa blanca en forma de nódulos linfoides sin centro cla- ro reactivo; la pulpa roja, sin embargo, también puede hallar- se infiltrada. En las fases más avanzadas del proceso puede haber infiltración de los sinusoides esplénicos y de los cordo- nes medulares.
Diagnóstico. Para establecer el diagnóstico es preciso com-
probar una linfocitosis persistente en sangre periférica, en ge- neral superior a 10 ×109/L, sin causa aparente, y una infiltra- ción de la médula ósea de al menos, un 30% de linfocitos. En los casos que cursan con linfocitosis en sangre periférica in- feriores a 10 ×109/L puede aceptarse el diagnóstico de LLC siempre y cuando los hallazgos en la médula ósea y el fenoti- po de los linfocitos sean compatibles con él.
Los criterios diagnósticos usualmente empleados [Inter-
national Workshop on CLL (IWCLL), National Cancer Institu- te/Sponsored Working Group] pueden resumirse de la si-
guiente manera: a) linfocitosis mantenida superior a 5 ×
109/L; b) morfología típica, con menos de un 10% de células de aspecto inmaduro; c) fenotipo compatible con LLC (expre-
sión de cadenas kappa o lambda; SIg de poca intensidad, po- sitividad para antígenos pan-B y el antígeno CD5, y d) infiltra- ción de la médula ósea superior al 30% y/o biopsia medular compatible con LLC. El estudio de los marcadores celulares y
de la médula ósea tiene especial importancia en los casos que cursan con linfocitosis inferiores a 5 ×109/L.
En la tabla 14.48 se indican las pruebas fundamentales para el estudio de los enfermos con LLC y enfermedades afi- nes.
El diagnóstico de la LLC no suele plantear excesivas difi- cultades. Con todo, en algunos casos pueden plantearse du- das con otros SLP (tabla 14.47). En tales casos los marcado- res celulares (tablas 14.49 y 14.50) son de gran ayuda. En ocasiones debe recurrirse al estudio combinado de sangre periférica, médula ósea, ganglios linfáticos y/o bazo para lle- gar al diagnóstico. En casos especialmente complejos, el es- tudio citogenético también puede ser de ayuda.
Pronóstico. Mientras que algunos pacientes fallecen pocos
meses después del diagnóstico, otros sobreviven durante más de 10 años. De forma excepcional (1% de los casos) puede asistirse a la remisión “espontánea” de la enfermedad, a veces después de sufrir el enfermo una infección vírica. La mediana de supervivencia global es de 5 a 6 años.
La introducción de estadios clínicos ha significado un gran avance en el pronóstico de la LLC. Los sistemas más uti- lizados son el de RAIy el de BINET(tablas 14.51 y 14.52). Jun- to a los estadios clínicos, el patrón histopatológico de la mé- dula ósea, la cifra de linfocitos en sangre periférica, el tiempo de duplicación linfocitario, el número de prolinfoci- tos en sangre periférica y la existencia de alteraciones citoge- néticas son los parámetros pronósticos más importantes (ta- bla 14.53).