La síntesis de los compuestos de las series 1, 3, 4 y 5 se llevó a cabo mediante la reacción de Beirut. Esta reacción fue descrita por primera vez en 1965 por dos investigadores, M. Haddadin y C. Issidorides, de la Universidad Americana de Beirut, ciudad a la que debe su nombre.266,270,275,276
Antes de 1965, los métodos generales para obtener derivados de quinoxalina di-N-óxido se basaban en la ciclación de un precursor adecuado para dar el producto di-N-oxidado o en la oxidación directa de la quinoxalina correspondiente. Estos procedimientos, generalmente, eran problemáticos por la formación de mezclas de productos mono y di-N-oxidados, por la posible oxidación total del producto y, en muchas ocasiones, no se disponía del precursor adecuado. Su descubrimiento supuso un gran avance en el desarrollo de la síntesis de compuestos aromáticos N-oxidados, de gran interés en química médica, ya que se trataba de un método de síntesis de un solo paso que implicaba la condensación entre BFXs y enaminas, Figura 50.
Figura 50. Reacción de Beirut descrita por M. Haddadin y C. Issidorides.
Sin embargo, además de esta primera definición, la reacción de Beirut engloba a toda reacción en la que un BFX es condensado con un derivado carbonílico, principalmente β- cetoésteres, β-dicetonas y β-cetocarboxamidas, en presencia de una base, con o sin la formación de las enaminas correspondientes.275
El mecanismo de reacción propuesto para la síntesis de derivados de quinoxalina 1,4-di-N- óxido mediante la reacción de Beirut se muestra en la Figura 51.
En primer lugar actuaría la base condensante añadida en la reacción. Ésta es capaz de arrancar un protón del α-metileno del reactivo dicarbonílico, formándose un carbanión. Este carbanión atacará nucleofílicamente al nitrógeno positivo del BFX. Posteriormente, promovido por el nitrógeno nucleofílico del intermedio formado en el primer paso, se produce un nuevo
ataque nucleófilo sobre el carbono carbonílico. Tras esto, se produce un reordenamiento electrónico que conlleva la pérdida de una molécula de agua y da lugar a la formación del correspondiente derivado de quinoxalina-1.4-di-N-óxido.
Por la presencia de grupos funcionales de diferente reactividad en las posiciones R2 y R3 del
reactivo dicarbonílico la reacción es quimioselectiva.275,277,278
Figura 51. Mecanismo de reacción propuesto para la síntesis de los compuestos de las series 1, 3, 4 y 5 a través de la reacción de Beirut.
30.1.1. Reacción de Beirut convencional. Síntesis de las series 1, 4, 5 y compuesto 7.1 Existen diferentes procedimientos sintéticos convencionales para llevar a cabo la reacción de Beirut, los cuales, se diferenciaran principalmente en el tipo de base condensante y en el disolvente de reacción empleados. Estos diferentes métodos vendrán determinados generalmente por el tipo de compuesto carbonílico que se pretenda condensar con el correspondiente BFX.
Tradicionalmente, el grupo de trabajo ha realizado la reacción de Beirut utilizando los métodos que se muestran en la Tabla 12.
Tabla 12. Métodos de síntesis convencionales utilizados por el grupo investigador para llevar a cabo la reacción de Beirut. aTemperatura ambiente.
Derivado
carbonílico Base Disolvente Tª/Tiempo
β-dicetona Trietilamina Cloroformo seco Tª amba/1-5 días
β-dicetona KF/Alúmina 40% Acetona Tª amba/14-24 horas
β-cetoéster K2CO3 Acetona Tª amba/1-7 días
β-cetoéster Tamiz molecular - 90°C/1 hora
β-cetocarboxamida Etanolamina/CaCl2 Metanol Tª amba/1-48 horas
β-cetocarboxamida Morfolina Cloroformo seco Tª amba/48 horas
2-butanona Trietilamina/Pirrolidina - 0-5°C/20 minutos Los derivados de quinoxalina 1,4-di-N-óxido pertenecientes a las series 1, 4 y 5 y el compuesto 7.1 han sido sintetizados mediante métodos de síntesis convencionales siguiendo el esquema mostrado en las Figura 52 y 53, respectivamente.
Figura 52. Esquema general de síntesis de los derivados de quinoxalina 1,4-di-N-óxido pertenecientes a las series 1, 4 y 5 mediante la reacción de Beirut convencional.
Figura 53. Esquema general de síntesis del compuesto 7.1 mediante la reacción de Beirut convencional.
30.1.2. Síntesis orgánica asistida por microondas. Síntesis de las series 1, 3 y 5
La síntesis de compuestos pertenecientes a las series 1 y 5 presentados en este trabajo mediante la reacción de Beirut convencional ofrecía importantes limitaciones en cuanto a tiempos de reacción, rendimientos y dificultad de purificación. Por ello, con el objetivo de optimizar la síntesis de derivados de quinoxalina 1,4-di-N-óxido mediante la reacción de Beirut, ha sido utilizada la síntesis orgánica asistida por microondas (SAM).
La SAM es una técnica en auge en la química médica y que ha sufrido un gran desarrollo en los últimos 20 años.
Los primeros trabajos sobre la utilidad de la energía microondas en la aceleración de la velocidad de reacciones químicas fueron publicados en 1986 por Giguere y Gedye. Desde entonces, el avance en el número de investigaciones ha sido muy importante, pasando de 200 publicaciones en el año 1995 a cerca de 3000 en el 2006. Las mejoras técnicas de los aparatos microondas (Figura 54) han hecho posible monitorizar totalmente las condiciones de reacción, consiguiéndose de esta forma una comparabilidad y reproducibilidad muy eficaz de las reacciones químicas. La importancia adquirida por esta técnica en
el mundo de la química médica es muy relevante.279-283
En las reacciones llevadas a cabo en microondas, la radiación, como se muestra en la Figura 55, incide directamente sobre las moléculas presentes en la reacción consiguiendo un calentamiento uniforme por un efecto dieléctrico. A este efecto se le denomina efecto térmico de la radiación
microondas y muchos autores indican que es el único responsable de las características mostradas por la síntesis en microondas. Sin embargo, existe controversia acerca del efecto de la energía microondas sobre las moléculas participantes en la reacción química, y diferentes autores defienden la existencia también de un efecto no térmico provocado por el campo eléctrico generado, el cual conduciría a una disminución de la energía de activación en las reacciones por un mecanismo polar, pasando del estado fundamental al estado de transición.281-287
A la hora de plantear la optimización del método de síntesis se pensó en la utilización de la síntesis asistida por microondas por las ventajas teóricas que ofrece:
Calentamiento uniforme, ya que se da una transferencia directa de energía a todo el volumen de la muestra.
Disminución significativa de los tiempos de reacción.
Aumento de los rendimientos.
Mayor grado de pureza del producto de reacción. Al aumentarse la velocidad de reacción se evita la posible descomposición del producto que se está formando y se disminuye el número de reacciones colaterales que dan lugar a la formación de productos secundarios.
Figura 55. Calentamiento de la reacción por microondas y mediante baño de aceite. Figura 54. Aparato
microondas empleado en este trabajo.
Simplificación del método experimental.
Tecnología emergente y sostenible. El calentamiento por microondas es energéticamente más eficiente que el calentamiento clásico ya que se trata de un calentamiento molecular directo. Además la cantidad de disolvente empleada se reduce considerablemente, lo que conlleva una menor cantidad de residuos generados.
La significativa reducción en los tiempos de reacción, el aumento de rendimientos y la progresión limpia de la reacción permiten una optimización más rápida de los métodos de síntesis y la obtención de una librería extensa de compuestos en menos tiempo, con la importancia que esto tiene en la búsqueda de nuevos líderes activos.
Mediante el uso de la SAM se ha conseguido optimizar el método de síntesis de derivados de quinoxalina 1,4-di-N-óxido a través de la reacción de Beirut. Este nuevo método de síntesis (Figura 56) ha sido empleado para la síntesis de los compuestos pertenecientes a las series 1, 3 y 5.
Figura 56. Esquema general de síntesis de los derivados de quinoxalina 1,4-di-N-óxido pertenecientes a las series 1, 3 y 5 empleando la SAM aplicada a la reacción de Beirut.
Las condiciones de reacción aplicadas (potencia, temperatura y tiempo), mostradas en el apartado 34 de métodos generales de síntesis, variaban para cada serie. Además, dentro de cada serie las condiciones de reacción se muestran como un rango de valores ya que se modificaron en función de los sustituyentes que presentara el BFX de partida. Los derivados con sustituyentes electrodonantes (CH3 o CH3O) en las posiciones R6 y/o R7 del anillo de quinoxalina requerían
tiempos de reacción más elevados y condiciones de mayor temperatura y potencia que los derivados con sustituyentes electroatrayentes (Cl, F y CF3).
Para comprobar las ventajas ofrecidas por este nuevo método de síntesis con respecto a la síntesis convencional se sintetizaron por duplicado, utilizando ambos métodos de síntesis, varios derivados pertenecientes a las series 1 y 5. La comparación en cuanto a rendimientos y tiempos de reacción obtenidos se muestran en la sección 41 de resultados y discusión.