d) Deficiencia de Hipoxantina Guanina Fosforibosil Transferasa (HPGPRT)
La falla en la enzima HGPRT de la figura 9-14 o la falta de su expresión, provoca en los niños el síndrome de Lesh-Nyhan. Esta enfermedad se caracteriza por altos niveles de Ác. Úrico en la sangre y una descontrolada síntesis de novo (cerca de 20 veces) en la vía de las purinas. Estos transtornos son acompañados por artritis, gota una alta agresividad a la edad de dos años, acompañada con episodios de automutilación debido a la ingestión de su propia lengua y dedos. En esta enfermedad se encuentra deteriorado el sistema nervioso, ya que el rescate de Purinas es en gran medida empleado por el cerebro durante su desarrollo. Esto último explicaría en parte el comportamiento aberrante de los pacientes.
e) Superactividad de Fosforibosil Pirofosfato Sintasa (PRPS)
Pasa Pirofosfato desde ATP hasta Ribosa-5-Fosfato y se encuentra ligado al cromosoma X con Gota severa y cálculos en los riñones en adolescencia o antes de la edad adulta.. La enzima es reguladora y se encuentra sometida al efecto de diferentes nucleótidos como productos finales de las distintas vías que se derivan más adelante.
f) Deficiencia de Purina Nucleósido Fosforilasa (PNP).
Causa una inmunodeficiencia por afectar la reproducción de los Linfocitos T y B. g) Deficiencia de Adenosina Deaminasa (ADA).
Es causada por la falla en la enzima Adenosina Deaminasa que convierte Adenosina en Inosina, ver figura 11-14. Cuando falta la enzima, el sustrato Deoxiadenosina se acumula y se fosforila para formar dATP en grandes
cantidades. Como en los Linfocitos son altas las enzimas de salvataje incluyendo a la Nucleósido Kinasas, ver figura 10-14, las altas concentraciones de dATP
inhiben a la Ribonucleótido Reductasa (fig. 6-14), evitando que otros dNTP sean formados. El efecto de la falta de dNTPs, conduce a la incapacidad de división de las células precursoras y destrucción de los Linfocitos T y B de los cuales depende la respuesta inmune. Esta enfermedad es fatal en la infancia.
h) Deficiencia de MioadenilatoDeaminasa (MAD)
Cataliza el paso de Deaminación de AMP a IMP, son 4 isoenzimas con máxima actividad en músculo esquelético. Su falla produce calambres musculares y mialgia el exceso de Amonio producido neutraliza la producción de ácido Láctico. Se
incrementa la Glicólisis.
i) Deficiencia de Adenilo Succinato (ADS).
j) La enfermedad de Von Gierke en el metabolismo de la Glucosa (falla Glucosa-6- Pasa), produce un exceso de Glucosa-6-P, la cual se dirige a la Vía de las Pentosas y finalmente a la formación de un exceso de Ribosa-5-P y consecuentemente a un posterior exceso de PRPP (Ribosa activada), lo que lleva a su vez a tener un exceso de Purinas, con las dificultades que esto trae consigo, como es el caso de una Hiperuricemia.
Héctor Rocha L. DNA .
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II) En el caso del metabolismo de los Nucleótidos de Pirimidina pueden fallar algunas enzimas provocando los siguientes desórdenes:
a) Aciduria Orótica hereditaria: Se produce cuando falla el complejo (UMP sintasa) que mantiene a las actividades enzimáticas conocidas como la enzima
(4), Orotato Fosforibosil Transferasa(OFRT) y la enzima (5) Orotidilato Descarboxilasa en la figura 4 – 14 y 15-14. Esta enfermedad es responsable de inhibición del crecimiento junto a una anemia severa. Esto se debe a que se forman eritrocitos hipocrómicos junto a una medula megaloblástica (no hay bases para que se replique el DNA). Leucopenia es también común. Se trata con Uridina y con Citidina, que conducen a un aumento en la formación de UMP por las Nucleósido Kinasas. A su vez el UMP inhibe a la Carbamil-Fosfato Sintasa del citoplasma atenuando la producción del Ác. Orótico, precursor de las Pirimidinas. b) Deficiencia de la enzima (1) Dihidropirimidina Deshidrogenasa (DHPD) en la figura 13 – 14 y 15 - 14.
Se caracteriza por una excreción aumentada de Uracilo y Timina en la orina. Ocurre tanto en adultos como niños acompañados por desordenes y
malformaciones neurológicas respectivamente. Estos problemas se deben al defecto en la primera de las tres enzimas que degradan las Purinas, DHPD, que normalmente actúa catalizando el paso limitante y emplea a la coenzima NADPH como fuente de protones para reducir el anillo de la Pirimidina. Esta enzima también limita la efectividad del compuesto anticancerígeno 5-Fluoruracilo al destruirlo.
c) Deficiencia de (2)Dihidropirimidinasa. Ver figuras 13 – 14 y 15-14.
Enzima que cataliza la abertura del anillo de Pirimidina, para formar ác. β-Ureido Propiónico y ác. β-Ureido Isobutírico, tanto en la vía de degradación de la Citosina como de la Timina respectivamente. El aminoácido β-Alanina es un producto final de estas vías y se le considera como neurotransmisor putativo (puede ser y puede no ser) y su falta provocaría transtornos nerviosos en infantes con 6 a 8 semanas de edad.
d) Deficiencia Pirimidina-5´- Nucleotidasa (PMNA).Ver figura 15-14.
Cataliza la hidrólisis de los Nucleótidos de Pirimidina por medio de dos actividades isoenzimáticas: Uridina Monofosfato Hidrolasa (UMPH1) 1 y (UMPH2) 2, la 1 hidroliza UMP a Uridina y CMP más dCMP a Citidina y la 2 hidroliza dUMP a Uridina y dTMP a Timidina. La mayor parte de la actividad se encuentra en la UMPH1. Cuando esta falla en homozigotos se observa anemia hemolítica acompañada de esplenomegalia y colelitiasis (formación de cálculos biliares en colédoco). Altos niveles de Bilirrubina son también comunes.
Se produce una acumulación de CDP-Colina al fallar el paso de CDP-Colina + Diacilglicerol para dar Fosfatidilcolina (Lecitina) y CMP. Esta acumulación ocurre en eritrocitos y produce hemólisis crónica acompañada de ictericia y
esplenomegalia.
Fig 15 –14. Vías de catabolismo, síntesis y salvataje de las purinas en el hombre
ENZIMAS DE LA FIGURA 15-14: XDH: XANTINA DESHIDROGENASA
APRT: ADENINA FOSFORIBOSIL TRANSFERASA
HGPRT: HIPOXANTINA GUANINA FOSFORIBOSIL TRANSFERASA PRPS : FOSFORIBOSIL PIROFOSFATO SINTASA
PNP: PURINE NUCLEOTIDO FOSFORILASA ADA: ADENOSINA DEAMINASA
ADS: ADENILO SUCCINASA
MAD: MIOADENILATO DEAMINASA RNA AMPc ATP ADP AMP ADENOSINA AMPS IMP XMP GTP RNA GMPc ADENINA METILTIO ADENOSINA POLIAMINAS S-ADENOSIL METIONINA S-ADENOSIL HOMOCISTEINA 8-HIDROXI ADENINA 2,8 HIDROXI ADENINA ITP INOSINA HIPOXANTINA AC.URICO XANTINA dGDP DNA XDH HGPRT PRPS APRT ADA PNP MAD ADS PRPP R - 5´- P dATP DNA XDH XDH XDH PNP ADS HGPRT GDP GMP GUANOSINA GUANINA
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Fig 16 – 14. Vías de síntesis, catabolismo y salvataje de las Pirimidinas en el hombre.