INYECCION DE ANTICUERPOS ANTI-Aβ
LOS ANTICUERPOS SE UNEN A LOS AGREGADOS Aβ, PROVOCANDO QUE EL SISTEMA
INMUNITARIO LOS DESTRUYA
PEPTIDOS Aβ INYECTADOS
RESPUESTA INMUNITARIA
UNION DE LOS SEÑUELOS A LOS FRAGMENTOS Aβ, QUE SE REPLIEGAN DE FORMA INOFENSIVA DESAPARICION DE LOS AGREGADOS AGREGADOS PEPTIDOS SEÑUELO FUNCIONAMIENTO NORMAL DE LOS CANALES DE AMPA
9.
LAS DOS ESTRATEGIAS EMERGENTES para el tratamiento de la enfermedadde Alzheimer son la inmunoterapia y el uso de péptidos señuelo. La primera (arriba) aprovecha el sistema inmunitario del organismo para localizar y destruir las placas de amiloide en el cerebro. En la inmunoterapia pasiva, el paciente recibe inyecciones de anticuerpos anti-Aβ purifi cados, mientras que en la activa, el cuerpo genera su propia respuesta inmunitaria a la inyección de péptidos Aβ de plegamiento anómalo. Los péptidos señuelo (abajo) operan mediante un mecanismo muy distinto. Se unen con una elevada especifi cidad a los fragmentos Aβ de plegamiento anómalo. La estabilidad de esta unión hace que el péptido abandone su conformación tóxica. Sin agregados tóxicos, la membrana celular vuelve a ser capaz de regular adecuadamente el fl ujo de iones de calcio.
AMERICAN SCIENTIST;
ART FOR SCIENCE
es de extrañar que las dos enzimas que fabrican el péptido se hayan convertido en las principales dianas para el tratamiento. La enzima secretasa β se encarga del ex- tremo terminal amino del péptido de la molécula precursora del amiloide, mien- tras que la secretasa γ corta el extremo terminal carboxilo.
No menos de cinco grupos de investiga- ción identifi caron, cada uno por su cuenta, entre 1999 y 2000, la enzima secretasa β, hoy denominada BACE1, lo que ilustra el enorme valor potencial de los trata- mientos basados en el patrón de corte de segmentación de las proteínas (o proteo- lisis) de la proteína precursora del ami- loide. Conviene subrayar que la proteína secretasaβ parece confi nada a regiones específi cas del sistema nervioso central, convirtiéndola en un buen objetivo tera- péutico. El hipocampo y el córtex presen- tan los niveles más elevados de expresión, mientras que en los tejidos periféricos se encuentran trazas de la misma. En virtud de su localización tan circunscrita, la in- hibición sistémica de la enzima puede lle-
gar a alcanzarse con relativamente pocos efectos indeseados.
Los ratones que carecen del gen BACE1 son sanos, lo que refuerza el pa- pel privilegiado de esta enzima como una diana terapéutica excepcional. De hecho, ya se han identifi cado poderosos inhibi- dores de la secretasa β, pero se trata de moléculas grandes, inapropiadas para aplicaciones terapéuticas. Conviene re- cordar que existen indicios que apuntan a que los inhibidores de la secretasa β podrían, a su vez, actuar sobre otras en- zimas cuya función estriba en segmentar proteínas, y que, de ser así, se podrían presentar complicaciones indeseables. Por tanto, se necesita seguir trabajando para desarrollar inhibidores más peque- ños y específi cos.
La segunda enzima crítica es la secreta- sa γ, cuyas inusuales propiedades habrán de ayudar a diseñar abordajes terapéuti- cos específi cos. Como se muestra en la fi gura 9, el punto de corte γ se encuentra en el segmento de la proteína precurso- ra del amiloide que se sitúa dentro de la
membrana. De esta forma, el dominio ca- talítico de la secretasa γ debe actuar en el interior de la capa hidrófoba lipídica de la membrana celular. La química de la digestión de las proteínas precisa de la adición de agua para romper los enlaces. ¿Cómo se consigue? Aunque ignoramos los detalles del mecanismo, sí se sabe que incluye la participación de otras proteínas distintas de las mencionadas.
Las presenilinas PS1 y PS2, otras dos moléculas fundamentales del complejo proteolítico, han atraído la atención ge- neral de los investigadores. El interés lo ha suscitado la elevada frecuencia con que las mutaciones de los genes que co- difi can las proteínas PS1 o PS2 causan la enfermedad de Alzheimer hereditaria de aparición precoz. Se conocen más de cien mutaciones de presenilinas; todas ellas parecen incrementar el producto Aβ1-42 de la digestión del precursor del amiloide. Para nuestra fortuna, este tipo de muta- ciones autosómicas dominantes ocurren sólo rara vez.
Desde un punto de vista genético, la secretasa γ es un candidato endeble. En animales mutantes que carecen del gen que la codifi ca, la ausencia de la enzi- ma obstaculizó el desarrollo normal, provocando la muerte de los embriones. Pero ese fracaso no ha desanimado a la investigación y prosigue la búsqueda de
10.
RONALD REAGAN (izquierda), el que fuera presidente de Estados Unidos, fue unade las fi guras públicas más notables afectas de enfermedad de Alzheimer. Reagan dejó la presidencia en 1989. En 1994 anunció que padecía la enfermedad. Después, sus apariciones se hicieron cada vez menos frecuentes. Esta fotografía se tomó en 1996, ocho años antes de su muerte, el cinco de junio de 2004 en Bel-Air, California.
JAMES KNOWLES / CORBIS SIGMA /
inhibidores de esta secretasa que puedan reducir los niveles de Aβ1-42 en el cere- bro adulto. Con todo, persiste la duda de si el descenso del amiloide beta redun- dará en la recuperación de las funciones perdidas en los modelos animales y, por supuesto, en los seres humanos.
Anticuerpos para la eliminación de los agregados
Otro enfoque para detener la enfermedad persigue aprovechar el sistema inmuni- tario del propio paciente a fi n de iden- tifi car y eliminar los agregados tóxicos de Aβ1-42. En principio, esto se puede conseguir mediante inmunización activa o pasiva. En el primer caso, el paciente recibe una inyección del péptido Aβ (que se podría también administrar mediante un inhalador nasal), con lo que se desen- cadena una respuesta inmunitaria contra el amiloide. Se están estudiando ambas técnicas y hay ya en marcha diversos en- sayos clínicos. La inmunización pasiva no emplea la proteína beta del amiloide, sino un suero con inmunoglobulinas que ya se han producido en respuesta al ami- loide beta.
Parte del interés despertado por la in- munoterapia se ha basado en los satisfac- torios resultados observados en estudios en animales, como el que empleó ratones transgénicos que expresaban en exceso la secuencia humana de la proteína precurso- ra del amiloide. Según describen Dennis Selkoe, de Harvard, y Dale Schenk, de Elan Pharmaceuticals, los ratones demos- traron una enérgica respuesta inmunitaria al péptido Aβ, lo que llevó a una reducción substancial de la acumulación de proteína beta y a una eliminación parcial de los dé- fi cits de memoria.
Semejantes resultados alimentan la es- peranza en el futuro de esta aproximación terapéutica, pero el entusiasmo inicial se ha enfriado al concluir un ensayo clínico internacional. Alrededor de un cinco por ciento de los 375 pacientes participantes en el estudio desarrollaron una infl ama- ción cerebral grave, tras haber recibido la inoculación del péptido Aβ. Esta infl ama- ción pudo deberse a un error en cuanto a qué parte de Aβ se debería usar; tal vez, habría que refi nar con mayor precaución el péptido; o quizás tendríamos que cam- biar el proceso de inmunización.
De todas maneras, otros ensayos con protocolos distintos siguen su curso. Se han acometido ensayos clínicos sobre la inmunización pasiva. La inmunización pasiva precisa un régimen continuado de inyecciones, una característica que supo- ne un cierto inconveniente pero que puede resultar superior si evita las complicacio- nes asociadas a la inoculación de Aβ.
Péptidos Aβ inocuos
La inhibición de secretasas y las inmu- noterapias se ofrecen prometedoras en la reducción de la sintomatología. No cabe, empero, esperar de ellas la eliminación de la enfermedad. Todos los tratamientos parecen tener algún efecto secundario, contratiempo que puede limitar el rango aceptable de las dosis consideradas tera- péuticas. Se necesita, por tanto, un nuevo enfoque para abordar el tratamiento del Alzheimer.
La solución podría estar en un fárma- co que elimine la neurotoxicidad de los agregados del péptido Aβ1-42. Semejante medicamento debería administrarse en una fase precoz para “desintoxicar” los acúmu- los que se hubieran formado progresiva- mente antes de que las neuronas padecieran daños irreversibles. Después de todo, aún no sabemos cómo reemplazar las neuronas ya muertas o las que se encuentran camino de ello (quizá se logre su sustitución por células madre algún día).
El método adoptado en mi laboratorio consiste en presentar al péptido Aβ1-42 una pequeña molécula a la que se une y que le fuerza a conformar una estructura inocua. Con mis colaboradores, hemos hecho ensayos con 16 pequeños péptidos señuelo de cinco, seis o nueve aminoá- cidos de longitud, identifi cados y selec- cionados de entre los disponibles en las bibliotecas de fragmentos proteicos por su especial habilidad para formar uniones estables con el péptido Aβ1-42.
Hemos observado que, cuando se pre- sentan al péptido del Alzheimer durante la agregación, los señuelos eliminan de raíz los efectos neurotóxicos: Aβ1-42 ya no causa una entrada masiva de calcio en las neuronas. Estos resultados se mues- tran harto prometedores. Puesto que la unión es tan específi ca, presumimos que la probabilidad de que aparezcan efectos secundarios es pequeña. Nuestros pépti- dos son unos buenos candidatos para pro- seguir las investigaciones, y los hemos construido a partir de aminoácidos D (la forma isomérica no natural de los ami- noácidos) para resistir su digestión en el organismo. La cuestión decisiva es sa- ber si llegarán desde el intestino hasta el cerebro. La respuesta está, como es de esperar, en estudio.
Conclusiones
Alcanzada la vejez, el cerebro ha dejado de ser el que era. Olvidamos las llaves y no recordamos las citas concertadas; te- nemos las palabras en la punta de la len- gua, pero se nos resisten. ¿Es esto una forma lenta de enfermedad de Alzheimer? A nuestras mentes acude de forma reite- rada la idea de que esta enfermedad no es
sino una versión muy acelerada del proceso ‘normal’ de envejecimiento, pero el tema no ha recibido atención sufi ciente. Aunque si la hipótesis fuera cierta constituiría una buena noticia. Si el envejecimiento normal y la enfermedad de Alzheimer comparten los mismos mecanismos, los tratamientos que se desarrollen para el Alzheimer pue- den servir para tratar las alteraciones de la memoria que acompañan a la edad avanza- da. No nos serviría para vivir más, pero sí para vivir mejor.
Quién sabe qué nuevos descubrimientos seremos capaces de realizar. El hallazgo ca- sual es una de las herramientas científi cas más poderosas, y debemos estar listos para aprovechar cualquier cosa que aparezca.
VERNON M. INGRAM ocupa la cátedra John & Dorothy Wilson de biología en el Instituto de Tecnología de Massachusetts. En los años cincuenta descubrió la mutación responsable de la anemia drepanocítica en el laboratorio de biología molecular del Consejo de Investiga- ción Médica, en Cambridge, Gran Bretaña. © American Scientist Magazine
ALZHEIMER’S DISEASE: INITIAL REPORT OF THE PURIFICATIONAND CHARACTERIZATION OF A NOVEL CEREBROVASCULAR AMYLOID PROTEIN. G. G. Glenner y C. W. Wong en
Biochemical and Biophysical Research Communica- tions, vol. 120, págs. 885–890; 1984.
ELEGY FOR IRIS: A MEMOIR. J. Bayley. St. Martin’s Press; Nueva York, 1998. DENDRITIC LOCALIZATION OF CA2+-PERME-
ABLE AMPA/KAINATE CHANNELS IN HIP- POCAMPAL PYRAMIDAL NEURONS. H. Z. Yin, S. L. Sensi, S. G. Carriedo y J. H. Weiss en Journal of Comparative Neurology, vol. 409, págs. 250–260; 1999.
ELIMINATIONOF AMYLOID- β NEUROTO- XICITY. B. J. Blanchard, A. E. Hiniker, C. C. Lu, Y. Margolin, A. S. Yu y V. M. Ingram en Journal of Alzheimer’s Disease, vol. 2, págs. 137–149; 2000.
ALZHEIMER DISEASE. E. A. Kensinger y S. Corkin en Encyclopedia of Cognitive Science, dirigido por L. Nadel. Nature Publishing Group; Londres, 2002.
ALZHEIMER’S DISEASE: MOLECULAR UNDER- STANDING PREDICTS AMYLOID–BASED THERA- PEUTICS. D. J. Selkoe y D. Schenk en Annual
Review of Pharmacology & Toxicology, vol. 43,
págs. 545–584; 2003.
COGNITION IN AGING AND AGE–RELATED DISEASE. E. A. Kensinger y S. Corkin en En-
cyclopedia of Neuroscience (CD-ROM), dirigido
por G. Adelman y B. H. Smith. Elsevier Press; Nueva York, 2004.