La mutación JAK2V617F se asocia a un amplio espectro de fenotipos de NMP, que incluyen la TE, PV y MF. En este sentido, se ha postulado que la PV y TE JAK2 mutadas representan un espectro biológico de una misma enfermedad modulada por varios factores genéticos y adquiridos y la MF sería
un evento tardío 101.
Entre los factores que se postula que pueden influir en el fenotipo de la NMP JAK2 mutada destacan los siguientes (Figura 7):
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Figura 7. Factores que influyen en el fenotipo de las NMP JAK2V617F (adaptado de Nangalia y col
2016 102)
TE: trombocitemia esencial; PV: policitemia vera; STAT1: Signal Transducer and Activator of
Transcription.
a) Homocigosidad de JAK2V617F: La pérdida de heterocigosidad de 9p24 (9pLOH) es un proceso en el cual, mayoritariamente por recombinación mitótica, aparecen células con dos copias de la mutación JAK2V617F y, como consecuencia, la carga mutacional de JAK2V617F de estas células es el doble de la que se cuantificaría si la mutación se encontrase sólo en estado heterocigoto (Figura 8). Por ello, generalmente los pacientes en los que existe una proporción importante de células con 9pLOH suelen tener
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de pacientes con NMP presentan 9pLOH en el locus de JAK2, siendo más
frecuente en la MF y PV que en la TE 36–39.
Figura 8. Representación del mecanismo de recombinación mitótica que produce la pérdida de heterocigosidad (LOH) del cromosoma 9p.
El cultivo de colonias hematopoyéticas presenta una mayor sensibilidad para la detección de homocigosis que el estudio de 9pLOH a través de PCR de microsatélites. Así, estudios in vitro de colonias de progenitores hematopoyéticos demostraron la presencia de colonias BFU-E JAK2V617F
homocigotas en la mayoría de pacientes con PV y en ninguno con TE 59 ,
hallazgo compatible con el hecho que los pacientes con PV muestran una carga mutacional superior en sangre periférica respecto los pacientes con
TE 38. Más recientemente, Godfrey y col han descrito la presencia de
colonias BFU-E JAK2V617F homocigotas en el 80% y 52% de los
pacientes con PV y TE, respectivamente 57. Otros autores también han
reportado resultados similares demostrando la presencia de colonias BFU- E JAK2V617F homocigotas en 5 de 12 pacientes con TE, aunque se trata
de un clon minoritario 103. Estos resultados podrían sugerir, por tanto, que
la homocigosis no es ni necesaria ni suficiente para el desarrollo de PV. Adicionalmente, mediante PCR de microsatélites, se observó que la PV se asociaba a la expansión de un clon dominante homocigoto durante la
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evolución de la enfermedad, siendo éste el mecanismo responsable de la
eritrocitosis en la mayoría de pacientes con PV 57.
La proporción de homocigosis de JAK2V617F se ha correlacionado con un hematocrito y una leucocitosis superior, una cifra de plaquetas inferior y
más esplenomegalia 104,105. Estudios murinos transgénicos también han
demostrado el efecto de la dosis de JAK2V617F en el fenotipo de la NMP. Así, los ratones con baja expresión de JAK2V617F desarrollaban un fenotipo TE-like mientras que los que presentaban alta expresión de
JAK2V617F, un fenotipo más próximo a PV 90. Por tanto, el estado homocigoto de JAK2V617F es más característico de la PV.
b) Niveles de fosforilación de STAT 1: en un estudio reciente, Chen y col observaron que los niveles de fosforilación de STAT1 entre los pacientes con PV y TE era distinta. Así, en la TE, la mutación JAK2V617F activa las vías de señalización de STAT1 y STAT5. La activación de pSTAT1 favorece la diferenciación megacariocítica y disminuye la diferenciación eritroide. Por el contrario, en la PV, la reducción de la activación de pSTAT1, inhibe la megacariopoyesis y favorece la eritropoyesis (Figura 9). Se desconoce qué
factores influyen en la diferente fosforilación de STAT1/STAT5 106.
Figura 9. Mecanismo de acción de JAK2 y modelo de activación de STAT1 y STAT5 en la
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c) Sexo: la PV es más frecuente en hombres y la TE en mujeres. No existe un razonamiento claro del porqué de estas diferencias, pero se piensa que el efecto de los estrógenos y andrógenos, así como el metabolismo del hierro puedan contribuir a estas diferencias fenotípicas. En este sentido, los andrógenos podrían promover la expansión de las clonas homocigotas en los hombres e inducir el fenotipo de PV y, en cambio, el déficit de hierro en las mujeres podría inducir una restricción de la eritropoyesis, y como consecuencia, favorecer el fenotipo de TE. Esto explicaría como un mismo fenómeno genético, la homocigosidad, daría lugar a dos fenotipos. En este sentido, Godfrey y col han descrito que la homocigosidad ocurre por igual
en ambos sexos 107.
d) Predisposición genética: se ha demostrado que la presencia del polimorfismo HBS1L-MYB (rs9376092) predispone al desarrollo de TE
JAK2V617F 85. Adicionalmente, cabe destacar que se han descrito variaciones genéticas en múltiples locus que podrían contribuir al desarrollo de la NMP, pero no con un fenotipo concreto. Así, SNPs en TERT, MECOM y JAK2 (diferentes a 46/1) predispondrían a NMP JAK2 no mutadas, mientras que la presencia del haplotipo 46/1 del gen JAK2 (GGCC) predispondría al desarrollo de NMP JAK2 mutadas, pero no a las NMP con
mutación de CALR 85,108–111.
e) Mutaciones adicionales: en los últimos años se han identificado mutaciones adicionales en pacientes con NMP que podrían intervenir en la modulación del fenotipo y en la progresión de la enfermedad. Algunas mutaciones, como las de los genes ASXL1, genes implicados en el splicing son más frecuentes en la MFP y otras, como las que afectan TP53 e IDH1/2 son más
prevalentes en el momento de la transformación a LA 43,112–115. Por otro
lado, en pacientes con PV, el truncamiento heterocigoto de NFE2 se ha
demostrado que promueve la eritrocitosis 116. En otro apartado se va a
discutir el papel de estas mutaciones adicionales en la hematopoyesis y patogenia de las NMP.
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f) Orden de adquisición de las mutaciones: Ortmann y col, en un estudio con colonias hematopoyéticas, analizaron el orden de adquisición de
JAK2V617F y mutaciones de TET2 en 24 pacientes con NMP TET2/JAK2
mutados (JAK2-first vs TET2-first). Observaron que aquellos pacientes que adquirían JAK2V617F primero eran más jóvenes (60,7 años vs 71,2 años, p =0,002), presentaban más probabilidad de desarrollar fenotipo de PV (p =0,05) y, a pesar de la edad, tenían más probabilidad de presentar un evento trombótico durante el seguimiento. Así, los autores postularon que el orden de adquisición de las mutaciones puede jugar un papel en la
presentación y evolución de la NMP JAK2 mutada 80.