Chapter 3: Automatic LQR tuning using Bayesian optimization

en esta terapia han sido llamados habitualmente neuralterapéuticos, y comprenden principalmente los anestésicos locales, entre ellos la procaína y la lidocaína sin otro aditivo.

Históricamente se han utilizado otros elementos bajo este título, pero cabe resaltar que su valor al menos en Colombia no se encuentra por encima de los anteriores anestésicos locales, de todas maneras se establece la necesidad de reconocerlos aunque la mayoría de ellos no se produzca en el país.

Neuralterapéuticos procaínicos: además de procaína, se han añadido

soluciones con cafeína, acido feniletil barbitúrico, acido nicotínico, atropina sulfúrica, vitamina B 12, sodio, potasio, antihistamínicos, miel de abejas, medicamentos homeopáticos, hialuronidasa, acido pangamino (vitamina B 15), agua destilada, vitaminas, minerales, entre otros.

Neuralterapéuticos procaínicos de depósito: agregando soluciones de aceite y

alcohol como el benzil alcohol al 2.5% en el Simprocain forte. No se recomienda su uso por el peligro de embolia grasa y necrosis.

Neuralterapéuticos sin procaína: extracto de muérdago (Plenosol), Natrium

Bicarbonicum.

Otros anestésicos locales: bupivacaína, mepivacaína y prilocaína.[102]

Respetando el origen del uso de los anestésicos locales en la Terapia Neural según Huneke, y siendo sus características farmacológicas las más acordes para

explicar los fundamentos de esta terapia a continuación se exponen los aspectos más importantes de su mecanismo de acción.

En este sentido y reconociendo que los anestésicos tienen varias propiedades además de la capacidad repolarizante y que se conocen algunos estudios acerca de la inhibición del crecimiento bacteriano, conservación de órganos y además un efecto estabilizador sobre la membrana celular [253, 254], también es interesante reconocer que como cualquier medicamento puede traer consecuencias sobre todo en casos de sobredosificación o hipersensibilidad, teniendo precaución con pacientes que tengan trastornos de coagulación o que presenten condiciones especiales por las patologías de base.[255]

El Dr. Eduardo Beltrán Dussan (tutor de este trabajo de grado) ha realizado una apropiada revisión al respecto:

Estas observaciones (descritas en los antecedentes) llevaron a la utilización de los anestésicos locales en aplicaciones de microdosis en diversas áreas del sistema neurovegetativo (plexos, ganglios, o en sus proyecciones a través de las zonas de Head), y en puntos de acupuntura, con resultados sorprendentes en cuanto a modificaciones de diversos síntomas [253-258]

La acción terapéutica de los anestésicos locales se basa en su capacidad estabilizadora de membranas celulares lo cual se logra por su acción específica sobre los canales de sodio localizados en la membrana celular, fijándose en la parte interna de la compuerta inactivadora de dichos canales, haciendo que permanezcan cerrados por más tiempo y por lo tanto impidiendo la despolarización de la membrana o logrando el estado de repolarización. En estas circunstancias la célula retorna a la normalidad o sea a su estado de reposo [256- 270]

La acción sobre los canales de sodio (de los que se reconocen 2 tipos: los tetradotoxina-sensibles que se encuentran en todas las neuronas sensoriales primarias, y los canales tetradotoxina-resistentes que se encuentran restringidos a neuronas con características de nociceptores), [271] se traduce en mecanismos de tipo bioquímico aumentando la tensión superficial de la capa lipídica cerrando así los canales a través de los cuales se mueven los iones, involucrando su combinación con un sitio receptor específico dentro del canal de sodio, el cual es dependiente de cambios de voltaje lo cual se logra por la actividad eléctrica de los anestésicos locales [265-267, 269, 270, 272-275]

El canal de sodio consta de complejos de proteínas glicosiladas, con un tamaño molecular de alrededor de 300 kDa. Tiene una subunidad alfa con 260 kDa, una Beta 1 con 36 kDa y una Beta 2 con 33 kDa.

La mayor es la unidad alfa y tiene 4 dominios homólogos (I a IV), cada uno de los cuales consta de 6 dominios transmembrana de configuración helicoidal tipo alfa. La permeabilidad selectiva para el sodio depende de una estructura simétrica formada por los 4 dominios homólogos. La apertura del canal dependiente de voltaje depende de sensores de voltaje en respuesta a cambios en el potencial transmembrana.

La hélices S-4 son hidrofóbicas y cargadas positivamente debido a su contenido de residuos de lisina o arginina (que tienen cargas positivas) en cada tercera posición. Se ha propuesto un movimiento perpendicular hacia la luz del canal por cambios en el potencial de membrana que permiten la apertura del canal para dar el paso del sodio.

La inyección de anestésicos locales equilibra el potencial de membrana del tejido afectado eliminándolo como zona de interferencia y permitiendo la restauración homeostática del circuito de campo. [275, 276]

Existe un sistema de modulación de la actividad del canal entre los dominios I y II, dado por dos sistemas: Uno de protein kinasa C y otro de fosforilación por protein kinasas dependientes de cAMP que regulan las cargas.

Entre los dominios III y IV existe un asa intracelular que contiene un segmento de aminoácidos Isoleucina-fenilalanina-metionina, en el punto h, que son hidrófobos (cargas negativas), encargados de cerrar el canal cuando ha pasado el estímulo. La acción de los anestésicos locales se realiza en el segmento S-6 localizado en el dominio IV, en el segmento conformado por los aminoácidos fenilalanina tirosina isoleucina, al unirse con los aminoácidos fenilalanina y tirosina los cuales se convierten en el receptor del anestésico. Este fenómeno hace que el canal se cierre por la presencia de la molécula del anestésico local al ocluir el canal. [260, 275]

Varios de los anestésicos locales son ésteres (reacción ácido + Alcohol) cuyo metabolismo se hace mediante esterasas plasmáticas. Otros son amidas (reacción ácido con amoníaco) y su metabolismo es hepático.

También existen actividades estabilizadoras sobre canales de potasio, canales de calcio y canales de cloro y sobre la actividad mitocondrial y del retículo endoplásmico, pero estas acciones se presentan con concentraciones diferentes a las utilizadas en la acción sobre canales de sodio. [257, 269, 274, 275, 277-279] De esta manera, los anestésicos locales influyen sobre el funcionamiento de diversos órganos, actuando localmente o a través de los sistemas de conducción de impulsos. [164, 261-264, 280, 281]

Estos mecanismos conductores están representados por el sistema nervioso, el sistema neurovegetativo, el sistema básico de Pischinger o espacio intersticial, y por los sistemas de comunicación intercelular dados fundamentalmente por las

uniones en hendidura o nexus intercelulares los cuales dan soporte histológico a los canales o meridianos de la acupuntura. [166, 282-291]

Analizado de ésta manera, el impulso de un anestésico local aplicado sobre uno de los sistemas de conducción puede lograr acciones a distancia y actividades de tipo sistémico como lo demuestra su eficacia en el manejo del dolor, [292-299] [270] su acción anticonvulsivante, [270, 300] su acción antibacteriana, [301, 302] antiinflamatoria[303] y sus acciones estabilizadoras sobre sistema endocrinológico, [268, 304] hematológico y cardiovascular [305] etc.

La seguridad de su utilización se encuentra respaldada por la ausencia casi total de efectos secundarios utilizando dosificaciones adecuadas. [307-310]