Chapter 24: Justice, freedom and security

El sistema nervioso y el sistema inmune comparten una red de interacciones altamente organizada y compleja entre células y moléculas mediadoras (Procaccini

et al., 2014; Steinman, 2004). Como ya se ha mencionado, muchas semaforinas

también tienen función directa en la regulación de la respuesta inmune (Figura 6), ya sea interviniendo en el contacto y/o la migración celular (sema3A, sema3E y sema7A) como en la formación de la sinapsis inmunológica entre células T y las

APC (sema4D, sema4A, sema6D y sema7A) (Okuno et al., 2011). Por su doble

funcionalidad tanto en el SNC como en el sistema inmune, las inmunosemaforinas son dianas terapéuticas potenciales, y muy atractivas, para el tratamiento de la EM

(Eixarch, Gutiérrez-Franco, et al., 2013; Kumanogoh et al., 2005; Okuno et al.,

Figura 6. Clasificación de las semaforinas inmunes, sus receptores y sus vías de actuación. Imagen tomada de (Takamatsu and Kumanogoh, 2012).

3.2.1.

Sema3A

La sema3A fue la primera semaforina identificada en vertebrados (Luo et al., 1993)

cuya función durante el desarrollo el SNC está relacionada con la repulsión de axones. Es la única semaforina inmune secretada y lo hace como un homodímero de 95 kDa que puede ser proteolizada a una forma monomérica de 65 kDa que

posee una actividad menor (Adams et al., 1997; Klostermann et al., 1998).

La sema3A se expresa en una gran variedad de células inmunes maduras y diferenciadas en el adulto, estando presente en diversos procesos biológicos. La interacción entre la sema3A y sus receptores inhibe la proliferación de las células

T mediada por las DC (Lepelletier et al., 2006). También se ha descrito su función

como inductor de la apoptosis en células leucémicas (Moretti et al., 2008) y en los

macrófagos diferenciados por el factor de estimulación de colonias de macrófagos

(M-CSF) (Ji et al., 2009). Otra de las funciones más importantes de la sema3A en

las células inmunes es la regulación de la migración de los timocitos (Lepelletier et

al., 2007), los monocitos (Delaire et al., 2001) y de las DC (Takamatsu et al.,

2010). La migración hacia los ganglios linfáticos de las DC que expresan el complejo receptor PLXN-A1/Np-1, está mediada por la interacción con la sema3A

secretada por las células endoteliales linfáticas (Takamatsu et al., 2010). Estos

en ratones deficientes en PLXN-A1 se debería principalmente a la incapacidad de que las DC migren adecuadamente hacia los ganglios linfáticos.

Algunos estudios han demostrado el potencial inmunomodulador de la sema3A en varios contextos. La sema3A secretada por las células tumorales podría actuar de forma paracrina impidiendo la activación de las células T presentes en el microambiente tumoral e inhibiendo su capacidad de producir citocinas (Catalano

et al., 2006). Las células T activadas y las DC activadas por citocinas inflamatorias

expresan homodímeros de sema3A. Sin embargo, la maduración in vitro de las DC

mediante la vía de señalización CD40/CD40L resulta en la producción de la isoforma monomérica de 65 kDa de la sema3A, la cual podría actuar como

antagonista de la forma activa de 95 kDa (Lepelletier et al., 2006). Por otro lado,

el receptor funcional de la sema3A en las células inmunes, la Np-1, (Catalano et

al., 2006; Lepelletier et al., 2006), se expresa tanto en las células T vírgenes como

en las DC y participa en la formación de la sinapsis inmune vía interacciones

homotípicas, resultando relevante en el inicio de la respuesta inmune (Tordjman et

al., 2002). La sema3A no interfiere en la formación de las sinapsis inmunes, sino

que modula la respuesta de las células T bloqueando la reorganización de la actina del citoesqueleto. Este bloqueo impide la redistribución de los receptores de las células T (TCR) en la zona de contacto entre las DC y los linfocitos T e inhibe la

señal de activación mediada por el TCR (Lepelletier et al., 2006), probablemente a

través de la vía de señalización mediada por PLXN-A4 (Yamamoto et al., 2008).

Sin embargo, la secreción de la sema3A por células T activadas durante la respuesta inmune es tardía, lo que sugiere que la interacción entre la sema3A y la Np-1 participaría en la terminación de la respuesta inmune limitando la sobre- activación de los linfocitos T. De hecho, la expresión de la sema3A también se ha observado en las células madre mesenquimales, lo que explicaría la capacidad

inmunosupresora ya conocida de estas células (Lepelletier et al., 2010).

Independientemente de la función supresora que ejerce la sema3A en la respuesta inmune adaptativa, se ha descrito que la producción de la sema3A inducida por la presencia de LPS favorece la secreción de citocinas pro-inflamatorias en macrófagos a través de la interacción con la PLXN-A4 durante la respuesta inmune

3.2.2.

Sema7A

La sema7A es una proteína anclada a la membrana citoplasmática por un dominio GPI que tiene un alto grado de homología con la semaforina vírica que expresa el

virus de la viruela y el virus herpes (Comeau et al., 1998; Lange et al., 1998; Xu et

al., 1998). La sema7A también puede existir como proteína soluble (Kopp et al.,

2010; Ohsawa et al., 2009; Pasterkamp et al., 2003). En el sistema inmune, la

sema7A se expresa preferentemente en los linfocitos T y B activados, en las células

NK (Angelisova et al., 1999) y en los monocitos (Holmes et al., 2002). Además,

en el sistema hematopoyético, la expresión de la sema7A en eritrocitos define el

antígeno del grupo sanguíneo humano John Milton Hagen (JMH) (Bobolis et al.,

1992) que se ha asociado a un desorden autoinmune benigno, lo que sugiere una posible implicación de esta proteína en la patogenia de las enfermedades autoinmunes. Aunque se ha demostrado que la sema7A se une a la PLXN-C1

(Comeau et al., 1998; Tamagnone et al., 1999), el efecto de esta semaforina en

el sistema inmune está mediado por su unión con la α1β1-integrina (Suzuki et al.,

2007). La sema7A ejerce un papel esencial en la fase efectora de la respuesta inmune mediada por células T y actúa como señal quimioatrayente para los

monocitos/macrófagos según se ha descrito en estudios in vitro (Holmes et al.,

2002; Suzuki et al., 2007). La sema7A también funciona como molécula efectora

induciendo la producción de citocinas pro-inflamatorias y la liberación de iones superóxido por parte de los monocitos/macrófagos y, en menor medida, de los

neutrófilos (Holmes et al., 2002; Suzuki et al., 2007). La sema7A que se expresa

en las células T CD4+ activadas se acumula en la zona de contacto entre los linfocitos T y las APC e induce la redistribución y agrupación en la membrana de la α1β1-integrina, favoreciendo la formación del complejo de adhesión entre ambas

células (Holmes et al., 2002; Suzuki et al., 2007). Todos estos hallazgos indican

que la sema7A es una molécula importante en la sinapsis inmune.