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Curso clínico

La esclerosis lateral amiotrófi ca (ELA) se caracteriza por una parálisis crónicamente progresiva y letal, que se debe a una muerte de neuronas motoras del neuroeje, esto es, la médula espinal, la corteza y el tallo encefá- lico. Las causas se desconocen, pero la mayoría de los casos inicia entre los 50 y 55 años de edad del individuo y la supervivencia promedio a la ELA es de tres a cinco años, en tanto que casi todos los casos son esporádicos; de 5 a 10% se transmiten por una característica autosó- mica dominante. Las características clínicas de la ELA se defi nen según el tipo de muerte de neuronas motoras. Así, cuando inicia con la muerte de neuronas motoras bajas, hay signos de músculo punzante y debilidad. Si las neuronas motoras superiores de los fascículos corticoes- pinales resultan con degeneración y muerte, se presen- ta debilidad y espasticidad. Esta pérdida de neuronas se acompaña de astrogliosis signifi cativa. Otra característi- ca es que se presentan agregados focales de proteínas de citoesqueleto tanto en los somas neuronales como en los axones proximales (Brown, 2001; Maimone et al., 2001).

POSIBLE PATOGENIA

Expansión del gen con las bases CAG

Expansión de la poliglutamina en la proteína

Alteración de la conformación e interacción en la proteína

Disregulación transcripcional Toxicidad mitocondrial Activación de caspasas

Muerte selectiva de neuronas

Signos y síntomas TERAPIA POTENCIAL Terapia génica Agentes chaperones Estimuladores Inhibidores de la excitotoxicidad Estimuladores metabólicos Inhibidores de las caspasas

Inhibidores de la apoptosis Neurotrofinas

Neurolépticos, antidepresivos

Figura 11-2 Estrategias para reducir o detener algunas manifestaciones de la corea de Huntington (CH) según lo propuesto por Ross y Margolis, 2001.

Aspectos moleculares

En un grupo de familias que presentaron la ELA se encon- tró una mutación del gen que codifi ca para la enzima dis- mutasa de superóxido citosólica (SOD1) (Juneja et al., 1997). Este gen se localiza en el cromosoma 21q22. En la actualidad se han identifi cado más de 80 mutaciones de este gen de la SOD1. La SOD1 es una metaloproteína con 153 aminoácidos que cataliza la conversión del anión superóxido O₂– _{a peróxido de hidrógeno H}

2O2 (fi g. 11-3).

Así, se le considera para funcionar como antioxidante; luego, el H₂O₂ se convierte en H₂O por la catalasa o la reductasa de glutatión. La SOD1 es altamente conserva- da y se expresa de manera ubicua.

Neuropatología

Estudios moleculares y anatómicos demuestran que las neuronas motoras son más vulnerables a la neurodege- neración que otras; estas neuronas son de cuerpo celu-

lar y prolongación axónica grandes, lo que requiere de altas demandas energéticas y por tanto gran actividad mitocondrial y de un citoesqueleto robusto. Una carac- terística de estas neuronas para ser susceptibles al daño excitotóxico es la presencia de receptores a glutamato del tipo AMPA; estos receptores son los encargados de la transmisión excitadora rápida en el SNC y se conforman de cuatro subunidades, GluR1-GluR4. La presencia de la subunidad GluR2 hace al receptor impermeable al ingre- so de calcio hacia la neurona. Este hecho puede implicar que las neuronas sean más permeables al calcio a través de la activación del receptor AMPA y por ello más vul- nerables a la excitotoxicidad del glutamato. Otra carac- terística es la carencia de proteínas que unen calcio del tipo D28k y parvalbúmina, proteínas que amortiguan la concentración de calcio intracelular y evitan el daño a neuronas.

La observación de que la actividad de la SOD1 cerebral se encuentra reducida en algunos casos de ELA sugiere que un mecanismo de toxicidad se debe a una mutación (1) SOD1-Cu2+_{-Zn SOD1 + Cu}2+ _{+ Zn}

(2) ONOO + H-Tir NO2-Tir + OH–

(3) H2O2 + SOD1-Cu1+-Zn + R R-(·OH) + SOD1-Cu2+-Zn + OH–

(4) SOD1-Cu2+ _{(no Zn) + O}

2 SOD1-Cu1+-O2–

SOD1-Cu1+_{- + NO SOD1-Cu}1+_{- OONO}–

(5) SOD1-Cu2+_{-Zn + (SOD1-Cu}2+_{-Zn/ SOD1-Cu}2+_-Zn)

n (SOD1-Cu2+-Zn/ SOD1-Cu2+-Zn)n+1 (agregados)

+NO Fe2+ Fe2+ SOD1-Cu2+_-Zn SOD1-Cu2+_-Zn O2– H2O2 H2O ONOO OH A B

Figura 11-3 A, posibles reacciones citosólicas de la SOD1, la cual convierte el anión (O₂–_{) superóxido en peróxido de} hidrógeno (H₂O₂), mismo que se convierte en agua por la catalasa y la peroxidasa de glutatión. El anión su- peróxido se combina con el óxido nítrico (NO) de manera no catalítica para formar el peroxinitrito (ONOO–_). La interacción del H₂O₂ y del peroxinitrito con metales reducidos, como el Fe++ _{o el Cu}++_{, pueden formar} radicales hidroxilo y otras especies reactivas de oxígeno. B, posibles reacciones de la SOD Cu/Zn mutante. Todas estas reacciones asumen que las mutaciones alteran la estabilidad conformacional de la proteína SOD. 1, mutaciones asociadas a una reducción en la afi nidad de la SOD1 por el Cu o el Zn. 2, aniones nitronio que se pueden formar más rápido por reacción de ONOO– _{con la SOD mutante y aceleran la transferencia} de grupos nitrato a tirosinas. 3, la SOD1 mutante permite una reducción más rápida del Cu2+_{; esto aumenta la} habilidad de la SOD1 para reducir sustratos de peróxido. 4, en ausencia de Zn, el O₂ puede reducir al Cu2+ en SOD1 y producir anión superóxido en un canal activo y potencialmente puede interactuar con NO para formar peroxinitrito. 5, la SOD1 puede formar agregados complejos.

Enfermedades neurodegenerativas 135

en la proteína de SOD1 con defi ciencia en la eliminación de radicales libres, causantes del estrés oxidativo, cuyas inferencias resultan en un daño oxidativo de proteínas funcionales, como los neurofi lamentos y factores neuro- trófi cos, así como de lípidos de membrana con liberación de factores mitocondriales y del DNA.

Neurotoxicología

Hay diversas hipótesis que intentan explicar el meca- nismo preciso de la toxicidad de la proteína de SOD1 mutante en la ELA: 1) una posible explicación es que las moléculas son menos estables y pueden plegarse para formar agregados que son dañinos para las neuronas, ya que pueden inducir apoptosis y muerte. Esta alte- rada estabilidad de la proteína posee un efecto adverso secundario que consiste en la liberación de iones cobre y cinc, cuya actividad puede ser tóxica. 2) Otro mecanis- mo neurotóxico de la SOD1 mutante es a través de una vía aberrante de reacciones oxidativas; es decir, la SOD1 puede aceptar peroxinitritos (ONOO—) como sustrato y formar iones nitronio que puede donar grupos nitra- to para residuos de tirosina y formar nitrotirosina, tanto libre como la unida a proteínas. 3) Un tercer posible mecanismo de toxicidad de la SOD1 es la gran actividad de peroxidación, ya que una reacción crítica es la inter- acción del H₂O₂ con el Cu++ _{reducido, consistente con}

los altos niveles de radicales hidroxilo que se tienen en esta enfermedad. También hay diversos sitios de acción de la SOD1 mutante: a) la SOD1 incrementa la toxicidad del glutamato por reducción en la captura del glutamato al inhibir, reducir, o ambas cosas, la expresión del trans- portador astroglial EAAT-2; b) otro sitio de acción de la SOD1 es sobre los canales de sodio sensibles a voltaje, y c) con interferencia del transporte axonal (Brown, 2001; Maimone et al., 2001). Hoy en día se desconoce si la neu- rotoxicidad del glutamato es la causa inicial de la pérdida de neuronas motoras en la ELA, pero este mecanismo neuroexcitotóxico representa un mecanismo patogénico

común para la mayoría de enfermedades neurodegenera- tivas. Por esta razón, resulta importante el descubrimien- to de nuevos y más efi caces antagonistas a receptores de glutamato o inhibidores de la liberación de glutamato, así como la aplicación de técnicas de terapia génica que permita reducir la vulnerabilidad de las neuronas moto- ras a la excitotoxicidad glutamatérgica, lo mismo que la estimulación de factores neurotrófi cos que estimulen la supervivencia de estas motoneuronas tal como se apre- cia en el cuadro 11-1.