COMMENTS ON THE MEASURES

1865 ARSENITO DE POTASIO 1875 Fe, As, ACEITE H. BACALAO 1912 BENZOL 1941 ESTROGENOS ANDROGENOS 1945 1946 MOSTAZA NITROGENADA 1948 1950 ADRENO CORTICOIDES METOTREXATE 1950 1955 BUSULFAN 6-MERCAPTO PURINA ACTINOMICINA D

asparaginasa y dexametasona (MOAD) Por la misma época en 1949 Philip Hench, reporta el descubrimiento de la . en el tratamiento de la leucemia linfocitica cortisona aguda (LLA). El MTX parece más eficaz en

Los antimetabolitos de purina,

tumores que se replican rápidamente, como 6-

ocurre en leucemias y linfomas. Pero también mercaptopurina (6-M) y 6-tioguanina (6- es eficaz en tumores sólidos de crecimiento T) se utilizaron primariamente, y aún se más lento, especialmente cuando se lo siguen empleando, en el tratamiento de la emplea en combinación con 5-fluoruracilo (5- LLA y LMA.

Fu) o timidina. De hecho, la administración

secuencial de MTX y 5-Fu, que maximiza el La 6-M y la 6-T deben activarse para ejercer efecto farmacológico sinérgico, se ha su acción. La toxicidad es fundamentalmente asociado con mejores resultados en cáncer de hematológica y gastrointestinal, rara vez se cabeza y cuello. La administración de observa hepatotoxicidad. Los dos fármacos l e u c o v o r i n a e v i t a o r e d u c e aún se utilizan en el tratamiento de la considerablemente la toxicidad. leucemia aguda, especialmente como terapia de mantenimiento. Pueden administrarse por Administrado por vía intravenosa penetra en vía oral, aunque la 6-M tiene una absorción el sistema nervioso central, proceso que es útil variable. Los fármacos mencionados están en la profilaxis neurológica de la Leucemia r e l a c i o n a d o s c o n l a a z a t i o p r i n a , Linfoidea (LLA). Es uno de los pocos habitualmente utilizada en el tratamiento de fármacos que pueden administrarse por vía patología autoinmune y en el rechazo de intratecal. Rara vez es causa de reacción local injertos. En la actualidad son de mayor grave que conduce a desmielinización. La interés los análogos de adenosina, los cuales toxicidad se manifiesta principalmente a nivel han modificado sustancialmente el manejo de médula ósea y gastrointestinal (mucositis). de la leucemia crónica y linfoma.

Los análogos de nucléosidos de arabinosa

actúan como bases falsas compitiendo por la La fludarabina se metaboliza con rapidez, incorporación de las bases verdaderas en el parece actuar intracelularmente como un ADN. El arabinósido de citosida (Ara-C) sustrato alternativo para la síntesis de ADN y es de mayor importancia en la terapia su principal toxicidad es hematológica y antileucémica. Se activa por quinasas e neurológica.

inactiva por deaminasas, cuyo balance Se la emplea en el tratamiento de la leucemia determina la cantidad total de droga activa a linfoide crónica (LLC), con elevado índice de la cual se exponen las células tumorales. La respuesta completa y mejoría sustancial de la principal causa de resistencia parece ser la calidad de vida. Hoy por hoy la fludarabina reducción en los niveles de quinasas sigue siendo una droga útil en el tratamiento

activadoras. de los linfomas.

El Ara-C tiene una vida media muy corta por La pentostatina inhibe la deaminasa de su degradación. Esto se reduce con la adenosina. En dosis bajas origina náuseas e administración subcutánea y en infusión inmuno supresión y en cantidades más altas continua. Dado que atraviesa la barrera se asocia con toxicidad renal y neurológica. hematoencefálica, puede aparecer toxicidad

neurológica cuando se utilizan dosis altas. La Reviste una indicación especial en el manejo toxicidad hematológica y gastrointestinal es de ciertas leucemias crónicas y es dependiente de la dosis. El Ara-C sigue considerada el fármaco de elección en la siendo la droga de primera línea en inducción leucemia de células vellosas. Actualmente es de remisión de LLA y leucemia mieloide analizada en linfomas de células T y parece (LMA). Asimismo, forma parte de la terapia ser de utilidad en ciertas formas cutáneas de consolidación. como micosis fungoide y síndrome de Sezary.

5-fluoropirimidinas. El uso racional de Los fármacos son eficaces en el tratamiento estos fármacos tiene que ver con la utilización de tumores sólidos, como neoplasias distintiva de uracilo por parte de células gastrointestinales, cáncer de mama y normales y malignas. cánceres de células escamosas de cabeza y

cuello.

Los mecanismos de acción son múltiples. La sensibilidad de distintos tejidos depende de los niveles de enzimas que activan o desactivan las drogas.

El 5-fluoruracilo (5-Fu), uno de los fármacos más empleados, habitualmente se administra por vía intravenosa. Su farmacocinética varía según la dosis y el esquema de aplicación. Sin embargo, la infusión continua y su duración son factores esenciales en el perfil de seguridad.

El 90% de la droga se metaboliza en el hígado. Tiene amplia variabilidad interindividual en el metabolismo y far macocinética, i n d e p e n d i e n t e m e n t e d e l a v í a d e administración.

El espectro de toxicidad se relaciona con la dosis, vía de aplicación y esquema de la terapia. No obstante, los efectos adversos principales ocurren a nivel gastrointestinal y hematológico. Cuando se lo administra en infusión continua, mucositis y diarrea son las manifestaciones adversas más comunes. La infusión por vía hepática puede asociarse con el desarrollo de esclerosis biliar y hepatitis química.

A pesar de las limitaciones, el fármaco sigue siendo uno de los principales en el manejo de neoplasias gastrointestinales. Se lo ha utilizado recientemente en combinación con irinotecán, un nuevo agente en el tratamiento de estos tumores.

El uso clínico del 5-Fluoruracilo se focaliza en la quimioterapia combinada en cáncer digestivo, cáncer de mama y cáncer de cabeza y cuello, junto con radioterapia. Presenta sinergismo con el cisplatino.

HISTORIA DE LOS ANTINEOPLASICOS 1955 1960 5 -FLUORURACILO PROGESTINAS CICLOFOSFAMIDA MITOTANE, VINCA ALCALOIDES MITOMICINA C 1960- 1965 HIDROXIUREA PROCARBAZINA CITARABINA MITRAMICINA NITROSUREAS DAUNORUBICINA 1965- 1970 L-ASPARGINASA DACARBAZINA CISPLATINO 1970- 1980 DOXORUBICINA BLEOMICINA 1980- 1990 TAMOXIFENO LEUPROLIDE ETOPOSIDO STREPTOZOCIN INTERFERON MITOXANTRONE OCTREOTIDE IFOSFAMIDA IRINOTECAN TOPOTECAN TAXANES CARBOPLATINO TEMOZOLOMIDE 1990- 2005 FLUDARABINA PENTOSTATIN CLADRIBINE AMIFOSTINE DEXRASOXANE PACLITAXEL TRIMETREXATE TOMUDEX HERCEPTIN BEVACIZUMAB PERTUZUMAB RITUXIMAB CETUXIMAB ALEMTUZUMAB SEVALIN GEMCITABINE CAPECITABINE VINORELBINE ANASTROZOL ERLOTINIB IMATINIB GEFINITIB OXALIPLATINO HEPTAPLATIN

En cáncer de esófago, rectal y gástrico, su uso antitumoral. combinado con cisplatino y radiación se

asocia con ventaja significativa en la En los últimos años, se han desarrollado sobrevida. En combinación con leucovorina nuevos medicamentos como la doxorubicina sigue siendo una línea de tratamiento liposomal pegilada (Caelix ®), esta droga es estándar en el cáncer de colon. La infusión una antraciclina citotóxica que ha arterial hepática se emplea en casos de demostrado beneficio en varias neoplasias, enfermedad metastásica. En cáncer de mama como segunda línea en cáncer de ovario con se lo usa en conjunto con MTX y un perfil de morbilidad tolerable.

ciclofosfamida; este esquema reduce el riesgo

de patología recurrente.

_{HORMONOTERAPIA}

Antraciclinas. estos fármacos han

George Beatson en 1896, observó que las desempeñado un papel importante en el

pacientes con cáncer de mama y sometidas a tratamiento de leucemias, linfomas y tumores

oforectomía respondían favorablemente a sólidos. El índice de cura obtenido con

este. De allí surge un sinnumero de estudios esquemas que incluyen antracicilnas, en

tendientes a ensayar otras modalidades o pacientes con Leucemia mieloidea (LMA),

forma de tratamiento como los mencionados enfermedad de Hodgkin y ciertos linfomas

en el cuadro siguiente. no-Hodgkin constituye uno de los avances

más notorios en oncología.

El principal mecanismo de toxicidad de las antraciclinas se establece mediante la inducción de complejos de ADN y topoisomerasa II. La doxorrubicina, daunorrubicina y epirrubicina deben administrarse por vía intravenosa, mientras que la valrubicina se suministra por vía intravesical. Las antraciclinas no atraviesan la barrera hematoencefálica. L as aldo cetorreductasas convierten los preparados originales en metabolitos alcohólicos, con escasa actividad terapéutica a excepción del idarrubicinol, que tiene una equivalencia similar a la del compuesto original. Las antraciclinas son eliminadas por el hígado hacia la bilis. La excreción urinaria es del 10%. Su vida media es de 20 a 90 horas, mayor para la doxorrubicina y más corta para daunorrubicina y epirrubicina. Las antraciclinas liposomales tienen una vida media significativamente más larga y no son metabolizadas.

Sin embargo Brittner, fue el primer científico en determinar en estudios experimentales la La principal toxicidad es hematológica, daño

incidencia aumentada de cáncer de mama en a membranas mucosas e insuficiencia

ratones, sometidos a estímulo estrogénico. cardíaca, en todos los casos relacionados con

la dosis. La administración profiláctica de

Allí nace la hipótesis del exceso hormonal y su dexrazoxano parece reducir el riesgo de

relación con diferentes tipos de cáncer, entre cardiotoxicidad sin que se altere la actividad

HISTORIA DE LA TERAPIA