Commitment and devotion of resources

Como arriba discutido, en los países occidentales la frecuencia del diagnóstico de un evento definitorio de SIDA en concomitancia con el diagnóstico de infección por el VIH o poco después sigue siendo elevada a pesar de los esfuerzos destinados a realizar un diagnóstico precoz. De acuerdo con las guías nacionales e internacionales de tratamiento los pacientes con un diagnóstico definitorio de SIDA deben empezar tratamiento antirretroviral. Por las condiciones definitorias de SIDA que no tienen un tratamiento específico, como la LMP o la criptosporidiosis, el TARGA debe iniciarse lo más pronto posible, ya que la reconstitución inmune debida al tratamiento antirretroviral es crucial para un buen pronóstico. Sin embargo, para las condiciones definitorias de SIDA que tienen un tratamiento específico, la posibilidad de superposición de toxicidades y de interacciones farmacocinéticas / farmacodinámicas entre el TARGA y los fármacos utilizados para tratar la infección oportunista, además de la posibilidad de desarrollar SIRI puede hacer que sea difícil decidir si iniciar el TARGA inmediatamente o diferir hasta que la condición del paciente se estabilice. El momento óptimo de empezar el TARGA en estos casos no había sido bien establecido en el momento de empezar esta tesis. La Tabla 6 resume las ventajas y desventajasdel comienzo precoz o diferido del TAR.

TARGA precoz TARGA diferido

Ventajas Ventajas

− Menor riesgo de progresión a SIDA y muerte (especialmente en pacientes muy inmunodeprimidos)

− Menor número de pastillas diarias/mejor adherencia

− Menor superposición de toxicidades − Menor riesgo de SIRI

Desventajas Desventajas

− Superposición de toxicidad − Interacciones farmacológicas − Mayor número de pastillas diarias − Aumento del riesgo de SIRI

− Mayor riesgo de progresión a SIDA y muerte (especialmente en pacientes muy inmunodeprimidos)

Tabla 6. Ventajas y desventajas del comienzo precoz o diferido del TARGA.

A pesar de la relativamente alta frecuencia de presentación tardía de la infección por el VIH en países ricos, sólo el ensayo clínico ACTG A5164 [108] ha analizado el momento óptimo de la terapia antirretroviral cuando una condición definitoria de SIDA (excluyendo TB) está presente. Los datos del ACTG A5164 sugieren que, como indicación general, el comienzo precoz de la terapia antirretroviral (mediana 12 días) redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad y la muerte, en comparación con el inicio tardío del TARGA (mediana de 45 días), lo que indica que incluso un par de semanas de anticipo en la terapia antirretroviral podrían ser cruciales en el pronóstico de pacientes infectados por el VIH naïve a los antirretrovirales con diagnóstico de una infección oportunista. Un análisis post-hoc del estudio ACTG A5164 reveló una tendencia hacia un mejor pronóstico para los pacientes con PCP que comenzaron el TARGA en los primeros 15 días, aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. La incidencia global de SIRI en este estudio fue del 7,6%, y el inicio temprano de la terapia antirretroviral en IO no tuberculosis y micóticas no aumentó la incidencia de SIRI. No se registraron muertes relacionadas con SIRI en este estudio.

La tuberculosis es la segunda infección oportunista más frecuente en algunos países ricos y la más común en el resto del mundo. Casi todos los ensayos clínicos sobre el mejor momento de comenzar el TARGA en el contexto de la co-infección VIH / TB se han realizado en países con recursos limitados, mientras que en los países ricos sólo se dispone de datos observacionales [186]. El estudio Sapit [187] concluyó que el tratamiento antirretroviral debe iniciarse durante el tratamiento anti-TB en pacientes con tuberculosis pulmonar y no debe ser retrasado después de la finalización de este último, por lo menos para los pacientes con tuberculosis pulmonar y CD4 + T-células iguales o inferior a 500 células / µL. Un subanálisis de este ensayo [188] llegó a la conclusión de que, en pacientes con tuberculosis pulmonar y CD4 a + recuento de células T menor de 50 células /µL, el comienzo del TARGA en un plazo de 4 semanas desde el comienzo del tratamiento tuberculostático se asoció con una mayor supervivencia libre de SIDA, aunque estos pacientes presentaban mayor riesgo de desarrollar SIRI. Los datos de los estudios ACTG 5221 STRIDE [110] y CAMELIA [111] también confirmaron que, para las personas muy inmunodeprimidas (CD4 + T-cell recuento de menos de 50 células / l, principalmente de países con recursos limitados), el TARGA precoz (en las primeras 2 semanas) redujo significativamente el riesgo de progresión de la enfermedad y muerte a pesar de una mayor incidencia de SIRI en los brazos de tratamiento precoz. Sin embargo, es poco probable que estos resultados puedan generalizarse a pacientes con meningitis tuberculosa, ya que los datos de otro ensayo que comparó una estrategia de comienzo precoz con una de inicio diferido de la terapia antirretroviral en pacientes infectados por VIH con meningitis tuberculosa [189] reveló que el comienzo precoz del TARGA en estos pacientes se asoció significativamente con una mayor incidencia de eventos adversos graves e SIRI en el grupo de tratamiento temprano, sin ventajas en términos de mortalidad comparado con un comienzo más tardío durante los 9 meses de seguimiento. Para la meningitis criptocócica, el mejor momento para el comienzo de la terapia antirretroviral no está bien establecido, ya que los datos que emergen de los ensayos clínicos realizados en USA y África son contradictorios. En un estudio realizado en Zimbabwe [190], se observó una mortalidad significativamente más alta en los pacientes que iniciaban el TAR precozmente. En este estudio, la meningitis por criptococo fue tratada con fluconazol solo y no con el tratamiento de elección anfotericina B más flucitosina. Los autores postulan que el exceso de mortalidad asociado con el inicio temprano de la terapia antirretroviral (dentro de las primeras 72 horas después de

comenzar el fluconazol versus después de 10 semanas) muy probablemente es el resultado de una mayor incidencia de SIRI asociada a criptococo. Sin embargo, en este estudio, los autores no utilizar criterios objetivos de diagnóstico para SIRI (por ejemplo, la disminución de la carga viral o el aumento de los recuentos de células CD4) con el fin de confirmar el diagnóstico. Además, el tratamiento de la meningitis criptocócica con fluconazol solo y consecuentemente una cleareance más lenta del microorganismo puede haber aumentado la incidencia SIRI. Estos datos proporcionan una fuerte evidencia de que, en la meningitis criptocócica aguda, es importante aclarar la carga antígenica criptocócica tan pronto como sea posible con un tratamiento completamente activo. De hecho, otro estudio detectó que el factor principal para el desarrollo de SIRI en el contexto de la meningitis criptocóccica no es el momento del comienzo del TARGA sino la carga antigénica previa al comienzo del TARGA . Otro ensayo clínico ha sido interrumpido precozmente por la observación de una mortalidad precoz en pacientes que empezaban el TARGA precozmente [191].

Por lo contrario, en un estudio más reciente cuyo objetivo era ver si el comienzo precoz del TARGA conducía a una más rápida cleareance antigénica en la meningitis criptocóccica, se observó una tendencia a menor mortalidad en los pacientes que empezaban el TARGA de forma precoz [192]. También un análisis post hoc del estudio ACTG A5164 [108], llevado a cabo en un entorno clínico diferente respecto a África sub-

sahariana, mostró una tendencia hacia un mejor pronóstico en pacientes con criptococosis meníngea si el TARGA se iniciaba dentro de los primeros 15 días después del diagnóstico. Sin embargo, debido a la diferente definición de inicio temprano del TARGA utilizado en los diferentes ensayos clínicos (72 horas vs 15 días) y diferentes entornos clínicos (Zimbabwe vs América del Norte), es muy difícil comparar sus resultados. Por otra parte, la incidencia exacta y mortalidad imputable a SIRI criptocócica no se informaron en estos estudios y se necesitan más datos para dilucidar el mejor momento para iniciar la TARGA en el contexto la meningitis criptocócica.

Para neoplasias relacionadas con el SIDA (SK y el linfoma no Hodgkin), no hay datos disponibles sobre el momento óptimo para la iniciación de la terapia antirretroviral. Sin embargo, el comienzo precoz de la terapia antirretroviral es probablemente crucial para mejorar el pronóstico de estas enfermedades.

I.IV Mejor pauta de antirretrovirales en los pacientes con una infección avanzada por