CONCLUSION

Los resultados obtenidos en nuestro estudio, que muestran un claro efecto neuroprotector de la ES neuroprotésica, avalan la realización de estudios adicionales para profundizar en distintos aspectos de la plasticidad inducida por las BMIs.

3.1.  ESTUDIOS  A  LARGO  PLAZO  Y  CON  RETRASO  EN  EL  INICIO  DE  LA  ES  

En el trabajo que aquí presentamos hemos enfocado los estudios anatomofuncionales para determinar si la ES era capaz de evitar o prevenir las consecuencias negativas de la desaferentización. Ahora sabemos que la estimulación neuroprotésica aplicada durante 28 días es capaz de activar las neuronas corticales, manteniendo sus niveles normales de actividad funcional, metabólica y de neurotransmisión.

Sería interesante realizar los mismos experimentos pero con tiempos mayores de ES, por ejemplo 3 meses. De este modo, se podría profundizar en parámetros y marcadores de plasticidad a largo plazo. En tales estudios, sería conveniente elegir parámetros que analicen eventos de consolidación de la plasticidad en las capas supragranulares II/III, como ramificaciones de los árboles dendríticos y formación de nuevas sinapsis. Esto podría indicar que las fibras del IoN amputado que permanecen completamente funcionales por la aplicación inmediata de ES, integran los estímulos artificiales de forma casi fisiológica al desencadenar procesos típicos de los modelos de plasticidad en los que se eliminan algunas, pero no todas las vibrisas. De ser así, esto supondría un argumento sólido para demostrar el potencial de la ES periférica como herramienta para inducir plasticidad cerebral, con aplicaciones directas en el campo de la neurorrehabilitación/neurorreparación.

Otro aspecto interesante a considerar en futuros estudios, aparte de ES con distintos parámetros, es el inicio de la ES desde el momento de la sección del nervio. En este trabajo, la ES se aplica inmediatamente tras la amputación, de forma que se elimina la variable del silenciamiento de fibras por la deprivación crónica. Comprobando los efectos en tal supuesto, se encontraría si la ES es capaz de re-activar una vía que llega al “silenciamiento”. Esto es especialmente interesante en la clínica de amputados, donde generalmente entre la lesión y la posibilidad de tratamiento hay una ventana de tiempo grande, donde ocurren efectos degenerativos, hasta nuestros días, difíciles de recuperar.

3.2.  ESTUDIOS  DE  LAS  ESTRUCTURAS  PERIFÉRICAS.  TG  Y  NEUROMA    

El estudio que aquí presentamos se ha focalizado en los efectos de la estimulación neuroprotésica sobre la estructura cortical. Las estructuras subcorticales se han analizado para determinar su posible contribución a los eventos detectados en corteza. Los resultados obtenidos motivan el análisis de otras estructuras de la vía aferente, como el ganglio trigeminal (TG) o el propio neuroma1.

Por un lado, el estudio de estas estructuras periféricas podría arrojar datos interesantes sobre los mecanismos de plasticidad que están operando en centros inferiores para alcanzar los cambios corticales. Por ejemplo, la organización estructural del neuroma terminal podría evaluarse como una medida de la capacidad de la estimulación artificial para generar campos eléctricos funcionales que eviten el crecimiento aberrante de las fibras lesionadas y las subsiguientes consecuencias a nivel central.

Por otro, podría abrir una línea de investigación enfocada en los efectos de la ES sobre la transmisión nociceptiva. Por ejemplo, sería interesante analizar los efectos de la ES sobre las subpoblaciones ganglionares específicas para cada modalidad sensorial (mecanocepción, nocicepción, propiocepción) y la composición de fibras mielínicas/amielínicas en el neuroma terminal. Esto podría determinar si los estímulos artificiales están siendo incorporados dentro de una modalidad mecanoceptiva, lo que, considerando la teoría de compuerta para el dolor de Wall y Melzack, podría reducir la transmisión nociceptiva (generalmente hiperexcitada tras amputación; revisado en Rasskazoff and Slavin, 2012). Además de los posibles efectos sobre el neuroma terminal, el estudio de la ES neuroprotésica periférica enfocada a la transmisión del dolor también podría incluir análisis de las reorganizaciones corticales que llevan a

1 _{El neuroma es una estructura aberrante que se desarrolla en el cabo proximal de un nervio}

periférico lesionado cuando las fibras en regeneración no encuentran un ambiente adecuado donde crecer. La formación del neuroma terminal lleva, entre otras cosas, a fenómenos de excitabilidad patológica de las fibras que son atrapadas en una matriz densa de colágeno y cicatriz glial. Estas alteraciones en la actividad residual pueden llevar a cambios estructurales en otras estaciones de la vía afectada.

fenómenos plásticos maladaptativos tras amputación, como el dolor por miembro fantasma (PLP).

3.3.  IMPLICACIONES  DEL  SISTEMA  COLINÉRGICO  

Los resultados de nuestro trabajo muestran que distintas características morfológicas y funcionales de la corteza de barriles desaferentizada se mantienen tras la aplicación de ES artificial. Este efecto neuroprotector no se refleja, sin embargo, en una normalización de la inervación colinérgica. Este hecho podría estar indicando que la disminución específica detectada en el neuropilo colinérgico cortical tras desaferentización y desaferentización/estimulación se debe a un fallo más profundo en la circuitería interconectada. Como consecuencia, la persistencia de la disminución colinérgica en la corteza desaferentizada, a pesar de la estimulación crónica de la vía aferente primaria sensorial, podría deberse a un fallo en la activación de las neuronas colinérgicas que proyectan a corteza desde el NBM. Bajo condiciones normales, esta activación parece estar mediada por circuitos con sistemas de control de lazo abierto o de lazo cerrado. En los primeros, la entrada sensorial llega al NBM a través de núcleos y circuitos intermedios (como la amígdala o el hipotálamo; Irle and Markowitsch, 1986). En los circuitos cerrados, la información sensorial alcanza al NBM tras pasar por la corteza (a través del circuito corteza somatosensorial primaria-corteza prefrontal-NBM- corteza somatosensorial primaria, propuesto por Golmayo et al., 2003). Ambos sistemas probablemente compartan puntos comunes, como las proyecciones excitatorias recíprocas entre la corteza insular y el NBM (Lemann and Saper, 1985). Estos núcleos (entre otros) están involucrados en procesos emocionales, cognitivos y de percepción, aprendizaje y memoria y reciben conexiones recíprocas desde la corteza somatosensorial secundaria, amígdala y diferentes núcleos talámicos. Las neuronas del NBM pertenecen a múltiples sistemas para el procesamiento cognitivo y sensorial de la información, y son gobernadas por circuitos muy diversos de naturaleza excitatoria e inhibitoria (Semba, 2000).

En el circuito abierto, la ausencia de efectos protectores de la estimulación sobre las neuronas colinérgicas del NBM podría sugerir que los circuitos neurales relacionados con la atención y motivación y sólo activados por entradas sensoriales relacionadas al contexto o importantes desde el punto de vista comportamental, no se activaron tras la ES neuroprotésica y, a su vez, éstos fueron incapaces de activar a las neuronas

colinérgicas del NBM. De hecho, estímulos viscerales activan el prosencéfalo basal y la activación mesolímbica de las neuronas colinérgicas corticopetales potencia el control cognitivo de las tareas atencionales (St Peters et al., 2011). El circuito cerrado córtico- prefronto-básalo-cortical podría estar compartiendo elementos del circuito abierto o, también, ser modulado por este circuito a través de las aferencias que llegan a las neuronas del NBM (Zaborszky et al., 1991). En cualquier caso, estos circuitos podrían ser activados desde la periferia sólo por estímulos relevantes, con claro contenido semántico. Solo la reorganización espontánea a mucho más largo plazo podría conducir a una recuperación de esa inervación colinérgica del territorio cortical desaferentizado (Avendano et al., 1995).

De este análisis se deriva, en primer lugar, la necesidad de estudiar en profundidad, en animales con nuestro mismo modelo experimental, los efectos de la ES sobre las neuronas colinérgicas del NBM. Una segunda línea de actuación, podría llevar a añadir a nuestro modelo la estimulación simultánea de las NBM. Si nuestra hipótesis es correcta, la estimulación emparejada sobre la corteza, desde la periferia y desde el NBM, debería llevar a una normalización más rápida de los niveles colinérgicos en la corteza desaferentizada.

Fig. 20. Ciclo para las tecnologías emergentes. Informe Gartner 2013. Tomado de http://www.gartner.com/technology/research/hype-cycles/