Rodrigo Botero L., MD.
Los bloqueadores de los receptores de angiotensina- II (BRA-II), son en la actualidad una excelente opción terapéutica en el manejo de la hipertensión arterial, espe- cialmente en aquellos pacientes que tienen co-morbi- lidades como síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo 2, falla cardíaca, hipertrofia ventricular izquierda, enfermedad coronaria y enfermedad renal.
Dichos medicamentos reducen los eventos cardio- vas-culares mayores en una forma similar a otros anti- hiper-tensivos tales como los inhibidores de la enzima
converti-dora de la angiotensina, los betabloqueadores, los bloqueadores de los canales de calcio y los diuréticos, lo cual se demostró en el meta-análisis de los trialistas (1) y se probó de manera repetida en estudios clínicos aleatorizados, doble ciego, en pacientes hipertensos (LIFE, RENAAL, STOP2, INSIGHT, VALUE, VALIANT, Val-HEFT, DETAIL, PRIME, CHARM, SCOPE). En estos estudios se evidencian beneficios sobre puntos finales primarios “duros” como infarto de miocardio, falla cardíaca, en- fermedad renal, morbilidad cerebrovascular, etc.
Su perfil de seguridad ofrece ventajas competitivas ya que en la mayoría de estudios clínicos los efectos adver-sos son similares al placebo.
En Colombia se dispone de combinaciones fijas con hidroclorotiazida 12,5 y 25 mg, lo cual ofrece mayor acción antihipertensiva, mejora el cumplimiento de metas terapéuticas y favorece la adherencia al tratamiento.
En esta revisión se hará énfasis en los aspectos me- tabólicos que acompañan a la hipertensión arterial, de alta prevalencia en el mundo, y los probables beneficios que tienen los BRA-II como primera línea de tratamiento en esta enfermedad.
La prevalencia de obesidad y síndrome metabólico así como la aparición de diabetes mellitus 2, se ha doblado en los Estados Unidos en la última década; en la actualidad, más del 60% de los adultos y aproxima- damente el 30% de los niños se clasifican en sobrepeso u obesidad (2). De éstos, el 50% tiene aumento en la resistencia a la insulina lo que parece ser un actor principal en el síndrome metabólico, en el cual co- existen además: hipertensión arterial, hiperlipidemias, hiper-coagulabilidad, inflamación y aterosclerosis, que aceleran la aparición de la enfermedad cardiovascular. Los BRA-II son muy efectivos en reducir la inflamación así como la disfunción endotelial por el bloqueo selec- tivo del receptor AT1 y la estimulación del AT2 y ello podría explicar los efectos clínicos encontrados en los diferentes estudios.
Desde hace más de 20 años se conoce, por estudios pioneros como los de Colin Dollery, que los diuréticos utilizados como tratamiento por largo tiempo, particu- larmente cuando se combinan con betabloqueadores, disminuyen la tolerancia a la glucosa, aumentan la resis-tencia a la insulina e incrementan el riesgo de aparición de diabetes mellitus 2 (3). Las implicaciones clínicas de esta premisa se evidenciaron en el estudio ASCOT, en el cual se incluyeron un total de 19.257 pacientes hiper-tensos con mínimo otros tres factores de riesgo cardio-vascular. Estos pacientes recibieron atenolol-bendro-flumetiazida versus amlodipino-perin- dopril, y fueron estudiados durante 5,5 años. Uno de los resultados más importantes de este estudio incluye una reducción del 32% en la aparición de diabetes en el grupo de pacientes que recibieron amlodipino-perindopril (IC 95% 0,60-0,77 p <0,0001) (4).
Un reciente meta-análisis presentado por Opie que incluyó siete estudios y más de 60.000 pacientes demostró que, comparadas con las terapias antiguas (diuréticos y betabloqueadores), los medicamentos bloquea-dores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) disminuyeron la aparición de diabetes mellitus 2 en 20% (p< 0,001) y los bloqueadores de los canales de calcio en 16% (p< 0,001) respectivamente (5). Debe considerarse que la aparición de diabetes mellitus 2 no fue un punto pre-especificado en los estudios incluidos y por ello se esperan análisis de estudios más recientes en los que la aparición de diabetes mellitus 2 se haya considerado como punto final.
La aparición de nueva diabetes es un importante pro- blema clínico que se presenta en el 2% de los pacientes con hipertensión arterial por año de tratamiento y que incrementa en forma importante (tres veces) el riesgo de enfermedad cardiovascular. Por ello, los pacientes que tengan elevado el nivel de glucosa en sangre o reciban diuréticos, deben ser monitorizados con frecuencia para prevenir la aparición de diabetes mellitus 2 (6).
Posterior al reporte del Séptimo Comité Nacional Conjunto (JNC 7) (7), se publicó el estudio VALUE que comparó el efecto de amlodipino vs. valsartán en pa- cientes hipertensos con alto riesgo cardiovascular (8). Este estudio demostró beneficio similar en casi todos los puntos finales con ambos medicamentos, a pesar de que se obtuvo mayor descenso de la presión arterial en los primeros meses del estudio en el grupo de pa- cientes asignado al amlodipino y se correlacionó con menor cantidad de eventos clínicos en ese período de
tiempo. Esto recuerda lo importante que es el control adecuado de las cifras de presión arterial, especialmente en el grupo de pacientes de alto riesgo cardiovascular. Debe mencionarse que se presentó 23% menos dia- betes mellitus 2 en el grupo de pacientes asignados a valsartán, resultado que también se halló en estudios clínicos anteriores en los que se compararon diferentes medicamentos antihipertensivos con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y BRA-II: HOPE, LIFE, ALLHAT, SCOPE y ALPINE (9-13).
El estudio ALPINE, de reciente publicación, se diseñó para comparar los efectos de los diferentes antihiper- tensivos en el metabolismo de la glucosa en cerca de 400 pacientes con hipertensión no complicada, quienes no habían recibido tratamiento previo. Éstos fueron aleatorizados en dos brazos: el primer grupo recibió un BRA-II más la adición de un bloqueador de los canales de calcio, si era requerido, y al segundo grupo le fue admi- nistrado un diurético tiazídico más un beta-bloqueador, si era necesario para cumplir con las metas de control de presión arterial previamente especificadas en el estudio (13). Después de solamente un año de seguimiento, 18 pacientes en el grupo de diurético cumplían criterios de síndrome metabólico y nueve presentaron diabetes mellitus 2 de novo, mientras que en el grupo de BRA-II sólo cinco tenían criterios de síndrome metabólico y uno presentó diabetes mellitus 2. Ello sugiere que los medicamentos que actúan sobre el SRAA retardan la aparición de diabetes en el paciente con hipertensión arterial y que posiblemente otros medicamentos como los diuréticos y los betabloqueadores aceleran este proceso. La evidencia aún no es suficientemente sólida y se esperan los resultados de otros estudios clínicos en desarrollo.
La aparición de nuevos BRA-II capaces de disminuir la resistencia a la insulina, mejorar la dislipidemia y garantizar un efecto antihipertensivo de mínimo 24 ho- ras podría proveer mejor protección de órgano blanco y disminuir así el riesgo cardiovascular en pacientes con hipertensión arterial, diabetes mellitus 2 o ambos. Los pacientes con proteinuria y nefropatía no diabética presentan un beneficio mayor cuando se usan BRA-II en combinación con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (14).
Es importante resaltar que al menos uno de los BRA-II actualmente en uso, telmisartán, muestra alta lipofilicidad y una estructura similar a la de la pio-gli- tazona, lo cual le permite estimular parcialmente los
PPAR-gamma mejorando la sensibilidad a la insulina, sin producir los efectos deletéreos de esta glitazona (edema periférico, aumento de peso y asociación con falla cardíaca) (15). El modelo experimental anterior se llevó a cabo en animales, y el beneficio clínico en pa-cientes diabéticos o con resistencia a la insulina aún está por definirse.
NAVIGATOR, un estudio clínico, doble ciego, mul- ticéntrico, aleatorizado, actualmente en desarrollo, en el cual participa Colombia, incluye más de 9.000 personas con alteración de la tolerancia a la glucosa y fue diseñado para evaluar el beneficio de valsartán, nateglinide o placebo en este grupo. Las personas, una vez aleatorizadas en el estudio, fueron incluidas en uno de cuatro brazos: placebo, nateglinide 60 mg, valsartan 160 mg o la combinación de nateglinide y valsartán; los puntos finales incluyen progresión a diabetes mellitus y aparición de eventos cardiovasculares (16). Este estudio proveerá información muy importante sobre el impacto de la inhibición del SRAA con BRA-II (valsartán) en el tratamiento de pacientes intolerantes a la glucosa o con síndrome metabólico.
ONTARGET es un mega-estudio (25.600 pacientes), en curso, que incluyó solamente pacientes de alto riesgo cardiovascular (80% con enfermedad coronaria, 68% con hipertensión y 20% con diabetes mellitus 2). Busca responder cuál es la mejor alternativa terapéutica: un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ramipril), un BRA-II (telmisartán) o la combinación de ambos medicamentos. Sus puntos finales son mor- talidad cardiovascular, infarto agudo del miocardio, enfermedad cerebrovascular y hospitalización por falla cardíaca (17).