Conclusion

En el primer trabajo descrito se utilizaron como dipolarófilos olefinas deficientes en electrones (maleatos, fumaratos, acrilatos y acrilonitrilo) y como precursor del dipolo 2,3-butadienoato y 2-butinoato de etilo. Del estudio de la reacción con olefinas 1,2- disustituidas se concluyó que la reacción transcurre de forma estereoespecífica, ya que se obtuvieron únicamente los aductos con sustituyentes en trans a partir de fumaratos y en cis a partir de maleatos (Esquema 2.5).

Esquema 2.5

Cuando se emplearon olefinas activadas monosustituidas como dipolarófilos la regioselectividad de la reacción resultó ser muy dependiente tanto del precursor del dipolo como del sustrato empleado, obteniéndose siempre como mayoritario el regioisómero A (Esquema 2.6). Los excesos regioisoméricos descritos oscilan entre el 26 y el 86%.

Esquema 2.6

Esto supone la principal limitación de esta reacción en cuanto al dipolarófilo ya que solo resultan reactivas las olefinas doblemente activadas (fumarato, maleato) o terminales (metil vinil cetona, acrilatos, acrilonitrilo), con las que normalmente se obtiene poco control en la regioselectividad

Introducción y objetivos

48

La regioselectividad observada fue justificada en base al mecanismo de la reacción, propuesto por los propios autores. El mecanismo mostrado en el Esquema 2.7 comienza con la adición nucleófila de la fosfina a la posición β del alenoato con formación del 1,3-dipolo (I). El siguiente paso es la cicloadición del dipolo I ala olefina activada por un grupo electrón atrayente para dar lugar a un iluro de fósforo ciclopentánico (II), el cual experimenta una 1,2-prototropía dando el intermedio III, que sufre eliminación de la fosfina y da lugar al los ciclopentenocarboxilatos A y/o B.

Esquema 2.7

Es de señalar que si bien existe un gran número de ejemplos en que los dobles enlaces dipolarófilos son acíclicos ó exocíclicos, son muy escasas las reacciones descritas con olefinas endocíclicas. Los únicos antecedentes son la síntesis de la geniposida A descrito recientemente (se verá a continuación) y las reacciones del butadienoato de etilo catalizadas por PPh3 con 3-formilcromonas

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(Esquema 2.8 a). y 1,3-dietoxicarbonil- 4-quinolona18 (Esquema 2.8 b). El aducto esperado con la formilcromona no se pudo aislar, ya que en las condiciones de reacción tiene lugar la eliminación de formaldehido obteniéndose, con buen rendimiento, el producto tricíclico descarbonilado. Con este

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K. Kumar, R. Kapoor, A. Kapur, M. P. S. Ishar. Org. Lett, 2000, 2, 2023

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Capítulo II Cicloadiciones [3+2] de alenos

tipo de dobles enlaces muy polarizados la regioselectividad de la reacción es completa, posiblemente debido a la doble activación geminal.

Esquema 2.8

Otros ejemplos descritos de doble activación geminal en el dipolarófilo son las cicloadiciones del butadienoato de etilo con bencilidenmalononitrilos, generados in situ a partir de aldehídos aromáticos y malononitrilo (Esquema 2.9).19 Es de señalar que para que se forme el ciclopenteno es necesario calentar primero la mezcla de aldehído, malononitrilo y fosfina y añadir posteriormente el alenoato. Si se calienta la mezcla de todos los reactivos y el catalizador, en lugar de obtener el ciclopenteno se aísla el producto de adición conjugada del malononitrilo al butadienoato, con un 33% de rendimiento.

Esquema 2.9

El precursor del dipolo de tres carbonos más utilizado ha sido el 2,3- butadienoato de alquilo siendo los únicos antecedentes existentes con butadienoatos sustituidos en posición 4 que serán los indicados en el Esquema 2.11.

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Introducción y objetivos

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El alcance de la reacción en cuanto al grupo electrón atrayente en el aleno no se ha limitado a los ésteres (alenoatos), habiéndose descrito reacciones con metil alenil cetona como precursor de dipolo (Esquema 2.10). La regioselectividad (54:46 a 2:98), rendimiento (46-84%) y exceso enantiomérico (30-77) obtenidos dependen del dipolarófilo y de la fosfina. Con la difosfina quiral (DIOP).

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se logran regioselectividades altas >80:20 y buenos rendimientos de los aductos (46-80%) pero el exceso enantiomérico alcanzado es moderado (61%).

Esquema 2.10

A diferencia de la metil alenil cetona, las alenil aril cetonas en las mismas condiciones dan reacciones de dimerización dando piranos funcionalizados.

La versión asimétrica de la cicloadición de alenoatos ha sido abordada empleando dipolarófilos y dipolos quirales. El grupo de Pyne, ha estudiado las reacciones catalizadas con PPh3 de alenoatos con sustituyentes en γ

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y metilen hidantoínas. El rendimiento de los aductos y el curso estereoquímico de las reacciones depende de la naturaleza del sustituyente en posición γ del alenoato cuando este es un grupo fenilo se obtiene el aducto con un 78% de rendimiento que con el grupo metilo se pudo aislar el cicloaducto con tan solo un 38% de rendimiento y además con la configuración opuesta en el estereocentro creado (Esquema 2.11).

20

D. J. Wallace, R. L. Sidda, R. A. Reamer, J. Org. Chem. 2007, 72, 1051-1054. J

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A. T. Ung, K. Schafer, K. B. Lindsay. S. G. Pyne, K. Amornraksa, R. Wouters, I. Van der Linden, I. Biesmans, A. S. J. Lesage, B. W. Skelton, A. H. White. J. Org. Chem. 2002, 67, 227.

Capítulo II Cicloadiciones [3+2] de alenos

Esquema 2.11

Los autores racionalizan este hecho en base a la diferencia de estados de transición con ambos alenos. En el caso del fenilsustituido el sustituyente al ser voluminoso (Ph) se dispone preferentemente en trans al -PPh3

+

mientras que el grupo metilo se dispone en cis para minimizar interacciones con el grupo N-bencilo del sustrato (Figura 2.2).

Figura 2.2

El mismo grupo de investigación ha empleando precursores del dipolo portadores de auxiliares quirales, como la amidas del ácido 2-butinoico y la sultama de Oppolzer22,23 o la 2-oxazolidinona indicadas en el apartado a) del Esquema 2.12, obteniéndose diferentes resultados de regioselectividad en función de los sustituyentes del alquino e hidantoína empleados.

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S. R. Yong.; M. C. Williams, S. G. Pyne, A. T. Ung, B. W. Skelton, A. H. White, P. Turner. Tetrahedron, 2005,

61, 8120. 23

Introducción y objetivos

52 Esquema 2.12

La versión organocatalítica asimétrica de la cicloadición de alenoatos a alquenos ha sido estudiada por varios grupos de investigación utilizando fosfinas quirales. El primer ejemplo en la bibliografía fue descrito por Zhang y colaboradores24 tan solo dos años más tarde del descubrimiento de la reacción. Los autores describen las reacciones de butadienoatos, con acrilatos, fumarato y maleato empleando como catalizador distintas fosfinas quirales. La regioselectividad descrita con acrilatos oscila entre 72:28 y 100:0, y el ee entre el 6 y el 93%. La fosfina estructuralmente rígida 7- fosfabiciclo[2.2.1]heptano dio lugar a las mejores enantioselectividades. El ejemplo más destacado fue obtenido empleando el alenoato de isobutilo con acrilato de etilo (Esquema 2.13 a) obteniendo un único cicloaducto con buen rendimiento y 93% de exceso enantiomérico (ee). Sin embargo, con el fumarato y el maleato el ee alcanzado solo fue 36 y 79%, respectivamente.

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