Como hemos descripto hasta acá, en los últimos años se ha visto la inconsistencia de la hipótesis de la hiperactividad
dopaminérgica de la esquizofrenia (Teoría Cuántica). Las anomalías de la teoría cuántica pueden deberse a: 1- Las drogas que aumentan la dopamina no producen esquizofrenia, pero empeoran los síntomas en pacientes esquizofrénicos.
2- Existen pacientes con resistencia al tratamiento neuroléptico, demostrado por:
a) la saturación de receptores dopaminérgico, corroborada por el PET (ver capítulo 1 y apartado 4 en este capítulo). Los receptores dopaminérgicos se saturan con niveles de 5 a 15ng/ ml de haloperidol plasmático. A partir de los 20ng/ml la curva de saturación se convierte en asintónica, sin lograrse mayor sa- turación del receptor dopaminérgico.
b) los neurolépticos solo mejoran en forma parcial los sín- tomas negativos después de la fase aguda.
3- Existen en los estudios necrópsicos corticales zonas de hipodopaminérgia cortical que pueden correlacionarse con sín- tomas negativos. Correlativamente se observan zonas de hiperdopaminérgia subcortical
4- Existe relación entre síntomas negativos y disminución del ácido homavanílico en el Líquido Céfalo Raquídeo (LCR) y plasma. Este ultimo expresa la alteración del metabolismo dopaminérgicos.
5-Deben estar involucrados otros sistemas neuroquímicos en el trastorno esquizofrénico:
a)- en el sistema Serotoninérgico (5-HT), dosis altas de triptofano, triptamina o LSD provocan estados comparables a la desintegración esquizofrenica. Existen antagonistas selecti- vos (5-HT2), como la ketanserina y ritanserina, que inhiben es- tos síntomas en estudios experimentales y clínicos.
b)- las endorfinas están implicadas en la esquizofrenia.
Se puede producir mejoría de algunos síntomas con la eli- minación de endorfinas por hemodiálisis o con un nuevo anta-
gonista opiáceo, namelfene, similar a la naloxona. También se ha logrado en algunos casos cierta mejoría con el neuropéptido (CCK-8), similar a la colecistoquinina – aislada del tubo digesti- vo y en el cerebro-, que interactúa con la dopamina.
Se sigue investigando el equilibrio entre endorfinas alfa y gamma, ya que al administrar esta ultimase pueden mejorar ciertos síntomas esquizofrénicos.
Como vimos en el capítulo 2 el sistema dopaminérgico esta compuesto por tres subsistemas: nigroestriado, mesolímbico y mesocorticolímbico. Este último es el mas importante desde el punto de vista sintomatológico y efectos adversos, ya que co- munica el sistema extrapiramidal y el límbico con la corteza frontal.
La administración crónica de neurolépticos produce un blo- queo por despolarización postsináptica de los sistemas mesocor- ticolímbico y mesolímbico. Sin embargo la clozapina bloquea con mayor intensidad el área Tegmental ventral, donde se origina la vía mesolímbica. De allí los menores efectos extrapiramidales de este neuroléptico, llamado atípico por esta razón.
El receptor dopaminérgico, al igual que otros receptores, existiría de dos formas:
a) una forma con alta afinidad por los agonistas (DA1) aso- ciada a la adenilciclasa, cuya estimulación produce un aumento del AMP cíclico. Se lo encuentra en la corteza y el sistema límbico (DA1A y DA1B/DA5).
b) una forma de alta afinidad por los antagonista (DA2), que no esta asociada a la adenilciclasa y se une al H3-haloperidol. Se lo localiza principalmente en el sistema nigroestriado, con dos subtipos (D3y D4) de localización corticolímbicas.
De reciente descubrimiento son los receptores D1 y D5. el D1 presenta un gran afinidad con la clozapina, el D5 es similar al D1, pero tiene una alta afinidad con la dopamina.
Lo que interesa es el bloqueo dopaminérgico de la zona mesolímbica como mecanismo de acción cortical de los antipsicóticos tradicionales.
Los neurolépticos inhiben clásicamente las acciones de la apomorfina (estimulante directo de los receptores dopaminérgicos), de la anfetamina (estimulante indirecto), de la cocaína (inhibe la recaptación de la dopamina) y de la cafeína (que es un inhibidor de la fosfodiesterasa que impide la degra- dación del AMP cíclico estimulando por dopamina).
La inhibición sobre la apomorfina y la anfetamina es lo que caracteriza químicamente a los neurolépticos típicos.
Cuando existen otras propiedades neurofarmacológicas se los denomina atípicos, aunque desde el punto de vista clínicos se lo llame así porque no ocasionan fenómenos extrapiramidales.
La hipofunción prefrontal en la esquizofrenia esta asociada a una baja actividad dopaminérgica. El aumento del flujo plasmático prefrontal mejora cuando se administran agonistas dopaminérgicos – como la anfetamina y la apomorfina- y se realizan pruebas o test de sobrecarga psicológica de forma simultanea.
Esta demostración de hipodopaminérgia cortical con hiperdopaminérgia subcortical da lugar a numerosos interrogantes.
Varia investigaciones han introducido la pregunta de si las le- siones corticales podrían tener como correlato el aumento de dopamina subcortical. Este tipo de alteración se puede observar
en estudios experimentales y en pacientes con lesiones prefrontales.
Los síntomas negativos se relacionan con una menor activi- dad dopaminérgica frontal. El ácido homavinílico aparece dis- minuido en el LCR y plasma, el flujo plasmático prefrontal es menor durante las actividades intelectuales.
Los síntomas positivos están relacionados con altos niveles de dopamina en el área mesocolímbica. Los niveles de ácido homavinílico son altos y existe una buena respuesta al trata- miento con neurolépticos típicos o convencionales.
Los hallazgos neuroquímicos en el síndrome negativo son similares a la enfermedad de Parkinson:
❒ disminución de actividad dopaminérgica ❒ aumento de actividad colinérgica
❒ disminución de actividad serotoninergica ❒ disminución de actividad noradrenérgica
❒ respuesta favorable a DOPA, anfetaminas, neurolépticos
atípicos e inhibidores de la recaptación serotoninergica.
Según esto:
¿desarrollarán inevitablemente psicosis los enfermos con hipodopaminérgia cortical?; ¿las diferencias de niveles dopaminicos entre ambas estructuras serán capaces de originar la psicosis en enfermos esquizoides?; ¿se podrían mejorar es- tos pacientes, si se estimulan los receptores DA1 y DA5, al provocar de esta forma un fedd-back negativo sobre la hiperdopaminérgia subcortical?
Aun no tenemos respuestas al interrogante del error en el metabolito en la transmetilación y la menor actividad de la MAO producirían la aparición sustancias psicotóxicas en los homocigotos y, en consecuencia, la enfermedad clínica, en tan- to que los heterocigotos desarrollarían características
esquizotípicas según sea el entorno familiar y social.
ACCIONES TERAPÉUTICAS DE LOS