Case 2: TCP Connection Error

Este tipo de estudios han sido llevados a cabo en su mayoría en pacientes con Hepatitis C a los que se les administra terapia con alfa o beta Interferón. En los últimos años se administran tratamientos combinados con ribavirina e interferón pegilado para el tratamiento del VHC por lo que no son tan comparables los estudios postratamiento de VHC y EM .

Los efectos secundarios más frecuentes durante el tratamiento con Interferón-beta de la hepatitis C son el síndrome pseudo-gripal, la fiebre, la fatiga, y las reacciones locales en el

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En el tratamiento del VHC se ha valorado si existe relación entre la respuesta al tratamiento con Interferón y el HLA (272), el peso y superficie corporal, la dosis de Interferón por m2_{, las}

transaminasas y bilirrubina y las proteínas totales al inicio del tratamiento (273).

Se ha visto que la edad modifica los factores predictores de respuesta: en menores de 35 años ni el genotipo ni la histología hepática son predictores de no respuesta, en el grupo de edad de 35 a 55 años el genotipo I es un marcador independiente de fracaso terapéutico (no respuesta), finalmente en el grupo de más de 55 años sólo la histología hepática fue un marcador predictor de no respuesta al tratamiento (274).

La concentración sérica del RNA-VHC antes del tratamiento con IFN ha sido identificada como un factor predictor independiente de respuesta. También se ha asociado a una mejor respuesta al tratamiento el porcentaje de hepatocitos infectados en la biopsia hepática previa al inicio del interferón (275).

Un reciente estudio publicado por Kau y cols. (276) llega a la conclusión de que en la infección por VHC los genotipos 2 y 3, una carga viral basal baja, la raza asiática o caucásica, menor edad, bajos niveles de GGT, ausencia de fibrosis avanzada y de esteatosis hepáticas son los factores previos al inicio de tratamiento que predicen una mejor respuesta en infección por VHC (276), lo que es confirmado por otros autores (277, 278, 279). También se ha observado a nivel genético que la sustitución de aminoácidos en la región del core del VHC (arginina en posición 70 y leucina en posición 91) es un factor predictor precoz y de respuesta mantenida al tratamiento (280).

Por otra parte predictores negativos significativos de baja probabilidad de respuesta virológica mantenida en la infección por VHC (genotipo I), son el ser afro-americano, enfermedad hepática clínica, colesterol bajo, hemoglobina baja, diabetes y un recuento plaquetario bajo (278).

El nivel de autoanticuerpos frente a interferón alfa en el tratamiento de la hepatitis crónica por VHC puede ser usado también como un predictor negativo de respuesta: a mayor título o actividad de los autoanticuerpos se produce una menor respuesta al tratamiento (281).

Dentro de los pacientes con hepatitis crónica C los respondedores al tratamiento con interferón y ribavirina mostraron al final del mismo un incremento significativo en la producción de citoquinas tipo Th1 (IFN gamma, IL-2, TNF-alfa) comparados con los previos al tratamiento. En los no respondedores se vió un marcado descenso en el porcentaje de

linfocitos CD8 que expresaban CD28 o moléculas coestimuladoras HLA-DR en sangre periférica y un descenso de la producción de TNF-alfa por los linfocitos T y células Th (279).

También se ha buscado relacionar la respuesta al tratamiento con las disfunciones tiroideas ocurridas durante el mismo, no objetivándose en este último caso relación alguna con la eficacia de la terapia (282). La disfunción tiroidea ocurre en el 11,8% de pacientes con hepatopatía crónica C tratados con Interferón y ribavirina. Tampoco se han relacionado ni la dosis de Interferón ni la respuesta al tratamiento con la incidencia de disfunción tiroidea (283).

Con respecto a los lípidos como marcadores predictores de respuesta se ha visto que los respondedores a tratamiento con interferón en hepatitis crónica C tienen niveles basales de colesterol más elevados que los no respondedores (284, 285). Una de las explicaciones que se barajan es que los niveles de colesterol se correlacionan con la severidad del daño hepático histológico: a mayor daño, menor nivel de colesterol basal (284, 285).

En lo que concierne al cambio del metabolismo lipídico tras el inicio del tratamiento con interferón no se han encontrado diferencias significativas entre respondedores y no respondedores al tratamiento (260, 262).

3.5. MARCADORES PREDICTORES DE RESPUESTA AL TRATAMIENTO CON IFN EN EM.

No todos los pacientes afectos de Esclerosis múltiple responden de igual manera al tratamiento con Interferón beta. Existen pocos trabajos que valoren parámetros clínicos y analíticos, así como los efectos secundarios del beta-Interferón como posibles factores predictores de la respuesta clínica al tratamiento con este fármaco.

Aunque en las hepatitis existen más trabajos de éste tipo, también en pacientes con EM se han realizado algunos estudios. En éstos se han valorado parámetros clínicos como la fiebre como efecto secundario del interferón (286), encontrándose relación entre su presencia el 1º mes y el menor número de brotes el primer año de tratamiento; y parámetros inmunológicos (287) como las modificaciones de diversas interleucinas tras introducir la terapia con interferón. De este estudio (287) se desprende que los pacientes respondedores no presentarían modificaciones en estas interleucinas (IL-10, IL-18 y TNF-alfa) y los no respondedores mostrarían un incremento transitorio de la IL-10 y descenso de las otras dos. En este mismo estudio (287) también se relacionaron valores basales menores de IL-12p35

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En un estudio de Durelli y cols. (288) los signos de actividad en la RMN y los anticuerpos neutralizantes anti-interferón durante los primeros 6 meses de tratamiento con IFN (sobre todo cuando se sumaron ambos) fueron predictores de respuesta clínica a largo plazo (2 años). Los pacientes con ambos negativos mostraron un riesgo menor del 10% de progresión clínica. Los pacientes con ambos predictores positivos mostraron un riesgo de desarrollar actividad clínica de un 50% (288).

En un reciente estudio de Byun y cols. se ha encontrado que respondedores y no respondedores a tratamiento con interferón tienen diferentes frecuencias de polimorfismos localizadas en diversos genes, que incluyen la proteína de unión proteoglicanos-hialurónico, el colágeno tipo XXV alfa-1,…. Estos datos subrayan la correlación que existe entre diferentes genotipos y la respuesta clínica al tratamiento con IFN-beta. Muchas de las diferencias encontradas entre respondedores y no respondedores consistieron en genes asociados a canales iónicos y transductores de señal (289).

En algunos pacientes con EM que poseen anticuerpos del tipo aquaporina-4 y presentan neuromielitis óptica (Enfermedad de Devic) o lesiones extensas longitudinales en los cordones espinales (más de tres vértebras) o enfermedades del colágeno, el tratamiento con IFN-beta ha demostrado ser ineficaz o incluso perjudicial, por lo que en ellos algunos autores aconsejan medir estos anticuerpos antes de iniciar el tratamiento (290).

En el Trabajo de Deen y cols. se buscó predecir la localización de los futuros brotes en pacientes tratados con Interferón y Acetato de Glatiramer. Se encontró una mayor incidencia de brotes en médula espinal, cerebelo, tronco cerebral o nervio óptico si la localización del brote previo al inicio del tratamiento había sido esa. Los pacientes en tratamiento con IFN tuvieron un mayor riesgo de presentar un brote con afectación de médula espinal que los tratados con acetato de Glatiramer (291).

En el trabajo de Sena y cols. se relaciona el interferón beta 1a con cambios en parámetros lipídicos que podrían deberse a las acciones inmunomoduladoras del fármaco y a la propia actividad de la enfermedad (292).

Por otra parte se ha sugerido por Giubilei y cols. (293) que los niveles de colesterol total y colesterol LDL podrían comportarse como marcadores biológicos de actividad de la enfermedad en pacientes con un primer episodio clínico sugestivo de enfermedad desmielinizante. Estos autores encontraron un incremento de colesterol total de 4,4 mg/dl por cada nueva lesión realzada con Gadolinio en la RMN.

Como hemos visto previamente, el tratamiento con Interferón beta provoca cambios en los niveles plasmáticos de los triglicéridos y el colesterol. Existen unos pocos trabajos que han intentado relacionar estas variaciones analíticas con la respuesta al tratamiento con Interferón sin que ninguno haya podido confirmar dicha asociación (294).

Prácticamente no se encuentran en la literatura trabajos que estudien si las alteraciones producidas en los lípidos u otros parámetros analíticos que se modifican en los pacientes con Esclerosis múltiple tratados con IFN, están o no relacionadas con la eficacia de la terapia con interferón-beta recombinante, por lo que hemos realizado este estudio para analizar esta cuestión.

JUSTIFICACIÓN, OBJETIVOS E

HIPÓTESIS

Tesis Doctoral – Justificación, objetivos e hipótesis