Constrained network access model

El conocimiento del programa genético del desarrollo requiere algo más que desvelar el orden de actuación de los genes que intervienen a lo largo del proceso morfogenético. A esta programación se sobreañaden las llamadas “modificaciones epigenéticas”, una oleada de marcas moleculares en el ADN destinadas a la activación o silenciamiento de los genes. Estas marcas no suponen modificaciones en el programa de desarrollo genético, simplemente modifican los genes permitiendo que se expresen o no dentro de un rango de variación.

El término “epigenética” fue acuñado en 1942 por Conrad H. Waddington (Waddington, 1942) para referirse a la ejecución de un carácter a partir de las instrucciones potenciales de los genes, bajo el supuesto de que estas instrucciones han de recorrer un camino, en el que pueden ocurrir reajustes antes de que se manifieste el fenotipo y finalmente se traduzca en una expresión determinada del carácter. El uso actual del término “epigénesis” acentúa el hecho de los cambios en la expresión de los genes sin que se produzca variación de la información genética. También se hace énfasis en el hecho de que los estados de expresión génica son estables y transmitidos a las células hijas durante el proceso de desarrollo, pudiendo perpetuarse en ausencia de las condiciones que los establecieron (Bird, 2004).

De este modo, las modificaciones epigenéticas determinan los estados fisiológicos de la expresión de los genes y proveen una memoria celular para el control de la transcripción en las células de los organismos superiores. La principal modificación epigenética del ADN de los mamíferos consiste en una metilación de determinadas bases nucleotídicas del ADN. Se trata de la adición de un radical metilo al carbón 5’ de la Citosina en los dinucleótidos CpG (Bird, 2002). A este tipo de alteración general se añaden otros dos tipos de modificaciones que pueden alterar el patrón de expresión de determinados genes. Se trata de la acetilación de las histonas (Jaenish and Bird, 2003; Wang et al., 2004), que son las principales proteínas cromosómicas, y la interferencia de la transcripción de los genes mediante la actividad de un tipo de ARN (Novina and Sharp, 2004). De acuerdo con Antonio García Bellido, investigador del campo de la Genética del Desarrollo, los marcas extracigóticas ejercen un papel inductor cuya función es “permisiva más que instructiva” (García-Bellido, 1984). Esto quiere decir, que las modificaciones epigenéticas permiten o no la expresión de los genes, sin que varíe el tipo de información o instrucciones que éstos tengan. De este modo, al conservarse las instrucciones de los genes, siguen existiendo la capacidad de que expresen cuando cesen las condiciones de la alteración que los mantiene silenciados.

Lo que es importante señalar de este conjunto de modificaciones es su dependencia del ambiente en las etapas tempranas del desarrollo embrionario. Cada vez se conoce más y mejor sobre el delicado equilibrio fisiológico interno y externo necesario para el desarrollo embrionario humano y la influencia negativa que pueden ejercer determinados factores ambientales como inductores de modificaciones epigenéticas, con posibles consecuencias en la aparición de defectos congénitos y discapacidades al nacer. A este respecto, es importante señalar el riesgo de la aplicación de las diferentes tecnologías de la reproducción asistida en las modificaciones epigenéticas de los genes en embriones producidos in vitro.

Aunque la mayoría de los niños procedentes de la reproducción asistida tienen un desarrollo normal, se aprecia un aumento de casos de neonatos con bajo peso en el nacimiento y un aumento del orden de 3 a 6 veces de ocurrencia de los síndromes de Beckwith-Wiedemann (De Baun et al., 2003) y Angelman (Cox et al., 2002) entre los nacidos a partir de la fecundación in vitro. No se conoce la incidencia de los factores ambientales sobre los embriones tras la fecundación in vitro, pero se evidencia una mayor incidencia general de defectos congénitos en niños procedentes de estas técnicas y parece demostrado que las condiciones de los cultivos pueden afectar de forma importante a la impronta de marcas epigenéticas durante el desarrollo embrionario (Behr and Wang, 2004;

Scherrer et al., 2012; Hansen et al., 2013).

Tras la fecundación hay un período pronunciado de cambios epigenéticos, durante el cual se produce una desmetilación rápida que determina el borrado de las marcas epigenéticas del genoma paterno seguida de la desmetilación tras la replicación del genoma materno. A continuación, tras la implantación del blastocisto en el útero, e iniciada la gastrulación, se produce una gran actividad de síntesis del ADN y de expresiones génicas acompañada de una onda de metilación de novo que contribuye a la diferenciación de los tejidos somáticos durante la histogénesis y organogénesis (Mellissa et al., 2004). El entorno fisiológico interno durante este proceso sigue siendo muy delicado para la normal actividad genética. De ahí la recomendación a las madres durante el embarazo de no fumar, ni ingerir fármacos, drogas, alcohol o exponerse a ningún tipo de agente que pudiera alterar el normal desarrollo del bebé.

Cada vez va cobrando mayor certidumbre el hecho de que la modificación de los patrones de actividad génica, como consecuencia de la alteración de los lugares de acción de las enzimas que intervienen en las modificaciones epigenéticas, puede provocar la pérdida de estabilidad de regiones del genoma que se convierten en estructuras frágiles. Estas pueden desencadenar la aparición de variaciones estructurales cromosómicas o la transformación de las células,

haciéndolas perder los mecanismos de control del crecimiento celular, o su actividad específica e incluso provocando la “apoptosis” (muerte celular), todo lo cual puede determinar la alteración del fenotipo con consecuencias en la aparición de determinadas patologías.

Recordaremos al respecto el caso de la “talidomida”, un calmante producido en Alemania por Chemie Grünenthal, que se recomendó como analgésico para paliar las nauseas y molestias de las mujeres embarazadas a finales de los años cincuenta en muchos países europeos. La talidomida fue la causa de miles de nacimientos en Europa de bebés afectados por unas tremendas focomelias, extremidades cortas y otros problemas internos, debido a fallos en el desarrollo del tejido óseo y muscular. En 1963, tras descubrir la causa de estas minusvalías, se retiró el producto de las farmacias. Los problemas sociales que padecieron las personas afectadas provocó en Alemania y otros países europeos la obligación de ejercer un control más riguroso de los medicamentos, mediante la exigencia de su sometimiento a ensayos preclínicos en animales y

ensayos clínicos en personas voluntarias, de acuerdo con las normas señaladas por la Asociación Médica Mundial. Todavía en noviembre de 2013, más de cincuenta años después de aquella terrible equivocación se han reconocido las indemnizaciones que reclamada la Asociación de Víctimas de la Talidomida en España (Avite) para las cerca de medio centenar de personas afectadas nacidas en España.

Ejemplos como el de la talidomida, u otros parecidos, debidos a agentes químicos o físicos, demuestran la necesidad de tener en cuenta las condiciones ambientales, toxicológicas y nutricionales del feto durante el embarazo. También se han detectado alteraciones epigenéticas en los procesos cancerígenos y otras enfermedades. La implicación de los fenómenos epigenéticos en patologías humanas se puso en relieve en 1983 al demostrarse el papel de la hipometilación de regiones repetitivas del genoma en células cancerígenas (Feinberg and Tycko, 2004) lo que se traduce en una inestabilidad genómica que provoca roturas cromosómicas y fenómenos de recombinación no homóloga.