Constraints on two pronominal objects in Iraqi Arabic

La presencia de antecedentes familiares de TDAH en padres diagnosticados de este trastorno es siete veces mayor que en la población normal.

Los estudios de gemelos muestran un nivel de concordancia entre el 50% y el 80% en gemelos monocigóticos y alrededor del 30% en gemelos dicigóticos. Estos datos permiten calcular un nivel de heredabilidad con una horquilla que oscila entre un 60- 70% (Bayes y cols, 2005) a un 80% (Faraone y Biederman, 1998; Faraone y cols, 2005).

Además de la herencia genética, también pueden influir el aprendizaje social y otros factores transmitidos de padres a hijos.

La transmisión genética no es idéntica en todos los subtipos de TDAH. El subtipo hiperactivo-impulsivo es el de menor heredabilidad.

Una fuente endógena de la heterogeneidad anatómica y funcional de los sujetos en la función catecolaminérgica es la variación genética. Las variaciones en los alelos influyen en la expresión fenotípica y en la anatomía estructural y funcional al ampliar o reducir la función receptor/transportador. La prevalencia de TDAH ha sido asociada a un polimorfismo genético para los receptores de dopamina DRD1, DRD4 y DRD5 y el transportador DAT1 y a los receptores de noradrenalina DBH y α2adrenoreceptor y el transportador NET (Faraone y cols, 2005).

Las evidencias más consistentes proceden del DAT1 y DRD4, con mayor prevalencia de TDAH asociado a la homocigosidad en el alelo 10-R DAT1 (Yang y cols, 2007) y el alelo 7-R DRD4. La homocigosidad de estos alelos reduce la función de la dopamina en el estriado por DAT1 y en el córtex prefrontal por DRD4.

La heredabilidad del TDAH depende de factores poligénicos, ningún gen por sí solo es el responsable del cuadro. Hasta el momento sólo se han identificado mutaciones de genes correspondientes a la serie autonómica.

El sistema dopaminérgico es uno de los más estudiados y el gen que se ha asociado de forma más consistente al TDAH es el gen receptor dopaminérgico D4 (Faraone, 2004). Los estudios de Benjamín y Ebstein sobre los rasgos de personalidad del “buscador de novedades” asociaron este fenotipo con el DRD4 (Benjamín y cols, 1996; Ebstein y cols, 1996). Las personas con estos rasgos se muestran impulsivos, exploradores y fácilmente excitables, rasgos compatibles con el TDAH.

LaHoste fue el primero en demostrar una asociación entre un polimorfismo del DRD4 y el TDAH. A partir de sus estudios numerosos investigadores han seguido su línea de trabajo (LaHoste y cols, 1996).

- Se han logrado clonar 5 receptores distintos para la dopamina (D1 a D5), cada uno de ellos producido por un gen diferente. Los receptores D1 y D5 generalmente transmiten señales excitatorias, mientras que D2, D3 y D4 transmiten señales inhibitorias. Un mismo receptor puede variar entre diferentes poblaciones o incluso entre distintos individuos de una misma etnia. Las

diferencias entre un mismo gen receptor se deben a alteraciones en la secuencia de nucleótidos del gen.

Una alteración en la región promotora del gen afecta la tasa de transcripción, aumentando o disminuyendo la cantidad de mensajes producidos. Si el polimorfismo tiene lugar en un intrón, alterará la secuencia de nucleótidos que regulan el correcto acoplamiento del RNA mensajero (Barr y cols, 2001). Uno de los polimorfismos hallados en el gen que codifica para el DRD4 se encuentra en una secuencia de 48 pares de bases (pb) en el exón III que, en los hombres, se puede repetir 2, 3, 4 y 7 veces. El primer polimorfismo identificado del gen para DRD4 fue el que LaHoste reportó asociado al TDAH, una cadena de 7 repeticiones de la secuencia DRD4 de 48 pares de bases, abreviado, alelo-7R-48 pb-DRD4. El análisis sugiere que DRD4 es un gen de susceptibilidad para el TDAH.

Barr (Barr y cols, 2001) presentó un análisis alternativo de transmisión con un modelo de marcador de 2 alelos. Al comparar la transmisión de la secuencia de 48pb de 4 y 7 repeticiones observó que, ante la presencia del 7R, el 4R no se transmitía más de lo normal. Es decir, si el 7R se transmite preferentemente, entonces 4R no se transmite. Ello podría sugerir que este alelo de 4R podría tener algún papel protector.

El polimorfismo confiere al receptor una especie de subsensibilidad a la dopamina endógena. La disminución del efecto inhibitorio tiene como consecuencia un estado de excitación motora por encima de lo normal. El incremento en los niveles de dopamina que produce la administración de metilfenidato sería el mecanismo mediante el cual se compensaría la deficiente actividad del DRD4, aportando un efecto calmante en el paciente con TDAH (Barr y cols, 2001).

El polimorfismo genético produce diferencias regionales en la anatomía cerebral y funcional en distintos individuos. La neurotransmisión afecta a factores neurotróficos que controlan el crecimiento y la proliferación/poda durante el desarrollo neuronal. En un estudio de Durston, el volumen del núcleo caudado (y no del córtex frontal) se vio reducido en homocigotos el alelo-10R DAT1 (Durston y cols, 2005). Por otra parte, en un estudio de Shaw, el prefrontal (y no el núcleo caudado) fue influido por la herencia del alelo-7R DRD4 (Shaw y cols, 2007b). De estos sujetos, los que presentaban TDAH mostraron un estrechamiento en el córtex prefrontal derecho ventral y en el córtex parietal posterior.

Los estudios realizados a través de fMRI han hallado las diferencias más importantes en el núcleo caudado (caudado más reducido) y en el cerebelo (mayor activación cerebelar) entre niños con TDAH y sus hermanos no afectados por el trastorno en homocigotos respecto a heterocigotos en el alelo-10R DAT1 (Durston y cols, 2008). En adultos sanos se ha encontrado una activación frontal reducida durante tareas de memoria de trabajo en homocigotos en el alelo-10R DAT1 (Bertolino y cols, 2006) y una activación frontal incrementada en aquellos que no presentaban el alelo-10R DAT1 (Caldú, 2007). Los efectos del DAT1 más allá del estriado, en el córtex prefrontal, podrían ser la expresión de un decremento de transportadores de dopamina, lo que sugiere que hay amplios efectos del polimorfismo genético en las redes funcionales, más que en regiones puntuales.

Los hallazgos en estudios reflejan múltiples genotipos en combinación, pero ninguno por sí solo parece ser el responsable de favorecer una mayor susceptibilidad de presentar un TDAH.