En este apartado se revisa el grupo de receptores nucleares (PPAR, LXR y FXR) que regulan el metabolismo de los lípidos.
PPAR
Los receptores activados por los proliferadores peroxisomales (PPARs) son receptores nucleares que modulan la transcripción de genes implicados en el metabolismo lipídico y lipoproteíco, el metabolismo de la glucosa o la inflamación. Se han identificado tres isoformas de PPAR designadas como Į,
ȕ/į y Ȗ. Responden a ligandos fisiológicos como los ácidos grasos y las prostaglandinas, y farmacológicos como los fibratos y las tiazolidinedionas (glitazonas) (revisado por [Marx et al, 2004]).
PPAR puede activar o inhibir la transcripción de genes mediante dos mecanismos bien diferenciados. Un primer mecanismo de activación se inicia con la unión del ligando a PPAR, para posteriormente formar heterodímeros con RXR que reconocen elementos de respuesta específicos (PPREs) localizados en las regiones promotoras de los genes diana. Estos elementos están formados por una repetición directa imperfecta de la secuencia AGGTCA, separada por 1 ó 2 nucleótidos (DR-1 ó DR-2). El segundo mecanismo consiste en la inhibición de la expresión génica bien por reclutamiento de correpresores, o por interferencia con otras vías de señalización (por ejemplo la vía del factor NF-țB) [Chinetti et al, 2000, Lee et al, 2003, Xu et al, 2002].
PPARĮ
PPARĮ se expresa mayoritariamente en el hígado, aunque también en el corazón, el músculo y en la pared vascular. PPARĮ es activado por ácidos grasos poliinsaturados, por fosfolípidos oxidados, por productos de la lipólisis de las lipoproteínas, y por los fibratos (el fenofibrato y el gemfibrozilo).
En general, PPARĮ activa la oxidación de los ácidos grasos, controla la expresión de algunos de los genes reguladores de las lipoproteínas, y tiene efectos antiinflamatorios en las células del sistema vascular, por lo que se le asigna una acción protectora frente al desarrollo de aterosclerosis en humanos. Los fibratos son productos utilizados para el tratamiento de la hipertrigliceridemia. La activación de PPARĮ mediante la administración de fibratos produce una serie de cambios beneficiosos en el perfil lipídico que consisten en:
i) una disminución de la concentración de ácidos grasos libres circulantes, con la consecuente disminución en la disponibilidad de substrato para la síntesis y secreción hepática de triglicéridos,
ii) un aumento del catabolismo de las VLDL, que contribuye a la disminución de la concentración de triglicéridos plasmáticos y de la proporción de las partículas LDL pequeñas y densas (más fácilmente oxidables y por lo tanto más aterogénicas) [Fruchart et al, 1999, Schoonjans et al, 1997],
iii) y a un ligero aumento del colesterol HDL. PPARȖ
El receptor PPARȖ se expresa principalmente en el tejido adiposo, así como en las células endoteliales y musculares lisas, los macrófagos y los linfocitos T. Los ligandos naturales de PPARȖ son los ácidos grasos y las prostaglandinas (eicosanoides que derivan del ácido araquidónico); mientras que los sintéticos son las tiazolidinedionas (la rosiglitazona y la pioglitazona), que están indicadas en el tratamiento de la diabetes del tipo 2.
PPARȖ es decisivo en la regulación de la adipogénesis, e interviene en la diferenciación celular y en la sensibilización a la insulina.
Las tiazolidinedionas activan PPARȖ en el tejido adiposo, que induce [Spiegelman, 1998]:
i) la diferenciación de los adipocitos; hay un mayor número de células de menor tamaño que son más sensibles a la insulina, lo que comporta:
- una mayor captación de glucosa y
- una inhibición de la lipólisis, con la consecuente reducción de ácidos grasos libres en el plasma,
ii) y una regulación de la secreción de adipocitoquinas implicadas en la resistencia a la insulina:
- una inhibición del factor de necrosis tumoral (TNF)-Į, de la leptina o de la resistina, y
- una estimulación de la producción de adiponectina, que promueve la utilización de glucosa por el músculo.
Estos cambios mejoran la sensibilidad a la insulina en el hígado y en el músculo esquelético, produciéndose así una disminución de los niveles de glucosa en sangre en pacientes con diabetes del tipo 2 tratados con tiazolidinedionas.
PPARȕ/į
El receptor PPARȕ/į tiene una distribución ubicua, y se activa por la unión de ácidos grasos de cadena larga y de compuestos que forman parte de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) [Chawla et al, 2003, Kliewer et al, 1994].
Hasta hace unos años la función biológica de PPARȕ/į era desconocida. Diversos estudios con modelos animales y con agonistas sintéticos indican que interviene en el metabolismo lipídico de los tejidos adiposos blanco y marrón, y en el control del peso corporal [Wang et al, 2003], por lo que a los agonistas sintéticos de PPARȕ /į se les considera como una posible diana terapéutica para el tratamiento de la obesidad.
LXR
Los receptores X del hígado (LXRs) son activados por derivados oxidados del colesterol, los denominados oxisteroles. LXRs forman heterodímeros con RXR, y se unen a los elementos de respuesta DR-4 de los promotores de los genes diana.
Se han descrito 2 isoformas, -Į y -ȕ. LXRĮ se expresa en el hígado, así como en tejidos involucrados en el metabolismo lipídico como son el tejido adiposo, el intestino, los macrófagos y las glándulas renales [Lu et al, 2001]; mientras que LXRȕ tiene una distribución ubicua.
Una vez activado LXR regula la expresión de genes que controlan la homeostasis del colesterol a diferentes niveles:
- activa el transporte reverso del colesterol (HDL),
- estimula la síntesis hepática de ácidos biliares, y su posterior excreción a la bilis,
- inhibe la absorción intestinal de colesterol procedente de la dieta.
Debido a estos resultados, en los últimos años se han desarrollado agonistas sintéticos de LXR para ser utilizados en el tratamiento de la arteriosclerosis y la hipercolesterolemia [Collins, 2004]; aunque estos se han encontrado con algunas dificultades, ya que además:
- y afectan la secreción hepática de VLDL,
es decir, cuando en modelos animales se utilizan agonistas sintéticos para activar a LXR y reducir la concentración de colesterol, la concentración de triglicéridos aumenta.
FXR
El receptor X farnesoide (FXR) se expresa principalmente en el hígado y en el intestino, aunque también en el riñón y en la corteza adrenal. FXR tiene como ligandos naturales a los ácidos biliares (que son el producto final del catabolismo del colesterol) [Makishima et al, 1999, Parks et al, 1999]. FXR forma heterodímeros con RXR, y se une a elementos de respuesta AGGTCA dispuestos como palíndromos invertidos y separados por un nucleótido (IR-1). E interviene en el control de la homeostasis de los ácidos biliares, los lípidos y la glucosa (revisado por [Zhang y Edwards, 2008]).